1、辽宁省卫生计生委拟推荐的 2016 年度省科技奖励补充项目科技进步奖：项目名称 钛金属表面抗菌涂层的制备及其临床应用推荐单位（推荐专家） 辽宁省人民医院项目简介钛及其合金因其具有相对较低的弹性模量、良好的抗疲劳强度、可塑性强和加工性良好，耐腐蚀性等优良性质，作为骨科植入材料被广泛应用在组织工程领域。纯钛金属及其合金在空气暴露下自发形成了二氧化钛氧化膜， 二氧化钛氧化膜虽然增加了材料本身的耐腐蚀性， 然而氧化膜本身是生物惰性。为了使得目前的生物材料增加其生物活性，目前常常采用的方法为使用生物涂层技术及材料表面处理（金属表面改性）已使其促进生物活性。因此，我们对钛金属及其合金表面制备抗菌涂层及抗菌
2、机制进行系统研究（国家自然基金课题【NO.81071449】为其重要组成部分）。在充分证实钛表面/羟基磷灰石复合载体控释药物的抗感染机理基础上，为其应用于防治骨科新型内植物抗菌涂层的骨组织材料中钛金属及其合金因为其优越的生物相容性及生物弹性模量及耐腐蚀性等特点在骨科领域广泛使用。另外，虽然经过严格的无菌处理（包括移植材料的严格无菌化；手术层流；无菌术等）， 骨科内植物的感染率仍然在 1%-4%之间， 外固定器械的感染率更高，高达 30%-50%。感染的部位往往形成菌膜而难以处理；抗菌药所需的剂量往往需要高达几十倍甚至上百倍才能对菌膜下的细菌产生灭菌作用，然而高剂量的抗生素使用往往带来肝肾功能损
3、害。在这些临床病例中，植入体的移除是目前彻底清除感染的唯一手段，但是这种二次干预的治疗方式会给患者造成新的生理和心理创伤，并增加了相关的治疗花费。 通过阳极氧化技术在钛金属上制备纳米管涂层已经被证实能够促进其生物相容性，钛金属表面制备二氧化钛纳米管的另外一个特点是其可以作为一个很好的抗菌载药平台。我们的前期试验中已经证实二氧化钛涂层负载一定剂量的万古霉素后不仅不影响二氧化钛纳米管的生物相容性而且促进了其抗菌性能；然而二氧化碳纳米管单纯负载抗生素的缺陷是难以调控其早期爆发性释放，且其释放时间短（6h）。纳米羟基磷灰石（nHA）作为涂层沉积在钛金属表面(nHA/Ti)被认为是金属材料表面抗感染缓释
4、系统中最具前景的一种复合材料；通过控制纳米管的长度，直径以及纳米羟基磷灰石的厚度理论上可以控制药物的释放时间。本项试验首先通过阳极氧化技术首先在钛金属上制备二氧化钛涂层，之后经过羟基磷灰石与万古霉素进行共沉积后形成羟基磷灰石/万古霉素/二氧化钛纳米管复合涂层。 检测羟基磷灰石/万古霉素/二氧化钛纳米管复合涂层的抗菌性能及药物释放特点。本研究充分证实为了克服单一材料的缺点，HA/金属基复合材料同时负载抗生素的研究已引起人们的关注。本项试验首先通过阳极氧化技术在钛金属上制备钛纳米管，然后通过共沉积技术在钛纳米管上沉积羟基磷灰石及万古霉素。经过小鼠成骨细胞与万古霉素/羟基磷灰石/钛纳米管共培养及将材
5、料植入大鼠股骨内，检测万古霉素/羟基磷灰石/钛纳米管的生物活性（生物相容性及骨结合率）。在钛金属表面通过阳极氧化技术制备纳米管阵列涂层(TiO2 nanotube array, TNT) 具有理想的生物活性、化学与机械稳定性等特点；利用钛纳米管涂层独特的形貌效应以及较大的比表面积特点，可以将 TNT 作为一种全新的载药平台用于医用植入体。体外研究证明，纳米管的管腔内部能够储存一定量的药物分子。羟基磷灰石(Hydroxyapatite, HA) 具有良好的生物相容性及促进骨愈合的性能的生物活性材料。在材料表面喷涂羟基磷灰石能够促进移植材料的生物相容性。总之，本研究证实 HA/金属基复合材料同时负
6、载抗生素不仅可以改善抗菌效果，而且大大提高了钛金属及其合金的生物相容性，我们不能够进行循证医学方面的研究，而该研究可以进一步证实其在临床应用中的实际效益。但鉴于其效益，我们将积极寻求合作伙伴共同完成 HA/金属基复合材料同时负载抗生素新型内植物涂层的临床研发。完成单位及创新推广贡献国内外首次对钛金属及其合金表面抗菌涂层进行系统研究，在充分明确其 HA/金属基复合材料同时负载抗生素不仅可以改善抗菌效果，而且大大提高了钛金属及其合金的生物相容性，其为新型内植物抗菌涂层的广泛应用于临床提供了充足的理论依据。推广应用情况该研究积极推广到各级医疗单位，有力地推动了以钛金属表面抗菌涂层在骨科防治内植物感染
7、方面的应用。在有助于推动改善患者术后抗感染的同时，又积极地推进骨科新型内植物的开发，其不仅仅促进其最终应用于临床，同时极大地推动骨科新型内植物产业的发展。曾获科技奖励情况 无序号论文、论著目录（不超过 10 篇）序号 论文专著名称/刊名/作者影响因子年卷页码发表时间年月日通讯作者第一作者国内作者SCI他引次数他引总次数知识产权是否国内所有1Cong Liu, Erlin Zhang,Biocorrosion properties of antibacterial Ti-10Cu sintered alloy in several simulated biological solutions.
8、Journal of Materials Science: Materials in Medicine1.5692015 Mar;26(3):1422013张二林1 是2Lian, Xiaojie, Liu, Huanye,Wang, Xiumei, Xu, Suju, Cui, Fuzhai, Bai, Xizhuang.Antibacterial and biocompatible properties of vancomycin-loaded nano-hydroxyapatite/collagen/poly(lactic acid) bone substitute，Progress i
9、n Natural Science:Materials International, 2013,23(6):549-556.1.8732013,23(6):549-556.2013 6 4 是3 Zhang, Hangzhou，Sun, Yu，Tian, 4.1 2013 2013 白 张 4 3 是Ang，Xue, Xiang Xin，Wang, Lin， Alquhali, Ali，Bai,Xizhuang(*)，Improved antibacterial activity and biocompatibility on vancomycin-loaded TiO2 nanotubes:
10、 in vivo and in vitro studies，International Journal of Nanomedicine，2013，8：4379-438995 ， 8：4379-4389希壮杭州4Han, Xiao-Rui(*)，Bai, Xi-Zhuang，Sun, Yu，Yang, Yan，Nuclear ING2 expression is reduced in osteosarcoma，Oncology Reports，2014, 32(5):1967-1972.2.3012014, 32(5):1967-1972.2014韩晓锐是5张杭州，王琳，田昂，孙羽，白希壮(*通
11、讯作者)，薛向欣，Research progress and clinical practice of TiO2 nanotubes，中国组织工程研究，2013,(47):8255-8262.2013,(47):8255-8262.。2013白希壮张杭州2 是6张杭州，孙羽，白希壮(*通讯作者 )，羟基磷灰石/TiO2 纳米管复合物的生物相容性，中国组织工程研究 2014,2:335-340.2014,2:335-340.2014白希壮张杭州2 是7张晓南，徐瑞泽，吴刚，白希壮，不同生物材料假体在人工关节置换中的应用现状,中国组织工程,2012,(47):8869-8874.2012,(47)
12、:8869-8874.2012白希壮张晓楠3 是8邹阿鹏，宋振，兰忠煜，白希壮(*通讯作者)，关节软骨的缺损与修复，中国组织工程研究与临床康复.2010,(37):6991-6994.2010,(37):6991-6994.2010白希壮邹阿鹏16 是9Erlin Zhang, Lanlan Zheng, Jie Liu, Bing Bai, Cong Liu, Influence of Cu content on the cell biocompatibility of TiCu sintered alloys, Materials Science and Engineering: C, 2
13、015, 46(1):1481573.0882015, 46(1):1481572015张二林张二林2 是10Zhang E, Zheng L, Liu J, Bai B, Liu C.Influence of Cu content on the cell biocompatibility of Ti-Cu sintered alloys.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2015 Jan;46:148-57. 3.0882015 Jan;46:148-57. 2015张二林张二林是完成人情况表姓名、排名、职称、工作单位、完成单位、对本项目技术创造性贡献、曾获国
14、家、省科技奖励情况序号 姓名性别技术职称文化程度 工作单位 对成果创造性贡献1 白希壮 男 正高 博士 辽宁省人民医院 实验设计和实施、论文书 写2 张杭州 女 中级 博士 辽宁省人民医院 实验设计和总结报告3 牛平 女 正高 博士 中国人民解放军沈阳 军区总医院 分子生物学技术4 于国宁 女 中级 博士 中国医科大学 分子生物学技术5 张二林 男 正高 博士 东北大学 抗菌材料合成6 李锡 男 中级 硕士 辽宁省人民医院 抗菌研究等7 朱志勇 女 中级 硕士 辽宁省人民医院 细胞培养等8 王慧声 男 副高 硕士 辽宁省人民医院 统计学分析9 张攀 男 初级 硕士 辽宁省人民医院 分子生物学技术
