1、乳腺癌疾病知识,内容概要,发生流行病学危险因素发展浸润与转移分子分型和分期预后治疗,内容概要,发生流行病学危险因素发展浸润与转移分子分型和分期预后治疗,根据2012年全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN 2012)，预计2012年全球新诊断乳腺癌1,670,000例，乳腺癌死亡522,000例，分别占全部肿瘤的25.1%及14.7%Age - Standardized Rates (ASR):东亚：27.0/100,000西欧：91.1/100,000北美：91.6/100,000亚洲地区发病率持续增长，主要与经济相关（日本，韩国，香港，新加坡）中国内地除经济增长因素外，还存在自1970年
2、代计划生育政策影响，生育率降低、母乳喂养率降低等原因.,乳腺癌流行病学,4,Huang Z et al. Ann Oncol. 2016 Feb 18 pii: mdw069. Epub ahead of print,中美女性乳腺癌年龄特点,中国乳腺癌中位诊断年龄45-55岁，但中位年龄在增长(美国64岁)发达城市(上海和北京)数据显示：乳腺癌两个发病高峰在 45-55 岁和70-74 岁,Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89.,*2014年发表在Lancet Oncology上的综述，从中国乳腺癌流行病学、诊治情况及临床研究等方
3、面对中国乳腺癌现状进行分析,乳腺癌的发生,隐匿期：6-12 年癌前病变、隐匿癌：20%癌前病变,内容概要,发生流行病学危险因素发展浸润与转移分子分型和分期预后治疗,危险因素,激素因素：月经情况：初潮，绝经生育与哺乳：初产年龄35岁激素替代遗传因素：一级直系乳腺癌史乳腺良性疾病：上皮高度增生或不典型增生生活方式及饮食习惯：移民；肥胖；高热量饮食电离辐射,危险因素：家族史,乳腺癌的筛查,筛查人群：女性40岁开始，高危人群（明显遗传倾向，不典型增生，小叶原位癌）可提前到20岁。筛查手段：X射线检查，临床体检，自我筛查，超声检查，乳腺磁共振（MRI）检查。,内容概要,发生流行病学危险因素发展浸润与转移
4、分子分型和分期预后治疗,临床阶段,可触及：浅表肿块：1cm深部肿块：2cm钼靶摄片：1cm,肿瘤大小与转移和预后密切相关：提前12个月发现肿瘤可以使转移减少1/3,区域及远处播散,区域播散通过乳腺淋巴组织 + 腋窝淋巴结 (A) + 内乳淋巴结 (B) + 锁骨上淋巴结 (C) (腋窝淋巴结受侵犯的晚期)腋窝淋巴结受累的可能性直接与原发灶的大小有关确诊时有40%的患者已有腋窝淋巴结侵犯直接侵犯表面皮肤或深处胸肌筋膜，也可发生远处转移癌细胞早期血行播散，最常见转移部位：骨，肺，胸膜，肝,5,B,A,C,内容概要,发生流行病学危险因素发展浸润与转移分子分型和分期预后治疗,分级：病理分级,Bloom
5、&RichardsonScarff, Bloom&Richardson,I,II,III,分级-预后,分级越高，预后越差,TNM分期,T-原发肿瘤大小（T0，Tis，T1，T2，T3，T4）N-淋巴结转移程度（N0，N1，N2，N3）M-远处转移（M0无，M1有）,美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM分期第六版,预后：不同分期,分类：分子亚型,1. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24(9):2206-2223.2. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7):vii11-vii19.,预后：不同分
6、子分型,1. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24(9):2206-2223.2. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7):vii11-vii19.,内容概要,发生流行病学危险因素发展浸润与转移分子分型和分期预后治疗,国外乳腺癌诊疗的相关权威指南/共识,NCCN指南,ESMO指南,St Gallen共识,ESO-ESMO:ABC指南共识,ASCO指南,肿瘤各期的治疗策略,手术,一线/二线/三线,新辅助治疗Neo-adjuvant therapy,辅助治疗Adjuvant therapy,早期或部分局部
7、晚期（可手术）,晚 期（复发或转移）,姑息/挽救性治疗Palliative/Salvage therapy,新辅助治疗,目的测试肿瘤对方案的敏感性使肿瘤降期，易于手术达到病理完全缓解(pCR)，提高生存研发,新辅助内分泌治疗,AI在激素敏感性大肿瘤的降期方面优于三苯氧胺pCR低 （18）不良反应轻老年女性，较大肿瘤,新辅助化疗,pCR1020临床缓解7080,HR-肿瘤疗效更好5%病情进展,新辅助曲妥珠单抗+化疗,HER2+pCR18-65,手术治疗,原位癌：局部切除早期： 保乳术或（改良）根治术进展期：（改良）根治术 或新辅助治疗，肿瘤明显缩小后手术；晚期： 保守性治疗手术目的：获得最大限度
8、的局部控制以防止局部复发，同时能得到必要的病理资料以判断预后及选择术后辅助治疗方案,手术方式的演变,肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版.,乳腺癌术后复发情况,Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.,辅助治疗,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版). 中国癌症杂志 2013; 23(8):637-684.原发性乳腺癌诊疗指南 2013.,放疗,主要目的 早期乳腺癌保乳术后的根治性放疗，是保乳治疗不可或缺的部分； 、期患者选择性乳房切除术后胸壁和区域淋巴结的术后放疗， 可有效降低局部复发率,并在一定程度上提高生存率；
9、 局部晚期患者综合治疗的必需手段之一； 局部区域性复发患者的放射治疗，是重要的补救性治疗措施； 转移性患者的姑息性放疗，如骨转移患者的止痛、预防病理性骨折、脑转移患者降低颅内压等，可改善患者在带瘤生存期间的生存质量，并延长部分患者的生存时间,放疗：根治术后,5年局部复发下降17%15年乳腺癌相关死亡下降5.4%EBCTCG Lancet 2005,辅助化疗,破坏细胞分裂周期 影响那些生长更为迅速的细胞在乳腺癌治疗中比较有效,辅助化疗适应症,浸润性肿瘤大于2cm淋巴结阳性激素受体阴性HER-2阳性组织学分级3级,综合考虑以上因素,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南2015,内分泌治疗,激素依赖性肿瘤：正
10、常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。内分泌治疗的目的就是要降低体内雌激素水平或拮抗雌激素。辅助内分泌治疗适应症：激素受体ER和（或）PR阳性患者,什么是ER、PR?,定义：ER: Estrogen Receptor雌激素受体PgR: Progesterone Receptor孕激素受体HR:Hormone Receptor，激素受体ER或PR中任何一个为阳性，即可说：HR+，激素受体阳性与预后的关联:一般认为，激素受体阳性的患者的预后比阴性好,内分泌治疗：分
11、类,非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体放疗 照射双侧卵巢药物治疗：,内分泌治疗药物介绍,内分泌治疗机制,LHRH(下丘脑),绝经后,绝经前,促性腺激素(FSH + LH),促肾上腺皮质激素(ACTH),肾上腺,脑垂体,雌激素,雄激素 雌激素,外周转换,卵巢,下调LHRH 受体,（芳香化）,芳香化酶抑制剂,SERM,SERD,乳腺癌内分泌治疗药物,阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性(SERM)代表药物：三苯氧胺全部阻断雌激素受体活性(SERD)代表药物：氟维司群其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄
12、激素,LH-RH类似物,是天然LHRH的类似物，长期作用抑制垂体黄体生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，从而使雌激素水平降低。适应症：绝经前或围绝经期的病人（药物去势）肿瘤缓解率：绝经前ER阳性49.3,J Clin Oncol,1989;7:1113-9.,LH-RH类似物：代表药物,诺雷得（戈舍瑞林） 3.6mg,每月一次皮下注射亮丙瑞林（leuprorelin） 3.75mg,每月一次皮下注射副作用：潮红、多汗、性欲下降等；起效时间：初次给药后21天左右血清雌二醇浓度受到抑制；3个月闭经率近100,雌激素受体调节剂,三苯氧胺（ Tamoxifen） 与雌二醇竞争雌激素受体形成的
13、TAM受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。除了直接抑制作用外：抑制体内主要的循环雌激素形式硫酸雌酮去硫酸化，显著降低游离的雌二醇提高性激素结合蛋白，使循环中的雌二醇进一步降低促进白介素2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分有效的机理,雌激素受体调节剂,他莫昔芬除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。起效时间：412周适应症：ER阳性的病人 ER阳性的病人有效率5070 ER阴性的病人有效率510副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和
14、潮热，一过性血小板减少,雌激素受体下调剂,氟维司群：一种新型的雌激素受体(ER)拮抗剂结合、阻断并下调雌激素受体对雌激素受体没有激动作用同类药物中的第一个长效注射剂型与众不同的作用机制肌肉注射，每月一次已在包括美国和欧洲在内的全球70多个国家/地区获准，其中亚太地区11个国家/地区已上市,2010年正式登陆中国，2015年7月500mg中国上市,孕激素类,抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝 还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合抑制ER在细胞核内的积聚。降低I L6水平，从而改善晚期病人
15、的恶液质状况。,孕激素类,药物：甲羟孕酮 前46周1000mg/日，然后减 量为500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日适应症：晚期乳腺癌病人有效率：总缓解率约28（1456）副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压,芳香化酶抑制剂,芳香化酶：是细胞色素P450酶的一种，是绝经后妇女体内产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮绝经后妇女的雌激素大部分来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。芳香化酶抑制剂能阻断9598的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。,芳香化酶抑制剂分类,辅助内分泌治疗指导,.,NC
16、CN Guidelines Version 2.2015. Breast Cancer.,肿瘤各期的治疗策略晚期治疗,手术,一线/二线/三线,新辅助治疗Neo-adjuvant therapy,辅助治疗Adjuvant therapy,早期或部分局部晚期（可手术）,晚 期（复发或转移）,姑息/挽救性治疗Palliative/Salvage therapy,晚期乳腺癌治疗的主要目标,晚期乳腺癌不可治愈，平衡安全性和疗效是主要目标治疗目标:延长总生存 (非常少的药物能做到这一点!)延缓疾病进展延长治疗获益时间减轻症状改善或保持生活质量转化成为慢性病,权威指南推荐：内分泌治疗是ER+晚期乳腺癌的首选,晚期乳腺癌的内分泌治疗药物,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南2015,乳腺癌治疗小结,关键因素：TNM分期ER/PRHER-2月经状态策略：遵循指南，结合个体,THANK YOU !,
