1、第三章 受体理论与药物效应动力学,-药物对机体的作用,药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。,第一节 药物的基本作用,第三章 受体理论与药物效应动力学,一、药物作用的性质和方式,1. 药物作用（drug actions）：是指药物对机体组织发挥的原发作用，是动因，是分子反应机制。,2. 药物效应（drug effects）：是药物原发作用所引起机体器官组织能够被观察、记录、测定到的功能、代谢等的改变。,二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻断M-R，而其效应则是扩瞳。,区别什么是药物作用？什么是药物效应？,1.药物的作用性质 （1）调节功能：调整机体
2、原有生理生化功能水平。兴奋(亢进)：凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。引起兴奋的药物为兴奋药，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。抑制(麻痹) ：引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称抑制药。,（2）抗病原微生物及寄生虫：抑制或杀灭病原微生物和（或）寄生虫。如抗生素、化学合成抗菌药等。（3）抗肿瘤：用化疗药物抑制或杀死肿瘤细胞。（4）补充不足（补充治疗）：补充机体某如些物质如维生素、激素、微量元素的不足。,2. 药物作用的方式按药物作用部位分：（1）局部作用：无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。如口服硫酸
3、镁的导泻作用。（2）全身作用（吸收作用或系统作用）：药物通过吸收或注射直接进入血管，经血液循环而分布到机体有关部位发挥的作用。临床药物绝大多数都是吸收后显效的，如对乙酰氨基酚的解热镇痛作用。,3. 药物作用的概念（1）治疗作用：对因治疗（治本）：针对病因治疗，即消除致病因子,对症治疗（治标）：用药物改善疾病症状。,原则：急则治其标，缓则治其本； 应采用标本兼治的措施！,（2）不良反应 在治疗剂量下，药物在发挥治疗作用的同时，可能产生一些其他作用，大都是人们不希望发生的，被称为不良反应。,药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如庆大霉素（GM）引起的N性耳聋。肼屈嗪引起红斑
4、狼疮。,一般情况下是可预知的，但不一定是可以避免的。,副反应、毒性反应、变态反应、继发反应、后遗效应、 “三致” 反应、特异质反应、药物依赖性等。,不良反应有哪些？,副作用（副反应）（side reaction） ： 药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。如阿托品。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。症状轻微，是可逆性的功能变化。,毒性反应（toxic reaction） 指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体组织、器官以器质性损伤为主的严重不良反应称为。包括急性
5、毒性和慢性毒性。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,变态反应（allergic reaction），即药物过敏反应：药物（有时可能是杂质）作为抗原或半抗原刺激机体产生免疫反应引起生理功能障碍或组织损伤。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。,特点： A.反应与药物原有效应无关；B.反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关；C. 停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。D. 临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少
6、数假阳性或假阴性反应；E. 仅见于少数有过敏体质的病人；F. 不易预知;G. 用药理拮抗剂解救无效。,继发反应（secondary reaction） ：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。二重感染：长期大量应用四环素类，敏感菌被抑制，体内正常菌群的生态平衡被破坏，致使一些耐药菌和真菌乘机繁殖，造成二重感染。,后遗效应（residual effect） ：是指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但仍存留的生物效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。抗生素后效应：指细菌与抗生素短暂接触后，当药物低于最低抑菌浓度或被清除以
7、后，细菌的生长持续受到抑制。,致畸作用：药物能影响胚胎的正常发育而发生畸胎，称为致畸作用。目前认为胎儿在开始发育的最初3个月内，有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发育分化很快，最易受药物影响。故除非迫切需要，一般以不用药为宜。,特异质反应(idiocrasy)：又称特异性反应，是指少数特异质病人对某些药物特别敏感，产生的作用性质可能与常人不同的损害性反应，该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。,反应程度与剂量成正比。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏
8、者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。,药物依赖性（drug dependence）：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(2) 成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。,(1) 习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉药品：如吗啡、大麻等 可产生生理依赖性。 精神药品：如镇静催眠药、中枢兴奋药、 致幻药等其他：烟草、酒精等可产生心理
9、依赖性。,停药反应 突然停药后，原有疾病的加剧，又称回跃反应。 如长期服用可乐定降压，停药次日血压激烈回升。,特点,1. 药物作用的选择性（selectivity）： 是药物分类的依据。多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强； 选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,二、药物作用的特异性、选择性和两重性,2.药物作用的两重性： 治疗作用与不良反应有时根据治疗目的而互换，称为。,第二节 药物作用机制受体理论,一、受体的概念,1.受体（receptor）：能够与药物结合产生
10、相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,2. 受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,3.配体：能与受体特异性结合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,4.靶点：把化合物作用的受体、离子通道等统称为“靶点”。这些靶点包括受体、离子通道、酶、转运体、结构蛋白及信号蛋白等。,二、受体特性,（1）特异性（2）敏感性（3）饱和性（4）可逆性（5）变异性,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,同一受体可分布在不同组织器官
11、，且兴奋时产生不同的效应。膀胱逼尿肌的M受体兴奋，膀胱逼尿肌收缩 膀胱括约肌的M受体兴奋，膀胱括约肌舒张,（6）高亲和力：受体对其配体的高亲和力应相当于内源性配体的生理浓度，其表观解离常数Ka值一般在nmol/L水平。（7）受体与药物结合的强度与产生生物效应的药效强度相关。（8）激动突触前膜受体可引起反馈性作用，抑制（负反馈）或促进（正反馈）神经末梢释放递质，在局部调节着受体功能的平衡。,（9）受体亚型：大多数情况下，同种受体具有一个以上亚型，不同亚型的分子量或分子特性各有不同。（10）受体分布：各种受体都有特定的分布部位和特殊的功能。（11）受体的分子特征：分子组成上，受体可由一个或数个亚基
12、组成，在其分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确地识别并与配体或与配体结构相似的药物结合。,三、受体的命名、分类与受体调节,1. 受体的命名：对已知内源性配体的受体，按特异的内源性配体命名，如多巴胺受体、乙酰胆碱受体；在药物研究过程中发现，当时尚不知内源性配体的受体，则以药物名命名，如大麻素受体；对受体及其亚型的分子结构已了解的受体，按受体结构类型命名，如G-蛋白偶联受体。,2. 受体的分类（1）根据受体存在部位，受体分三类：1）细胞膜受体：位于细胞膜上，如肾上腺素受体、多巴胺受体，此种类最多。2）胞质受体：位于细胞的胞质内，如肾上腺皮质激素受体。3）胞核受体：位于细胞的胞核内，如过氧化
13、物酶体增值物激活受体（PPAR）,（2）根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类：,1）离子通道受体A. 配体门控离子通道受体 是一组跨膜离子通道，由配体结合部位及离子通道两部分组成，在与化学信使如神经递质结合后发生通道的开放或关闭。如N-胆碱受体、GABA-R 、甘氨酸受体等。,B. 电压门控离子通道受体 是一类跨膜离子通道，由靠近通道的电位差改变所激动。这种类型的通道对神经元的活动特别重要，如电压门控钙通道等。,2）G-蛋白偶联受体（ GPCRs ）,3）激酶偶联受体,4）核激素受体,3. 受体调节 指受体与配体作用，使受体的数目和
14、亲和力发生变化。有两种类型：,（1）受体脱敏（受体的下调）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用肾上腺素，产生耐受性。（2）受体增敏(受体的上调)：指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用-R拮抗药普萘洛尔后突然停药，可出现肾上腺素受体上调而引起反跳现象，诱发高血压。,1.向下调节（衰减性调节）和向上调节（上增性调节）,（1）同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。 （2）异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如-肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；-氨基丁酸（
15、GABA）受体可受苯二氮卓调节。,2.同种调节和异种调节,第三节 药物作用的非受体机制,渗透压作用：如甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用。脂溶作用：如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。影响pH：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。结合作用：如二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒等。,第四节 药物的构效关系与药物量效关系,时量关系 药理学三大关系 量效关系 构效关系 化学构造决定药物的效应，化学结构是药物特异性的物质基础。,一、剂量与效应1.无效量2.最小有效量或阈剂量：刚引起药理效应的剂量3.最大有效量或极量:引起最大效应而不中毒的剂量4.治疗量或常用量：阈剂量和极量之间5.最小中毒量：是刚引
16、起药物中毒的剂量6.最小致死量和致死量,剂量,效应强度,中毒症状,阈剂量,治疗量,最大效应,二、药物的量效关系： 药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。,与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为四种类型：,1. 激动剂（兴奋药）：与受体既有高的亲和力，又有高的内在活性，能与受体结合产生最大效应，也称完全激动剂。2.部分激动药：有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。,（一）激动剂与拮抗剂,3. 反向激动剂：有少数受体还存在另一种类型的配体，这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而引起与原来激动剂相反的生理效应，这类配体称做反向激动剂。,4.
17、拮抗剂（阻滞药）：一种配体与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断该受体激动剂介导的作用。拮抗剂的主要作用是阻止激动剂激动受体。,药物与受体结合后，可激动受体，也可阻断受体，取决于A药物是否具有亲和力 B药物是否具有内在活性 C药物的酸碱度 D药物的脂溶性,1）竞争性拮抗药：药物与受体有亲和力，但不产生受体激动效应，可以阻止激动剂与该受体的结合，其结合是可逆的。激动药亲和力降低，不影响内在活性。,Emax不变 量效曲线右移,2）非竞争性拮抗药：结合到受体蛋白上与激动剂结合位点不同的部位，阻止激动剂引起受体激动的效应。使激动药的亲和力和内在活性均下降。其结合多是不可逆的。,Emax下降 量效曲线
18、右移,化学性拮抗：鱼精蛋白在生理pH时带阳电荷，临床上用于对抗带阴电荷的肝素，对抗肝素的抗凝作用。这种拮抗称为化学性拮抗。生理性拮抗：指的是不同受体介导的内源性调节通路之间的拮抗。如应用胰岛素对抗糖皮质激素的升高血糖作用，两者作用的受体截然不同。,不涉及受体的拮抗,（二）浓度-效应曲线 ：以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量的变化而变化。,1. 量反应：描述的是不同剂量水平的化合物作用于一个有机体（器官、组织、整体）一定时间所引起的效应变化。药理效应强弱是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩。 效应可以用数量分级表示。血压、心率、尿量等。,2. 质反应：指的是观察
19、药理效应是用阳性或阴性，如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等出现还是不出现，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量表示的反应。群体上某一效应的出现阳性或阴性的频率。,量反应的量效曲线,质反应的量效曲线,（2）效能：指药物产生的最大效应。此时增加剂量，效应不再增强。,强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,（1）强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,三、评价药物的指标,（3）半数效应浓度或剂量（ED50）：反映药物的作用强度。,半数有效量（ED50）：使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。半数中毒量（TD50）：使全部实验动物有一
20、半中毒所需的剂量。半数致死量（LD50）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。,半数有效量是指A临床有效量 BLD50C引起50%阳性反应的剂量 D效应强度,（4）治疗指数（TI）：TILD50/ED50。是表示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。,（5）安全指数（SI） ：LD5/ED95的比值。（6）安全范围：是指最小有效量和中毒量之间的距离。,一、机体方面的因素,（一）心理因素,患者的精神状态会影响药物的疗效。如情绪激动使血压升高，心绞痛，失眠等；暗示可提高痛阈，服用安慰剂可获得20-40%疗效。,第五节 影响药物作用的因素,不同年龄的患
21、者，由于其许多生理功能，存在相当的差异，所以对药物的药动学和药效学均可产生明显影响。,（二）年龄与性别的影响,1. 年龄（1）儿童：小儿-各种生理功能及肝肾功能尚未充分发育, 对药物反应较敏感。（2）老人：65岁以上-肝肾功能呈现生理性衰退，对许多药物反应也敏感，如中枢N药易致精神错乱，心血管药易致心律失常；抗胆碱药易致尿潴留、便秘等，用药剂量应适量减少，一般为成人量的3/4。,2. 性别：药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感； 激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能
22、力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍。,(三）生理和病理状态的影响生理状态：病理状态 1. 肝功能不全：影响药物生物转化： 肝实质损伤 酶量和活性降低； 肝组织结构紊乱 血流量改变。,强心苷对正常心肌无明显作用；解热镇痛药对正常体温无作用。,2. 肾功能不全：降低肾脏血流量，肾小球滤过率（GFR），减少肾排泄。3.营养不良：蛋白质合成少，药物与血浆蛋白结合的少，血中游离的药物增多；肝微粒体酶活性减低，药物代谢减慢；脂肪少，药物储存的少。综合结果是药物的半衰期延长，易引起毒副反应。,（四）遗传因素的影响 个体差异(individual variation) 在基本条件相同情况下，多数病
23、人对药物的效应基本相似。但有少数病人对药物的反应有所不同，称个体差异。 个体差异的原因在于高敏性和耐药性量的差别：高敏性、耐药性质的差异：变态反应,耐受性：连续用药后，机体对药物的反应强度递减，增加剂量可保持药效不减。 静注异戊巴比妥的麻醉剂量为5-19mg/kg，高敏的人只要5mg/kg就可麻醉，而耐受性患者要19mg/kg。,高敏性：少数人对药物特别的敏感，称高敏性。,（ 五）种属差异的影响种属差异：不同种属的动物对同一药物的反应，在大多数情况下表现为量的差异，即作用强弱与维持时间长短不同，有时也可表现为质的差异，这种差异称为种属差异。动物种属差异：质的差异：如在哺乳动物中，吗啡对人、狗、
24、大鼠及小鼠表现行为抑制；对猫、马、虎则呈兴奋作用。人种或民族差异：不同种族的人群对药物代谢的不同，如对异烟肼的乙酰化代谢就存在种族的差异。,二、药物方面的影响因素,（一）剂量、剂型、制剂与给药途径 的影响,3.给药途径： 同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径的药物药效出现时间从快到慢除静脉注射外是：吸入腹腔注射舌下肌内注射皮下注射口服直肠皮肤。,1. 剂量：不同浓度的乙醇，催眠药,2. 剂型：口服，水溶液散剂片剂,（二）给药时间与次数的影响 应根据 t 决定给药间隔时间， 疗程根据疾病及病程决定。给药时间的周期，也会影响药物的作用。 时间药理学，由于机体对药物的敏感性存在昼夜间的差别，故给药
25、时间的确定要充分考虑到人体昼夜节律的影响 。如同等剂量的苯巴比妥，下午 i.p大鼠全部死亡；午夜i.p则大鼠全部存活。,（三）反复用药的影响1.耐受性（tolerance）：在连续用药的过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效，称耐受性。停药一段时间后，机体大多仍可恢复原有的敏感性。快速耐受性（tachyphylaxis）：若在短时间内连续用药数次后，立即产生耐受性。如麻黄碱、加压素等药。交叉耐受性（cross tolerance）：机体对某药产生耐受性后，对另一药的敏感性也降低，称为交叉耐受性。,2.抗药性（resistance）在化疗中，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低称为抗
26、药性或耐药性（rsistance）。3.药物依赖性（drug dependence）是指某些麻醉药品（narcotics）或精神药品，直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性，表现为对该类药物继续使用的欲望。,（四）药物相互作用的影响 两种或多种药物合用或先后序贯应用，而引起药物作用和效应的变化称药物相互作用。药物相互作用可使药效加强，也可使药效降低或不良反应加重。,包括吸收、血浆蛋白结合、肝脏代谢、肾排泄。,1. 药动学的相互作用的影响,胃肠道PH的改变 (1) 妨碍药物的吸收 形成络合物 影响胃排空和肠蠕动 (2)竞争与血浆蛋白结合 (3) 影响药物代谢 (4) 影响药
27、物排泄,加速药物代谢减慢药物代谢,1)吸收 ：如四环素与Fe2+、Ca2+络合2)分布：竞争与血浆蛋白结合，如保泰松与抗凝药双香豆素合用,3)转化： 多种药物同时使用时，应注意肝药酶诱导剂/肝药酶抑制药对治疗效果的影响。4)排泄：尿液pH的变化能改变药物在尿液中的解离度，从而影响药物的排泄速度。,增强；保泰松与双香豆素竞争与血浆蛋白结合，使游离的双香豆素增加。,保泰松与双香豆素合用时双香豆素抗凝作用的变化是 ，其作用改变的机理是？,2. 药效学相互作用的影响,药效学的相互作用的结果，主要表现为协同作用或拮抗作用。,(1)协同作用（synergism）：合并用药作用增加总称协同作用。1)相加作用
28、（additive effect,summation）两药合用的效应是两药分别作用的代数和，称相加作用。,如阿司匹林和对乙酰氨基酚合用，可使解热镇痛作用相加；抗高血压时采用两种不同作用环节的药物合用，可使降压作用相加，而每一种药物用量减少，又可使不良反应降低。,2)增强作用（potentiation）两药合用的效应大于两药个别效应的代数和。,如青霉素和丙磺舒合用，丙磺舒可抑制青霉素的分泌，使青霉素的抗菌作用增强。毒扁豆碱和新斯的明均可抑制胆碱酯酶的活性，使乙酰胆碱的破坏减慢，两者合用，则药理作用增强。,3)增敏作用（sensitization）是指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。,如可
29、卡因可抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，而出现去甲肾上腺素和肾上腺素作用增强。,（2）拮抗作用（antagonism）合并用药效应减弱，两药合用的效应小于他们分别作用的总和。1）药理性拮抗(pharmacological antangonism)当一药物与特异性受体结合，而阻止激动剂与其受体结合，称。,受体拮抗药普萘洛尔可拮抗异丙肾上腺素的受体激动作用。,2）生理性拮抗(physiological antangonism)两个激动剂分别作用于生理作用相反的两个特异性受体。,如组胺可作用于H1组胺受体，引起支气管平滑肌收缩，使小动脉、小静脉和毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，血压剧烈下降，
30、甚至发生休克；肾上腺素可作用于肾上腺素受体，使支气管平滑肌舒张，使小动脉和毛细血管前括约肌收缩，可迅速缓解休克，从而用于抢救过敏性休克；,浓茶或咖啡与镇静催眠药合用（拮抗）。,3）生化性拮抗(biochemical antagonism) 如苯巴比妥能诱导肝微粒体p-450酶系，使保泰松，苯妥英钠的代谢加速，效应降低，这种类型的拮抗称为生化性拮抗。,4）化学性拮抗(chemical antagonism)如重金属或类金属中毒用二巯基丙醇解救，因两者可形成络合物而排泄；肝素是一种大分子多糖硫酸酯，带强大负电荷，过量可引起出血，用静注鱼精蛋白注射液可解救，因后者是带强大正电荷的蛋白，能与肝素形成稳定的复合物，使肝素的抗凝血作用迅速消失。这种类型的拮抗称为化学性拮抗。,第六节 合理用药原则,根据适应症选药2根据药理学知识选药3剂量个体化4对因与对症治疗并重,预 习第四章 传出神经系统药理概论,
