1、近 10 年头孢类抗生素研究进展 摘要 ： 头孢菌素类抗生素为在临床上使用的一类十分重要的抗菌药，目前对其研究仍然是抗生素药物研发的热点。 本文 简单 介绍 了头孢菌素药物的 研究 进展。 通过检索和收集有关头孢类抗生素方面的文献，简述了其发展历程，归纳出近年来国内外头孢类抗生素的市场前景及发展趋势并对该类药物近年来的研究热点及应用进行了探讨。头孢类抗生素在整个抗生素医药上仍将具有广阔的应用。 关键词 ： 头孢菌素 药物 研究 进展 一、头孢的发展基本情况 头孢是头孢类 抗菌药 的总称。 头孢菌素类 （ Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素 C 作为原料，经半合成改
2、造其侧链而得到的一类 抗生素 。 美国礼来公司于 1962 年成功地 采用化学裂解头孢菌素 C 制造出头孢菌素母核 7-ACA 后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了 50 多个品种， 常用的约 30种 。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐 -内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位 1。 1948 年，意大利的 Bronyzn 发现头孢菌素； 1956 年， Abra-ham 等从头孢菌素的培养液中分离出头 孢菌素 C 和头孢菌素 N，并于 1961 年确定了头孢菌素 C 的结构。头孢菌素类抗生素属于内酰胺类抗生素，是 -内酰胺类抗生素中的 7
3、-氨基头孢烷酸 (7-ACA)的衍生物，它们具有相似的杀菌机制。可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。头孢菌素类抗生素是临床常用的一类十分重要的抗菌药，主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染 、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。目前其相关研究仍是抗生素药物研发的热点内容。自头孢菌素首次被发现到现在，头孢菌素类抗生素历经了五代发展，产品不断推陈出新。 头孢菌素类抗生素经过 40多年的研究开发，全球目前已上市了 50多个
4、品种。现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两国出口的头孢菌素与 7-ACA 则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的 ADM和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的头孢类药物。近 10 年来，头孢菌素类药物的发展速度明显减缓。面对临床上渐趋常见的细菌耐药性问题，研究者们正在努力寻找具有新的抗菌特点的头孢菌素类药物。 目前，头孢菌素类药物的研究与开发大多集中在母核 7-ACA 的 7 位氨基和 3 位侧链改造上，以期寻找到抗菌谱更广、作用更强的新化合物。主要集中在以下 4 个方面： 1
5、）研究寻找提高抗 G+、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性、尤其是对 MRSA 有效的新一代头孢菌素类药物 ； 2）对活性高的化合物进行修饰，制成前药，改善药动学性质 ； 3）研究开发具有抗 G+菌和 G-菌双重作用的头孢菌素类药物 ； 4）开发头孢菌素类药物与 - 内酰胺酶抑制剂的新型复合制剂。随着药物化学、药理学等相关学科的发展以及人们对药物的化学结构、抗菌机制、耐药性和药物毒性的深入研究，相信会有更多优良的新型头孢菌素类药物品种不断上市。酸 (三氟乙酸 )或强酸 (盐酸 )0至室温反应 1 2h 脱去保护基团得到产品。 头孢菌素类药物自诞生以来在控制各类细菌感染中起了重要作用，但不合理应用现象也较
6、普遍。头孢菌素类药物的不合理应用会主要产生两大问题 ：一是病原菌的改变 ；二是产 ESBLs 菌的耐药菌增多。病原菌的改变主要表现为 ：G-菌感染、特别是肠杆菌科和葡萄糖非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌和产碱杆菌等）感染比例增加 ；耐药葡萄球菌（如 MRSA、萘甲氧西林表皮葡萄球菌和萘甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）增多 ；真菌感染比例增加。耐药性问题主要表现在细菌耐药性加重、尤其是产 ESBLs 和产氨基糖苷类药物钝化酶的菌株增多。 2.1 国外头孢菌素市场份额与研究开发状况 2.1.1 国外头孢菌素市场状况 全球抗感染药物市场排名前 4 位分别是：头孢菌素类抗生素 (约占抗感染药物市场 50%
7、市场份额 )、氟喹诺酮类 (约占 15%)、半合成青霉素类 (约占 13%)以及大环内酯类抗生素 (约占 5%) 2 。国外头孢菌素类抗生素在抗感染药物中占较大 比重，约占抗感染药销售额的 40% 3 。 2002 年头孢菌素国外销售额为 73.48亿美元，比上年增长 3.9%。 2004 年世界头孢菌素制剂的销售额为 102.2 亿美元，占抗感染药物销售额的 37.5%，比上年增加了 11.7%。到 2005 年世界头孢菌素的销售额平均以 10%的速度递增，超过了 5%的世界药品市场综合年增长率。 2006年全球畅销品种排行榜中，头孢菌素占两名，分别为罗氏的头孢曲松和葛兰素史克的头孢呋辛酯
8、3 。 2.1.2 国外头孢菌素产品研发状况 头孢菌素类抗生素经过 40 多年的发的品种明显减少。但研究开发仍在深入地进行着，许多新化合物、改造后的化合物研究开发，全球目前已上市了 50 多个品种。现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两国出口的头孢菌素与 7-ACA 则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的 ADM 和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。近几年，全球头孢菌素的研究开发明显减缓，一是近几年上市的品种明显减少；二是临床研究开作为化疗制剂有的已突破了抗感染的范围，具有蛋白酶抑制剂的功效 4 。当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周
9、期缩短和人们对致病菌的控制及对滥用抗生素引起严重后果的进一步认识，导致对抗生素使用日趋谨慎。从头孢菌素类抗生素发展的态势来看，国外头孢菌素类抗生素市场虽然起伏不定，但总体来看处于减缓的趋势。 2.2 国内头孢菌素类药物市场及发展态势 抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种，头孢菌素已占据了抗感染类药物的半壁江山。随着头孢菌素上游原料药国产化进程的全面提速，具有实力的企业正向着集约化、规模化方向发展，从而带动了第二、第三代大宗头孢菌素产量 的增长。我国头孢菌素市场上，合资企业的产品占 35%左右，进口产品占25%左右，国产药品不到 40% 5 。据有关数据显示 ， 2009 年主要年产量过百
10、吨的 26 个抗生素品种总量为 4.02 万吨，预计 2010 年达到 4.4 万吨，同比增长9.45%，其中 8 大头孢菌素类品种将占总量的 24.55%。从药品制剂终端市场方面统计数据来看， 2009 年，国内头孢菌素类药品市场总规模为 280 亿元， 20052009 年其销售规模的平均增长率为 25.36%。另据中国化学工业协会信息部数据显示， 2009 年，国内 22 个城市样本医院用药中， 全身用抗感染药物用药金额达到了 157.33 亿元，其中头孢菌素类药物为 86.06 亿元，占据了全身用抗感染药物市场的 54.70%，比上一年增长了 22.54%。头孢菌素类药物的前 5 位品
11、种分别是：第二代品种头孢替安、头孢呋辛、头孢孟多；第三代品种头孢米诺、和头孢哌酮/舒巴坦钠。数据显示，第二代品种在前 5 位品种中占据 3 席，用药金额占前 5位品种的 62.23%，表现出特有的竞争力 6 。 2010 年全国小头孢菌素类 360高峰论坛中，权威专家表示，在我国抗生素产业蓬勃发展的形势下，国产头孢菌素类抗生素产业已形成了三大方 阵：第一方阵是以头孢氨苄、头孢曲松和头孢拉定为代表的基础药物，每一种原料药的年产量已超过了 2000 多吨；第二方阵的6 大品种年产量为 300700 吨左右，主要品种是头孢唑林钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢呋辛钠；第三
12、方阵是年产量 300吨以下的头孢菌素原料药和“小头孢”类品种，这一方阵中的品种较多，而且在制造方面具有一定的技术壁垒，属于生产规模小、终端产品附加值较高的药物，也是近几年重点城市样本医院用药中居于前列的临床处方药物 7 。 3 头孢菌素类抗生素的研究进展与应用前景 3.1 头孢菌素类抗生素的研究近况 头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物，已发展到第四代头孢菌素类抗生素。近年来的主要研究开发方向：一是研究寻找提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性的新一代头孢菌素，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 敏感及对 -内酰胺酶稳定的新型头孢菌素；二是对活性高的
13、化合物进行修饰，制备成前药，改善药学性质；三是开发一类与其它药物组合而成的复方制剂，以期得到协同与增强各自的药理活性且避免某些不良反应的药物。 3.1.1 新型头孢菌素类抗生素 为 寻找抗菌谱广、活性高的化合物，目前研究的热点是对头孢烯酸的 7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰，通过在 3-位引入不同的基团，来寻找新型头孢菌素类抗生素。 (1)对 MRSA 敏感的头孢菌素类化合物。 MRSA 是临床常见的致病菌之一，已上市的头孢菌素类抗生素大多对其无效。 Kazuko 等报道了广谱抗菌的头孢烯酸 8 类化合物。该类化合物中，头孢烯酸的 7-位氨基用氨基噻唑肟修饰， 3-位通过亚甲基连有
14、骈合的五元杂环。其中， R 2 R 5 为氢或含有磺酰胺的取代基。该类化合物对 MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌 (PRSP)和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有效。当 R 1 为三氟甲基、 R 2 为磺酰胺取代基、 R 3 R 5 为氢时，其对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌最低抑菌质量浓度(MIC 值 )分别为 6.25、 0.05、 3.13mg/L，明显低于头孢唑兰和头孢匹罗，是一种可用来治疗耐药菌感染的新型头孢烯酸类化合物。由 Basilea Pharmaceutica 公司开发的全球首个抗 MRSA 头孢菌素 ceftobiprole 于 2008 年 6 月 30 日宣布，获准在加
15、拿大上市。 三、头孢抗生素的合理应用 由于目前头孢菌素类药物开发处于 低谷或瓶颈中，故谨慎、合理地应用现有头孢菌素类药物以维持其现存疗效显得非常重要。因此，临床上要严格掌握适应证，合理应用头孢菌素类药物。使用原则：不能滥用，能口服的口服，静脉给药采用滴注，不能与其他药混用，切勿在饮酒前后使用，极易出现休克，晕厥，老年人甚至会有生命危险。 根据感染部位选择用药：如脑部或胆管感染，必须分别考虑药物是否分布于脑脊液或胆汁中。治疗胆管感染一般宜采用针对大肠感染的抗生素。而第三代头孢菌素在大多数组织液中，包括脑脊液和胆汁，皆分布较好，并且抗菌谱也相宜，如头孢哌酮、头孢三嗪等。保证有效的 血药浓度、正确使
16、用头孢菌素药物：头孢菌素属时间依赖性抗生素，因此，应用头孢菌素须缩短用药间隔时间，按照药典准确掌握每次剂量，保持血药浓度在 60%以上时间里 MIC（最低抑菌浓度）。头孢三嗪因具有较长的半衰期，可每天用药 1 次；其他头孢菌素均需每天用药 23 次。头孢菌素抗感染的疗程一般为 5 14 d，也可以经过相对短的静脉滴注抗生素治疗（一般 2 3 d），待临床症状改善或基本稳定后，改为口服抗生素治疗的方法。准确掌握头孢菌素类药物的输液配比浓度、时间：配好的药液室温下放置不宜超过 5 h，冰箱 4保存不宜超过 12 24 h。配置药液多为 1% 2%的浓度，常用 2 g 药粉加入生理盐水或 5%葡萄糖
17、液 100 ml，于 1 2 h 输完。合理使用头孢菌素类药物的复方制剂：细菌对头孢菌素产生耐药性主要与细菌产生的能水解头孢菌素的内酰胺酶有关。联合使用抑制内酰胺酶的药物，三唑巴坦或克拉维酸，可降低细菌的耐药性，提高临床疗效。使用头孢菌素类药物必须做过敏反应用该品种、该批号的头孢菌素，加入生理盐水配制成 500 g/ml 浓度的皮试液，取 0.1 ml作皮试，皮试阴性者方可在临床监护下使用头孢菌素药物。 参考文献 1孟现民 ,董平 ,姜旻 ,张永信 . 头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况 J. 上海医药 ,2011,05:218-221. 2中投顾问 . 医药行业 : 大环内酯类药物竞争力
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