1、项目名称： 视觉功能修复的基础理论与关键科学问题首席科学家： 任秋实 北京大学起止年限： 2011.1至 2015.8依托部门： 教育部二、预期目标本项目的总体目标：本研究在前一个“973”项目所建立的、具有完全自主知识产权的视觉修复方法及理论基础上，进一步凝 练、聚焦科学 问题及关键 技术，基于已构建的技 术平台，组织 神经科学、信息科学、材料科学、先进制造、生物医学等学科的优势力量，围绕视觉功能修复这一重大前沿科学问题，进行系统深入的基础研究和重点技术突破， 完成 3-5 例临床人体试验， 为视觉假体早日 进入临床应用，提高我国在高端医疗器械的国际竞争力奠定必要的理论与技术基础。通过本项目
2、的实施，将在我国形成一支高度互补、密切合作的高水平创新学术团队，并通过合作研究强 化各个单位已有的优势与特色，为多个研究基地的建设和发展打下坚实基础，使我国在神经功能修复研究领域占据国际领先地位。五年预期目标与突破：五 年 中 ，我 们 预 期 完 成 视 神 经 假 体 所 涉 及 的 相 关 基 础 理 论 及 重 大 科 学 问 题 的研 究 ，突 破 人 工 视 觉 假 体 实 现 过 程 中 的 关 键 技 术 难 点 ，在 理 论 基 础 、技 术 应 用 、临床 验 证 等 方 面 取 得 重 要 成 果 ：1) 视 觉 神 经 损 伤 、修 复 及 保 护 机 制 的 突 破
3、：从分子、细胞、组织及行为各个层次揭示视网膜发生变性以及植入视神经刺激电极后视神经的修复及保护机制，确定神经营养因子、抗髓鞘生长抑制因子及抗炎因子等手段对视神经损伤修复的效果。通过选择具有最佳神经损伤修复的药物、因子及方法， 结合具备微流通道的视神经电极阵列，建立药物缓释进行视神经修复与保护的有效新方法。2) 微 电 极 阵 列 与 视 觉 神 经 系 统 相 互 作 用 机 制 研 究 的 突 破 ：通过视觉电生理、脑光学成像等多种手段，探索视觉假体诱发光幻视的拓扑投射对应关系、空间分辨率、视野范围与视神经选择性电刺激模式之间的规律。利用皮层内源信号光学成像记录手段，探索电刺激诱发皮层活动和
4、光刺激诱发皮层活动的内在联系，研究视觉系统对外界电刺激的信息处理及编码机理。利用假体植入的清醒猴在电刺激状态下的动物行为学实验，进一步验证视神经假体的有效性与功能性，并探索长时间外源性电刺激对大脑可塑性的影响。3) 视 觉 假 体 的 信 息 处 理 及 编 码 理 论 研 究 的 突 破 ：建立仿真光幻视实验平台，基于心理物理学研究人工视觉的最小信息需求，为刺激电极设计提供重要参数。基于触觉感知定位仿真光幻视的空间特性，探索触觉与视觉认知的对应规律，为视觉假体植入患者的术后检查、评估与训练奠定良好的实验理论基础。4) 视 觉 假 体 微 光 机 电 系 统 研 究 的 突 破 ：研究眼内全植
5、入微型图像传感器的关键技术，实现能量与数据的无线传输，并具有良好的生物相容性及安全性， 为视觉假体的信息处理编码器提供信息输入。5) 视 神 经 刺 激 微 电 极 阵 列 及 神 经 刺 激 器 的 关 键 技 术 突 破 ：研究基于 BioMEMS技术的、具有药物缓释功能的、多位点 视神经刺入式微电极阵列及表面仿生处理技术，以及基于 ASIC 技术的多通道微电流神 经刺激器，研 发具有良好生物相容性、长期安全性、可植入视觉假体的制造与封装工艺，并建立相关测试平台及产品标准，为研究具有自主知识产权的人工视觉假体实现关键技术突破。6) 视 觉 假 体 的 临 床 手 术 和 临 床 人 体 实
6、 验 的 突 破 ：探索基于灵长类动物的视觉假体手术植入最佳方案，实现视觉假体在视神经预期植入部位的精确定位和长期固定，以及最佳刺激效果的相关参数。通 过细胞生物学检测、 动物安全性实验，验证视觉假体长期植入的生物相容性和安全性，并建立一套视觉假体有效性及功能性的评估方法和标准。确定临床安全性标准，制定手术操作的基本规程，筛选符合适应症要求的假体植入志愿者，完成 3-5 例临床人体实验，为视觉功能修复的临床实践提供必要的实验依据。7) 学 术 成 果 与 人 才 培 养 ：以通讯作者在 SCI 杂志发表论文 200 篇以上，在国际一流学术期刊（IF5）发表论文 20-30 篇，国内和国际( P
7、CT)专利受理或授权40 项以上。人才培养：培养硕士、博士研究生 70-90 名，博士后若干名，国家杰出青年基金获得者、教育部“长江学者奖励计划” 教授、中科院“百人计划”等各级学术带头人 4-8 名。三、研究方案学术思路：本项目以修复盲人视觉功能为目标，以视觉假体为研究对象，在视觉功能修复的神经信息学机理、视觉 信息编码理论、神 经接口模型、先进制造、微电子技术、视觉 神经的损伤与修复及相关医学问题等方面发展出原创性的理论及方法，应用这些理论方法，进行源 头创新，开 发我国具有自主知识产权和国际先进水平的、使盲人产生有效视觉的人工视觉假体，并 应用于人体的临床试验。图 1、视觉功能修复研究项
8、目的学术思路在视觉功能修复的核心任务带动下，以研制视觉假体为具体目标，组织我国信息科学（信息处理与编码、微光学）、材料科学（生物材料制备与加工、生物相容性验证）、微电子学（集成电路、封装与 测试、BioMEMS）、生物学（神 经电生理、神经信息学、认知心理学）、基础医学（免疫学、病理学）和临床医学（眼科学、康复医学）等优势力量，开展多学科交叉研究（见图 1），在高端智能化人工器官的研究上拟取得重要理论和关键科学问题上的突破。该项目的研究实施将有效地促进我国在上述科学研究领域中的快速发展，进而建立具有国际先进水平的神经医学工程创新研究基地、人工神经假体综合研发平台。本项目在 BioMEMS、低功
9、耗数模混合大规模集成电路、生物相容性材料等方面的关键技术突破，将为其它植入式智能医疗器械、人造器官、动物机器人、仿生系统的研究提供科学基础与创新思路。2、技术途径：本项目在前一个“973”项目研究的基 础上， 针对进一步凝练聚焦的相关基础科学问题及关键技术，建立多种不同动物的视网膜变性及视神经损伤模型。通过现代分子生物学技术、神经电 生理技术、 组织化学与免疫组化方法、光学 显微镜与电子显微镜技术，以及视觉 行为学检测方法，研究纳米材料、神 经营养因子、新型 Nogo 受体抑制剂及抗炎因子等对不同动物模型 视神经损伤的修复及保护作用。依据 视神经纤维的生物特性，提出新型微电极 阵列的性能要求，
10、采用建模仿真方法，从力场、电磁场、 热场等方面优化设计其几何 结构；应用 BioMEMS 工艺技术， 选取具有良好生物相容性的硅和聚合物，研制具有微流体通道的刺入式微电极阵列；对微电极阵列进行体外的电化学性能测试，评价其电学性能；结合神经营养因子和抗炎症药物，通过在体动物实验， 验证 微电极阵列长期的在体综合性能，依据其试验结果进 一步改进设计参数和微加工工艺，最终研制出适合视神经假体临床植入的微电极阵列。在前期研制的可植入多通道微电流刺激器基础上，采用多工作电压模式、刺激电路分时复用、子模块功耗优化等设计思路，进一步完善神经刺激集成芯片的低功耗设计，实现高效率能量传输和数据传输。研究无机械运
11、动液体可调焦微透镜技术，结合低功耗 CMOS 微型图像传感器及RF 技术 ，构建可植入眼内的无线图像获取系统，实现人工视觉的大范围快速搜索、准确定位目标功能。根据视神经电刺激位点与视野的拓扑投射关系研究视神经假体的信息处理、编码算法，应用心理物理学方法、视觉注意机制等研究人工视觉的最小信息需求，最终实现从视觉信息到神经电极接口的信号转换。在高级灵长类动物猴的视神经长期植入微电极阵列，训练猴子分别完成基于正常视觉刺激和电刺激光幻视的眼动或手指向任务，用动物行为学手段验证视神经假体的有效性和功能性；同时在初级视皮层记录单神经元活动、局部场电位及内源性光学信号，研究大脑对视神经电刺激的信息处理机制和
12、皮层可塑性。利用构建的灵长类动物模型，确定视神经假体植入与固定的最佳方法，评估视觉假体植入后的生物相容性、安全性及功能性。最终筛选 3-5 名盲人志愿者，进行视觉假体植入的人体试验，并通过主客观相结合的临床方法评估视觉假体的有效性。3、创新点与特色：本研究注重视觉功能修复的源头创新实践，旨在为开发具有我国自主知识产权和国际先进水平的视觉假体提供必要的研究基础。本项目的主要创新点：1) 创 新 性 地 建 立 刺 入 式 视 神 经 电 刺 激 方 法 进 行 视 觉 功 能 修 复 的 理 论 基 础 与交 叉 研 究 平 台 ，有 力 地 推 动 我 国 神 经 工 程 领 域 研 究 的
13、发 展 。2) 提 出 采 用 灵 长 类 动 物 模 型 探 索 视觉系统对视神经假体电刺激的信息处理及响应机制，以及大脑对视觉假体电刺激的适应及可塑性机制，为神经功能修复研究奠定重要的理论基础。3) 提出具有无线传输的眼内全植入微摄像系统的研究思路，实现人工视觉的大范围快速搜索、准确定位目标功能， 为未来全植入 视觉假体的研制提供关键技术。4) 基于 BioMEMS 技术研制具有药物缓释功能的多位点神 经电极阵列，实现神经营养因子、抗炎症药物与微电极的集成，开发多功能、植入式神 经修复微系统。本 项 目 具 有 以 下 几 个 鲜 明 特 色 ：1) 多学科高度交叉融合。紧扣国家重大需求，
14、 围绕视觉功能修复的基础理论和视觉假体的关键技术，整合信息科学、材料科学、神经生物学、临床医学等各学科，展开多学科交叉、综合研究。2) 理论与应用并重。本项目不但要在多学科交叉的基础上取得重大理论突破，还要紧密围绕视觉假体的临床应用，开展关键技术研发和医学临床试验。4、可行性分析：本 项 目 是 在 前 一 个 “973”项 目 取 得 的 重 要 研 究 成 果 和 建 立 的 技 术 平 台 的 基 础上 ，在 视 觉 功 能 修 复 领 域 进 行 更 深 入 的 研 究 ，为 视 觉 假 体 的 最 终 临 床 应 用 提 供 理论 与 技 术 保 证 。前 一 个 “973”项 目
15、在 科 技 部 中 期 评 估 中 获 得 优 秀 ，并 获 得 追 加 研 究经 费 400 万 元 。经 过 5 年 的 研 究 积 累 ，C-Sight 团 队 在 视 觉 信 息 处 理 、图 像 获 取 与处 理 、微 电 极 及 其 与 视 神 经 接 口 、生 物 相 容 性 材 料 与 修 饰 以 及 相 关 基 础 医 学 问 题等 方 面 取 得 了 一 系 列 重 要 成 果 。截 至 2009 年 12 月 ，研 究 团 队 在 IOVS、Artificial Organs、Information Science、Journal of Cell Science、Glia
16、、Molecular Pharmaceutics、Biomaterials、Analytical Biochemistry、J. Phys. Chem. B、Polymer、Nanotechnology、J. MEMS、Sensors and Actuators A: Physical、Brain Research、Vision Research、Optics Express、Optics Letters、JOSA、IEEE BME、IEEE EMB等 专 业 领 域 国 际 重 要 期 刊 上 共 发 表 与 项 目 相 关 的 SCI 收 录 论 文 200余 篇 ，申 请 国 内 发 明
17、 专 利 80 多 项 ，已 获 授 权 22 项 ，申 请 国 际 专 利 4 项 ，受 邀 参 与撰 写 国 际 学 术 专 著 2 部 （Artificial Sight，Springer，2007；Implantable Neural Prostheses，Springer，2009），举 办 国际学术会议 10 余次，建立了良好的国 际合作关系，为 本项目实施提供了丰富的研究经验与知识储备。参 与 本 项 目 的 研 究 单 位 和 学 术 队 伍 具 有 非 常 好 的 前 期 研 究 工 作 积 累 ，并 根 据研 究 目 标 需 要 ，调 整 补 充 了 神 经 生 物 学 、
18、信 息 科 学 、心 理 物 理 学 领 域 的 优 势 力 量 ，增 强 了 更 深 层 次 科 学 问 题 研 究 和 关 键 技 术 攻 关 的 实 力 。本 项 目 依 托 2 个 重 点 学 科（“生 物 医 学 工 程 ”、“眼 科 学 ”），4 个 国 家 重 点 实 验 室 （“脑 与 认 知 科 学 ”、“微 米 /纳 米 加工 技 术 ”、“传 感 技 术 ”、“信 息 功 能 材 料 ”），1 个 国 家 工 程 中 心 （“生 物 芯 片 ”），2 个 上 海市 重 点 实 验 室 （“现 代 光 学 系 统 ”、“眼 底 病 ”）和 1 个 国 家 985 工 程 重
19、 点 建 设 创 新 技 术平 台 （“上 海 交 通 大 学 神 经 医 学 工 程 创 新 平 台 ”），具 备 先 进 的 研 究 实 验 室 和 医 院 基地 。学 术 队 伍 中 有 院 士 2 名 、长 江 学 者 1 名 、国 家 杰 出 青 年 基 金 获 得 者 1 名 、教 育部 新 世 纪 优 秀 人 才 2 名 、上 海 市 “浦 江 计 划 ”人 才 2 名 ，具 有 扎 实 的 工 作 基 础 和 雄厚 的 研 究 实 力 。这 些 优 势 条 件 为 本 项 目 的 顺 利 实 施 奠 定 了 物 质 基 础 与 人 才 保 证 。基 于 项 目 组 成 员 在
20、相 关 前 沿 领 域 的 创 新 优 势 和 已 有 的 科 研 成 果 ，本 项 目 目 标明 确 、技 术 途 径 新 颖 并 切 实 可 行 。项 目 学 术 研 究 骨 干 的 年 龄 、结 构 和 配 置 等 合 理 ，大 部 分 是 积 极 进 取 的 中 青 年 研 究 工 作 者 ，是 我 国 在 本 领 域 中 的 中 坚 力 量 。基 于 上述 分 析 ，我 们 认 为 项 目 具 有 低 风 险 和 取 得 重 大 突 破 的 可 行 性 。四、年度计划年度 研究内容 预期目标第一年1、观察正常动物（gerbil， 沙鼠）视觉系统在形态、生理、视觉功能、血流、Nogo
21、受体及炎症因子表达等方面的基本参数；通过手术或插入微电极阵列损伤视神经，建立视神经损伤动物模型，观察和分析所有与正常动物对应的参数。2、探索猫和猴头标本的视神经暴露方案，实现猫在体视神经电生理记录；在体记录视神经植入电极周围神经节细胞轴突的感受野；建立并完善麻醉猫的内源性光学成像实验平台；建立清醒猴行为学训练平台和电生理、光成像实验平台；基于动物实验结果对前期初步建立的视神经纤维模型的生理学及电学参数进行进一步优化，完善视神经纤维模型；基于有限元电磁场仿真软件进行不同刺激电极结构的建模以外部1. 积累正常动物视觉系统在形态、生理、视觉功能、血流、Nogo 受体及炎症因子表达等方面的基本参数；建立和稳定视神经损伤动物模型，获取损伤后与正常动物的对应参数。2、建立完善麻醉猫和清醒猴的电生理实验平台，实现麻醉猫的视神经电生理记录；通过电生理手段实现视神经植入电极视野拓扑位置的定位；通过光学成像获取猫视皮层的功能柱信息；训练 23 只猴子完成简单的注视任务与指向任务；建立合理的视神经纤维模型以及视神经刺激电极有限元模型，并完成两类模型的对接。3、通过光幻视特性的评估，获得光
