1、第一章 总论一、天然药物化学的概念（一）定义：天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。二、研究内容主要研究二次代谢物：结构特征、生物合成、理化性质、主要化学成分类型、提取分离、结构鉴定植物药、民族药、海洋生物、微生物主要研究任务：1. 创新药物的研究 2. 功能性食品用及相关产品 3. 中药现代化的研究三、天然药物化学成分提取分离的原理及方法(一) 天然药物化学成分的构成特点1. 同种植物含有多种结构类型的化学成分2. 总成分含量少而种类多3. 有效成分含量低(二) 提取分离前的文献调研(三) 常用提取方法：溶剂法：原理：相似者相溶； 范围：所有化学成分蒸馏法：原
2、理：与水蒸气产生共沸点；范围：挥发油升华法：原理：遇热挥发，遇冷凝固；范围：游离蒽醌压榨法：原理：机械挤压； 范围：新鲜药材、种籽植物油极性由小到大：石油醚环己烷苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水植物成分极性强弱 植物成分结构类型 适于提取溶剂亲脂性强 叶绿素、脂肪油、挥发油 石油醚亲脂性较强 游离生物碱、苷元、甾类、萜类、某些有机酸 乙醚、氯仿中偏小 某些苷类 (如强心苷等) 氯仿-乙醚 (2:1)中 等某些苷类 (如黄酮苷类) 乙酸乙酯中等极性中偏大 某些苷类 (如蒽醌苷、皂苷等) 正丁醇亲水性较强 极性大的苷、糖类、氨基酸等 丙酮、乙醇、甲醇亲水性强蛋白质、粘液汁、糖类、氨基酸、无机盐、苷
3、类水（四）天然药物有效成分的分离与精制1.根据物质溶解度差别进行分离 原理: 相似者相溶方法: 1) 重结晶法 利用温度差异对样品溶解度的不同达到分离2) 混合溶剂法 H2O - EtOH 、EtOH H2O 、EtOH - Et2O 3) pH 调整法4) 沉淀法2. 根据物质分配系数的不同进行分离原理: 利用物质在两种互不相溶的溶剂中的分配系数的不 同达到分离 3. 根据物质吸附能力差异进行分离*物理吸附1）极性强弱的判断 (与功能基的种类、数目多少和排列方式有关)(1) 亲水性基团与极性成正比，亲脂性基团与极性成反比；(2) 游离型化合物极性弱、具亲脂性，解离型化合物极性强、具亲水性；2
4、）溶剂的极性依据介电常数来决定*化学吸附1）基本特点：有选择性、不可逆吸附 2）基本原理：产生化学反应(1) 酸性物质与 Al2O3 发生化学反应(2) 碱性物质与硅胶发生化学反应(3) Al2O3 容易发生结构的异构化分配层析 吸附层析 排阻层析 离子交换层析原 理 分配系数差异 极性差异 分子大小差异 解离度差异溶 质 溶解度 极性 分子量 酸碱性溶 剂固定相/流动相 (互不相溶的液体; 恒定不变)依溶质和吸附剂极性而变;可变,由小到大恒定(洗脱剂)恒定 (氨基酸 pH 可变)(流动/交换)载 体 吸附剂 (活性)*化学吸附 要素固定相 (阴、阳树脂)相关因素 K 值、b 因子 pH 值极
5、性（活性）氢键（聚酰胺）交联度（分子大小）交联度（交换当量）应 用 CC、TLC、PC、HPLC CC、TLC、HPLC CC CC（五）提取与分离天然药物有效成分的注意点：酸碱、温度、溶剂、层析不饱度的计算： = - I/2 + /2 + 1四、天然药物的生物合成（一）生物合成假说1. 植物化学家的强烈的科学愿望2. 由各类同化合物的积累而产生联想3. 某些成分已能初步解释（二）植物代谢及其代谢产物一次代谢及其代谢产物1.一次代谢：维持植物机体生命活动的代谢过程叫一次代谢。2.一次代谢产物 (primary metabolites)： 糖类、蛋白质、脂质、 核酸二次代谢及其代谢产物1. 二次
6、代谢： 以一次代谢产生的代谢产物为原料（或前体） ，经不同途径进一步合成的过程叫二次代谢。（三）生物合成途径1. 醋酸丙二酸途径 (acetate-malonate pathway)合成成分类别：脂肪酸类、 酚类、蒽酮、蒽醌类化合物。2. 甲戊二羟酸途径(mevalonic acid pathway) ：合成成分类别：萜类、甾体类化合物3. 桂皮酸 莽草酸途径 (cinnamic acid shikimic acid pathway）合成成分类别：香豆素类、木脂素和木质素类、黄酮类 4. 氨基酸途径 (amino acid pathway）：合成成分类别：生物碱类（四）了解生物合成的意义(一)
7、 利用植物亲缘相关性(二) 组织培养五、天然药物化学成分的结构研究的主要程序及采用的主要方法第二章 糖和苷*一、糖的结构特征定义：也称碳水化合物(Cn(H2O)n)，是多羟基醛和酮。（一）单糖的立体化学单糖在水溶液中形成半缩醛环状结构，即成呋喃糖和吡喃糖。具有六元环结构的糖吡喃糖（pyranose）具有五元环结构的糖呋喃糖（furanose）单糖成环后形成的一个不对称碳原子称为端基碳(anomericcarbon)CHOCH2OOD-葡 萄 糖 生成的一对端基差向异构体(anomers)有 、 两种构型。实验证明天然界吡喃糖均以椅式构象存在通常 D-系吡喃糖的椅式构象中又以 C1-OH 在 e
8、 键上即 构型为其优势构象。 *二、苷类化合物定义、结构特征和分类（一）定义：苷类也称苷或配糖体，是糖或糖的衍生物与另一非糖物质（苷元）通过糖半缩醛或半缩酮羟基与苷元脱水形成的一类化合物（二）分类：根据非糖物质（苷元）与糖成苷原子分为：氧苷、氮苷、硫苷、碳苷等；根据苷元结构类型分为：黄酮苷、生物碱苷、单萜苷、二萜苷、三萜苷等根据用途分为：强心苷、皂苷等有 -苷和 -苷之分，天然界常见的多为 -构型。按连接单糖个数分： 1 个糖单糖苷2 个糖双糖苷3 个糖叁糖苷 按糖链个数分： 1 个位置成苷单糖链2 个位置成苷双糖链按生物体内存在形式分：原级苷在植物体内原存在的苷次级苷原级苷水解掉一个糖或结构
9、发生改变*三、糖的主要化学性质（一）溶解性多 OH：亲水性，糖分子中 OH 减少，亲水性下降。如去氧糖、甲基糖、甲氧基糖苷的水溶性均小于非去氧糖。 （二）氧化反应过碘酸氧化反应：是缓和而选择性极高的糖的邻二羟基氧化反应，尤其是开裂 1，2-二元醇的反应几乎是定量进行的。反应速度顺式大于反式，这是由其反应机理决定的过碘酸反应的终产物甲醛、甲酸均较稳定，可被定量测定，用以推测糖的结构（三）糠醛形成反应，即酚醛缩合反应Molish 反应：是糖和苷类的检识反应；特征是：糖或苷类 遇浓硫酸/-萘酚试剂将呈紫色环于界面上显色剂：苯胺-邻苯二甲酸试剂反应机理：在浓硫酸作用下，苷分子中糖内部脱水成糠醛衍生物，
10、再与酚类试剂缩合形成有色物。（四）羟基反应 1、醚化反应： 苷类的分离及结构鉴定中糖的醚化反应常用的为甲醚化所用试剂多为(CH3)2SO4/con.NaOH；CH3I，AgO 等2、硼酸络合反应：苷类化合物中糖上的邻二羟基可与硼酸生成硼酸络合物，用以糖的分离、鉴定乃至构型推定。一般说来，呋喃糖苷的络合能力最强，吡喃糖苷络合能力最弱*四、主要的苷键裂解反应（一）酸催化水解反应苷键为一缩醛/酮链，故对碱、氧化剂较稳定，但易被稀酸所水解。其水解难易与下列因素有关：1.苷键原子的电子密度：电子密度升高，质子化能力增强，水解易发生，故 NOSC2.苷键原子的空间环境：位阻越大，隐蔽越深，水解越难3.糖上
11、取代基：一般说取代基增多，水解难度增大；同时，取代基的性质不同也将直接影响其水解难易。4.苷分子的稳定性及其水解产物的稳定性：苷分子内张力增大，有利于水解： 如五元环糖六元环糖苷元分子大的苷元分子小的苷键为竖键横键水解产物的稳定性： 产物苷元和糖稳定将有利于水解酸水解时，当苷元对酸不稳定时将导致苷元的结构变化.遇此种情况时可采用双相水解反应（二）乙酰解反应（ACETOLYSIS）用乙酰解法开裂部分苷键而保存另一部分苷键，从而在水解产物中得到乙酰化的低聚糖苷键邻位有 OH 可被乙酰化时，酰化难度加大；苷键邻位有环氧基时，酰化速度变慢；糖间连接位置不同，酰化速度不同： 如 -葡萄糖间不同连接的情况
12、: 16（易）141312（难）（三）碱催化水解和 消除反应苷键为缩醛型醚键，一般对碱稳定，但若苷元中成苷羟基的 位有负电性取代基时，苷键便具有一定的酯的性质，能被碱催化水解。（四）酶催化水解酶是活性高，专属性强的生物催化剂，其割裂苷键的条件比较温和，苷元不发生结构变化，能获得有关苷键构型情况（五）过碘酸裂解反应用于割裂具有 1，2-二元醇糖苷键的温和反应， （该方法又称 SMITH 裂解法） 。这种方法对苷元结构容易改变的苷以及 C-甙的水解特别适宜。而不适宜苷元上也具有 1，2-二元醇结构的苷类；该反应在水解产物中得不到完整的糖分子。五、波普测定（一）糖的 1H-NMR苷类化合物中糖的 1
13、H-NMR 特征：苷类化合物中糖分子的端基质子在 5.0 左右，该区信号少，容易辨认；苷类化合物中糖分子环上的质子信号在 3.5 左右，呈现多重干草堆峰（二） 、糖的 13C-NMR苷类化合物中糖的 13C-NMR 特征： CH318(甲基五碳糖的 C6) CH2OH62(C5 或 C6)； CHOH7085(C2C3C4)；端基碳95110；糖上甲氧基碳65。 苷化位移：糖与苷元成苷后，苷元的 -C、-C 和糖的端基碳的化学位移值发生了改变。六、提取分离酶对糖及其苷类提取的影响：提取原生苷，需杀酶，60%以上乙醇、甲醇或 80以上水处理、拌碳酸钙；提取次生苷或苷元，需利用酶，如发酵等。 （一
14、）提取糖及苷类溶剂的选择糖苷类易溶于水，但苷类化合物的溶解度则因苷元性质不同而有较大差异。一般说来，糖苷类成分大多在甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯中溶解度较大，提取效率较好，又能抑制酶。也可选用热水提取，但杂质较多，同时应注意共存有机酸的影响，必要时可用缓冲液。（二）分离1.分级沉淀法：多数糖可溶于水，三糖以下尚可溶于乙醇，聚合度的增大，在乙醇中溶解度降低，在糖的水溶液中分次加入乙醇，使醇浓度渐增，从而达到对糖进行粗略分离目的的方法。沉淀一般在 PH7时进行第三章 苯丙素类一、苯丙素（一）定义：天然存在的苯环与三个直链碳连在一起为单元（C6C3）构成的化合物。 （最广泛分布的羟基桂皮酸类是
15、组成木质素的基本单位）（二）类型：苯丙素类、香豆素类、木脂素类（苯丙烯、苯丙醇、黄酮）（三）生物合成：莽草酸通过苯丙氨酸和络氨酸等芳香氨基酸，经脱氨、羟基化、偶合等步骤形成最终产物。 （桂皮酸途径）二、苯丙酸类（一）结构：酚羟基取代的芳香环与丙烯酸构成。常见苯丙酸类化合物：桂皮酸、对羟基桂皮酸、咖啡酸、阿魏酸。（二）鉴别：A、酚 OH 反应：1%2% FeCl3 甲醇溶液。(黄棕红绿)B、苯酚 Pauly 试剂：重氮化的磺胺酸 （紫、黄棕、棕、黄）Gepfner 试剂：1%亚硝酸钠/10%醋酸喷雾后，空气中干燥，再用 0.5mol 的氢氧化钠处理（浅黄、黄棕、红棕或红色）Millon 试剂：U
16、V/or 氨水 UV（黄、红）三、香豆素类（一）结构：邻羟基桂皮酸内酯（结构特点） 。其母核名称为苯骈 -吡喃 酮。母体：伞形花内酯根据其结构特征可分为四类，即简单香豆素类、呋喃香豆素类、吡喃香豆素和其它类。（二）性质：1.性状：淡黄或无色结晶，香味、挥发性和升华性是游离的香豆素的三大特点，香豆素苷多无香味、无挥发性也不能升华，粉末状。紫外照射下蓝或紫荧光。2.溶解性：能溶于沸 H2O，不溶或难溶冷 H2O，可溶 MeOH、EtOH、CHCl3 和乙醚等溶剂。因含 Ar-OH 故可溶于碱水中。成苷后溶于 H2O、OH-/H2O、MeOH、EtOH 等。难溶极性小的有机溶剂。3.内酯性质：与碱的
17、作用 香豆素类及其苷因分子中具有内酯环，在强碱溶液中内酯环可以开环生成溶于水顺邻羟基桂皮酸盐，但加酸又可重新闭环成为原来的内酯，为可逆反应。但如与碱加热或紫外照射过长，则可转变为稳定的反邻羟基桂皮酸盐，加酸也不能环合而为不可逆反R1R2 COH应。异羟肟酸铁反应（识别内酯）呈红色。 OHNHOOFe香 豆 素 OH- 开 环 盐 酸 羟 胺缩 合 异 羟 肟 酸 H+Fe+异 羟 肟 酸 铁 红 色4.显色反应试剂： Gibb2,6-二氯(溴)苯醌氯亚胺（蓝） Emerson氨基安替匹林和铁氰化钾（红）条件： 有游离酚羟基，且其对位无取代者呈阳性（三）提取分离游离香豆素大多是低极性和亲脂性的，
18、一部分与糖结合的极性较大，故开始提取时先用系统溶剂法较好，先用甲醇、乙醇或水从植物中提取，合并后用石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇等溶剂依次萃取色谱法：香豆素一般用硅胶吸附层析、酸性或中性氧化铝层析、聚酰胺层析。洗脱剂可用己烷乙醚、己烷-乙酸乙酯和石油醚乙酸乙酯的混合溶剂。显色 可观察荧光。对极性较强的香豆素类采用反相柱色谱（C18 或 C8）有较好的分离效果 。 对极性较弱的香豆素类采用正相柱色谱（硅胶）有较好的分离效果 。 （四）波谱学特征1、UV 光谱：荧光性质：紫外光下显示蓝色荧光无氧取代：274 nm (lg 4.03),苯环、311 nm (lg 3.72)-吡喃酮环有氧取代：2
19、17，315330 nm 强、 240、255 nm 弱碱液：红移2.红外光谱：1750 1700 cm-1 羰基伸缩振动（内酯环）分子内氢键： 16801660 cm-1(羰基)、 12701220 cm -1、11001000 cm -1（酯）1600 1650 cm-1 苯环出现 13 个较强峰3.质谱：有强分子离子峰母体香豆素基峰为苯骈呋喃离子取代香豆素一系列失去 CO 峰4.1HMNR 谱：环上质子由于受内酯羰基吸电子共轭效应：H-3 H-6 H-8 高场、H-4 H-5 H-7 低场13C-NMR：当-OR 取代时： 连接的碳+30 ppm 邻位碳 -13 ppm 对位碳 -8 p
20、pm（五）生物活性1.毒性。肝毒性。2.抗病毒性。秦皮中的七叶内酯和七叶内酯苷具抑制痢疾杆菌的作用。补骨脂内酯具抗真菌及抗结核活性。3.抗肿瘤。4.抗骨质疏松。5.抗凝血。双香豆素-防血栓及消血块、泽兰内酯-止血。6.对心血管系统作用。血管扩张作用。7.光敏作用。补骨脂内酯治疗白癜风。呋喃香豆素多有该作用。很多香豆素可以吸收紫外光，放出在可见区（近 470nm）的荧光，故可用做增白剂，如 7-OH 香豆素。由于吸光性，七叶内酯和七叶苷可用于保护皮肤防止辐射的药物。四、木脂素类（具有苯丙烷骨架的两个结构通过其中 ，或 8,8碳相连而形成的一类天然产物）（一）结构：由苯丙素氧化聚合而成，通常指其二
21、聚物，少数为三聚物和四聚物。组成的单体有：肉桂醇、肉桂酸、丙烯基酚、烯丙基酚结构类型：1.木脂素类二苄基丁烷类：叶下珠脂素二苄基丁内酯类：扁柏脂素芳基萘类：鬼臼毒素四氢呋喃2.新木脂素3.降木脂素4.杂类木脂素（二）性质：多呈无色晶形，新木脂素不易结晶。OHHOHOHOMe OMe9984 43 3OO123456游离亲脂性，难溶水，溶苯、氯仿等苷水溶性增大挥发性：多数不挥发，少数有升华性质。 旋光性：大多有光学活性，遇酸碱易异构化。（三）提取分离提取：多用乙醇或丙酮等提取后，再用极性较小的溶剂如：乙醚、氯仿等进行萃取。分离：色谱法、溶剂萃取法、分级沉淀法、重结晶法。常用吸附色谱，硅胶。木脂素
22、分离：甲醇中溶解性好葡聚糖凝胶难以分离反相填料 RP-18（四）光谱学特征1、紫外：区别芳基四氢萘、芳基二氢萘、芳基萘型木脂素，确定芳基二氢萘 B 环上的双键。2、红外：饱和的 内酯羰基在 1770cm-1 左右有一强吸收带。当化合物的羰基与一双键共轭时，羰基吸收带移至 17503、光学活性4、氢谱：（略）P137（五）生物活性1.抗肿瘤作用 2.肝保护和抗氧化作用3.对中枢神经系统的作用如：镇静、兴奋作用4.血小板活化因子 PAF 拮抗活性5.抗 HIV 病毒作用6.平滑骨解痉作用7.毒鱼作用8.杀虫作用第四章 醌类化合物一、醌类化合物的结构类型是指分子内具有不饱和环二酮结构（醌式结构）或容易转变成这样结构的天然有机化合物。天然醌类主要有四种类型：苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌（一）苯醌有邻苯醌与对苯醌，多为对苯醌。常见取代基有-OH、-OMe、-Me 或其他烃基 侧链。如：信筒子醌（橙红色结晶，驱除肠寄生虫作用）辅酶 Q10（治疗心脏病、高 血压及癌症
