间歇性内分泌治疗前列腺癌.ppt

1、前列腺癌的内分泌治疗,高新中山大学附属第三医院,normalprostateepithelium,Progression of Prostate Cancer,tumor suppressor geneinactivation / mutation?,oncogene activation?,curable,incurable,Survival of Prostate Cancer Patients Without Treatment,0,5,10,15,20,0,20,40,60,80,100,Survival, %,Time Since Diagnosis, y,Johansson et

2、al, JAMA 2004,Observed,Cause specific,Relative,前列腺癌激素治疗的奠基人,Charles Brenton Huggins,Endocrine-induced regression of cancersConclusions：Prostate cancers are hormone-dependent and these cells die when supporting hormones are eliminated,Nobel Prize in Medicine, 1966,内分泌治疗的方式,最大雄激素阻断MAB 联合激素治疗CABLHRH 类似

3、物睾丸切除术,单用抗雄雌激素甾体类及非甾体类 抗雄肾上腺来源雄激素 的抑制剂,手术去势与药物去势,药物去势与手术去势等效。 药物去势： 优点：无手术危险, 无潜在精神创伤, 可间歇治疗。患者更愿意接受LHRHa的治疗。 缺点：费用高，需每月去医院注射。 睾丸切除： 优点：单次治疗，费用低。 缺点：手术风险，潜在精神创伤，不能间歇治疗。,注射 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或睾丸切除术后平均血清睾酮浓度,时间 (周),Adapted from Peeling 1987,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 和 睾丸切除术比较: 总体生存率,睾丸切除术 (n=144),诺雷德 (戈舍瑞林) 3

4、.6 mg (n=148),0,24,48,72,96,120,144,168,192,0,20,40,60,80,100,时间 (周),生存病例%,P=0.33Kaisary et al 1991,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6mg和睾丸切除术比较: 治疗失败时间,Vogelzang et al 1995,随机分组后时间 (周),无失败的比例,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,15,30,45,60,75,90,105,120,135,150,睾丸切除术 (n=145),诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=138),p=0.99,诺雷德 (戈舍瑞林) 和 睾丸切除术：药

5、理学不良事件比较,Kaisary et al 1991,MAB与单独去势的比较,资料27个始于1991年以前的随机试验单独去势与MAB比较去势：手术LHRHa：goserelin，leuprolide buserelin，decapeptyl抗雄激素药：尼鲁米特，氟他胺，醋酸环丙孕酮（CPA) 结果： 5年生存率 尼鲁米特，氟他胺: 增加2.9% CPA: 下降2.8%,1. Prostate Cancer Trialists Collaborative Groups, Lancet 1995; 346: 2652. Prostate Cancer Trialists Collaborativ

6、e Groups, Lancet 2000; 1491: 355,(ASCO04)康士得联合治疗的优势 与单独去势相比，康士得联合治疗降低死亡风险达20，在临床和统计学上都体现了生存优势。康士得的这种生存优势概率达98.5%。,By L. H. Klotz, P. F. Schellhammer, and K. J. CarrollPublication date: ASCO annual meeting 2004,晚期前列腺癌转移性前列腺癌 淋巴结转移 骨转移局部晚期前列腺癌 T3,T4,N0M0高危前列腺癌 低危: T1c-T2a，GS小于7，PSA小于10ng/ml 中危:T2b或GS

7、7或PSA10-20 ng/ml 高危：T2c或GS 8-10或PSA大于20 ng/ml 根治性治疗后复发的前列腺癌 根治性放疗后复发 根治性手术后复发,局部晚期CaP的治疗,外放射治疗(EBRT) NHT+EBRT EBRT+AHT T3a ，是否NHT后行根治术 有争议，依据手术前后PSA水平，GS高 低，SM是否阳性，术后辅助治疗 内分泌治疗,放疗辅助内分泌治疗的疗效,上述临床实验的结论：、T3和M+Pca, 立即内分泌治疗减少并发症和改善生存；尤其改善M0患者的生存；、T3患者中，放疗4-36月的内分泌辅助治疗的生存比单用放疗好。,晚期前列腺癌转移性前列腺癌 淋巴结转移 骨转移局部晚

8、期前列腺癌 T3,T4,N0M0高危前列腺癌 低危: T1c-T2a，GS小于7，PSA小于10ng/ml 中危:T2b或GS 7或PSA10-20 ng/ml 高危：T2c或GS 8-10或PSA大于20 ng/ml 根治性治疗后复发的前列腺癌 根治性放疗后复发 根治性手术后复发,前列腺癌的治疗序列,放射治疗*Radiation Therapy,手术治疗Surgery,辅助治疗Adjuvant Therapy,内分泌治疗Hormonal Therapy,解救治疗* Salvage Therapy,新辅助治疗Neoadjuvant Therapy,* 包括三维适形调强放疗（3D-CRT）和近距

9、离照射（放射性粒子植入）* 包括二线内分泌治疗、放疗、化疗,一、 新辅助治疗,新辅助治疗定义,在前列腺癌根治术前应用激素治疗，以期达到缩小肿瘤、降低分期、提高治愈可能。,历史回顾,1944年，Vallet报道RP术前两月手术去势治疗 1949年，Gutierrez报道15例术前口服雌激素治疗 1969年，Scott 等报道术前激素治疗患者5、10、 15年生存率分别为74% 、69% 、29%。 均缺乏大宗病例长期随机对照研究。,Martin E, Urology 2000,56(2):289,直至20世纪90年代，现代意义新辅助治疗概念被重新提出,新辅助治疗的临床试验,1994-2004年，

10、PUB-MED检索,新辅助治疗的概况,应用并不广泛 多数试验为非随机对照 随访时间最长者仅5年,绝大多数研究显示新辅助治疗能够明显降低切缘阳性率,NHT,对不同临床分期患者,NHT：新辅助治疗组 RP:只行根治行手术组,Michael J, et al. J Urol 2000,164:1465,3个月的新辅助联合疗法对B期、C期前列腺癌病人行根治术后标本边缘肿瘤阴性的作用,组切缘肿瘤阴性阳性总计对照组40 ( 61.5% )256 ( 38.5% )65联合疗法组67 ( 87.0% )10 ( 13.0% )77总计 107 35 142,卡方试验：P=0.006,Labrie F. Cl

11、in Invest Med., 1993; 16: 499-509,前列腺癌根治术前新辅助治疗,Labrie的研究结果,只有临床分期为T2期的患者切缘阳性率才显著降低，提示T2期患者可能为新辅助治疗最佳适应症。,切缘阳性预测术后复发,前列腺癌根治术后5年,切缘阴性：PSA复发率8% 切缘阳性：PSA复发率65%,Campbells Urology 8th edition,切缘阳性率是前列腺癌预后重要的独立的预测指标,既然如此，新辅助治疗降低了切缘阳性率，理论上应该推迟生化复发。,至今为止，尚无一项研究显示NHT能够推迟生化复发,NHT,可能原因分析,新辅助治疗增加了病理诊断的难度，影响了切缘阳

12、性的判断。没有针对不同分期分别研究，部分患者可能根本不适合新辅助治疗。部分研究随访时间较短，可能的统计学意义差别尚未显示出来。新辅助治疗的时程过短，未能达到足够的降期目的。,新辅助治疗时限（1）,切缘阳性率明显降低 侵犯精囊率无明显下降 淋巴结转移率无明显变化 PSA失败率无明显变化,由于新辅助治疗推迟手术时机，故国外最先提出短期（3个月）新辅助治疗概念，目前被多数临床试验采用：,6,1,2,3,4,5,7,8,0.1,1.0,10,months,PSA ng/ml,新辅助治疗时限（2）,8个月新辅助治疗中，PSA在第六个月降至最低,延长期(3个月)新辅助治疗的提出：,Martin E, Ur

13、ology 2000,56(2):289,新辅助治疗时限（3）,3个月时，PSA水平尚未达到最低 PSA水平的高低可间接反映细胞增殖程度 以及肿瘤的大小 理论上，PSA水平与肿瘤的大小成反比,延长期新辅助治疗理论基础：,延长期新辅助治疗的研究1,局部晚期前列腺癌 (n=756),随机分组,术前3个月或5个月MAB,单独手术,Meyer,F. et al. Urology 2001,58:71,240例,516例,治疗效果,诺雷得作为手术新辅助治疗效果,5-mon,Extracapsular extention,48.7,51.9,12.6,21.6,0.0001,0.0001,0.002,Se

14、minal vesicle invasion,Lymph node invasion,RP,7.2,15.5,0.04,13.6,8.1,3mon：行3个月新辅助治疗组 5mon：行5个月新辅助治疗组,3-mon,29.5,41.1,19.4,11.6,% Pos margin,P value,明显降低切缘阳性率，5个月治疗组可进一步降低侵犯包膜、精囊、淋巴结发生率。,Meyer,F. et al. Urology 2001,58:71,(N=516),(N=129),(N=111),Martin E报道一组156例行8个月新辅助治 疗研究：,切缘阳性率明显降低（12 vs 23%） 术后随访

15、5年，PSA失败率明显降低(降低12.7%) 长期新辅助治疗可以改善病人预后,Martin E, AUA 2000,延长期新辅助治疗的研究2,新辅助治疗方法,去势治疗（Castration） 药物去势抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻断（TAB）,新辅助治疗小结,新辅助治疗降低手术病人切缘阳性率（47%降 至22%），前列腺体积下降34 目前认为延长期新辅助治疗效果更佳，但最佳 时限？ 适用于局限性以及局限晚期前列腺癌，对T2 期肿瘤的降期效果更佳,（Campbells Urology 8th edition）,（Meyer,F. et al Urology 2001,58:71）,

16、二、 辅助治疗,前列腺癌根治术后辅助治疗,激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。,辅助治疗的理论基础,根治术后复发内分泌治疗： 立即治疗还是延迟治疗？延迟治疗的理由、延缓疾病进展的自然病程；、可以检测到PSAV；、治疗影响生活质量；立即治疗的理由、病人和医生的担心；、有关研究显示晚期Pca早期内分泌治疗有好处；、肿瘤负荷越小，治疗效果越好？,立即内分泌治疗可以延长生存的临床研究,立即或延迟内分泌治疗,立即和延迟内分泌治疗,三、间歇性内分泌治疗,前列腺癌的间断性内分泌治疗,理论基础现象：最大雄激素阻断 肿瘤缩小，

17、症状缓解 一定时间后，肿瘤复发 提示雄激素非依赖性前列腺癌细胞的存在,前列腺癌的间断性内分泌治疗,克隆选择学说,抗雄激素,雄激素依赖性细胞,雄激素非依赖性细胞,抗雄激素,前列腺癌的间断性内分泌治疗,适应学说,抗雄激素,雄激素依赖性细胞,雄激素非依赖性细胞,抗雄激素,抗雄激素,抗雄激素,抗雄激素,抗雄激素,抗雄激素,雄激素依赖性细胞,雄激素非依赖性细胞,前列腺癌的间断性内分泌治疗,突变学说,抗雄激素,前列腺癌的间断性内分泌治疗,理论基础实验依据*：雄激素非依赖性LNCaP肿瘤模型 肿瘤退化LNCaP肿瘤模型 去势 PSA上升较慢,睾酮,* Umekita Y, et al. 1996 ；Sato

18、 N，et al. 1995,间断予以雄激素,前列腺癌的间断性内分泌治疗,因此，主张间断进行内分泌治疗，延缓雄激素非依赖性前列腺癌细胞的产生。间断性雄激素抑制（Intermittent Androgen Suppression , IAS）间断性雄激素去除（Intermittent Androgen Deprivation , IAD）间断性雄激素阻断（Intermittent Androgen Blockade, IAB）,适应症B2D2期前列腺癌,全雄阻断vs单纯去势（有显著差别）,放射治疗和内分泌治疗联合用药,一、97年发表在新英格兰杂志的研究报告,放疗加3年雄激素阻断治疗可以使5年生存

19、率提高45%,Bolla M. Gonzalez D, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997; 337: 295-300.,放射治疗和内分泌治疗联合用药,二、95年RTOG的临床试验结果证实，与单独放疗相比：,延长疾病无进展生存期中值达21月( P0.001）,放疗失败率减少51% ( P0.001 ),RTOG Study (n=456) Dr. Miljenko

20、V. / Urology.1995; 45: 616-623,前列腺癌的间断性内分泌治疗,理论基础克隆选择学说 由于基因表型的多样性，雄激素非依赖性前列腺癌细胞早已存在适应学说持续雄激素抑制下，雄激素依赖性癌细胞逐步转化为雄激素非依赖性细胞突变学说持续雄激素抑制下，雄激素受体突变或表达消失,前列腺癌的间断性内分泌治疗,间断性内分泌治疗的临床应用 作为内分泌初始治疗，适用于有极高复发危险的患者（T3b-T4；任何T，N1；任何T，任何N，M1）【注】 对于较局限、复发危险相对较低的前列腺癌，多选择手术治疗或放疗作为初始治疗，以尽可能达到治愈的效果。,前列腺癌的间断性内分泌治疗,间断性内分泌治疗的

21、临床应用 作为新辅助治疗、辅助治疗以及解救治疗的一种手段,前列腺癌的间断性内分泌治疗,间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见： 治疗期多长？ 治疗间期多长（何时再次开始治疗）？ 重复多少周期？,如何进行治疗？,前列腺癌的间断性内分泌治疗,间断性内分泌治疗的方式如何进行治疗*？ 一般还是主张最大雄激素阻断（MAB） LHRHa与双侧睾丸切除术等效,* NCCN Practice Guidelines in Oncology v.1.2004,前列腺癌的间断性内分泌治疗,间断性内分泌治疗的方式如何进行治疗*？临床经验显示可进行LHRHa与抗雄激素药物序贯治疗，但疗效尚需进一步评价对于有明显转移灶的患者

22、，单用LHRHa进行治疗前必须予以抗雄激素，然后再联合应用一月以上，以免出现反跳而使症状加重。,* NCCN Practice Guidelines in Oncology v.1.2004,前列腺癌的间断性内分泌治疗,间断性内分泌治疗的方式如何进行治疗*？ 单用抗雄激素治疗效果相对较差 加用非那雄胺的三联治疗能否提高疗效？,* NCCN Practice Guidelines in Oncology v.1.2004,前列腺癌的间断性内分泌治疗,间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见： 如何进行治疗？ 治疗间期多长（何时再次开始治疗） ？ 重复多少周期？,治疗期多长？,前列腺癌的间断性内分泌治疗

23、,间断性内分泌治疗的方式治疗期多长？ 多数研究认为需6-12个月【注】见下页 PSA指标1：4ng / ml 或 下降至治疗前90%以下* PSA指标2：20ng / ml 或 出现症状*指标2： PSA 20ng/ml 或 上升超过最低点50%以上*,* Lane TM, et al. 2004;* Albrecht W, et al. 2003,前列腺癌的间断性内分泌治疗,研究者平均治疗间期*Albrecht, et al. 20034个月（14-16周）Pether, et al. 20038-13个月Crook, et al. 19988-9个月（30-35周）Theyer, et a

24、l. 19985-16个月Bracarda, et al. 19986个月Bruchovsky, et al. 199810个月Higano, et al. 19966个月Tunn, et al. 19969个月*极度个体化，部分患者的治疗间期甚至达到48个月,【注】,前列腺癌的间断性内分泌治疗,间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见： 如何进行治疗？ 治疗期多长？ 治疗间期多长（何时再次开始治疗）？,重复多少周期？,前列腺癌的间断性内分泌治疗,间断性内分泌治疗的方式重复多少周期？ 无确切数据，1-4个周期？ 重复治疗直至变成激素非依赖型 一旦出现激素非依赖的情况，进入解救治疗阶段（二线内分泌治疗

25、、放疗、化疗）,前列腺癌的间断性内分泌治疗,二线内分泌治疗药物：酮康唑雌激素雌二醇氮芥（归入化疗？）疗效：随机临床试验中，无证据显示其可延长生存期。,前列腺癌的间断性内分泌治疗,疑问 对于少部分一开始就是激素非依赖性前列腺癌的患者（克隆选择学说），治疗间歇期是否会加速疾病进展？ PSA作为判断指标的精确性？ 缺乏大样本随机研究,IHT临床试验的结论,可使患者脱离治疗一定时间，但随着治疗周期的增加，间歇时间缩短。 在间歇期内患者生活质量明显提高，如性欲恢复等。 可延缓雄激素非依赖的发生，而且对病变进展或生存时间无大的负面影响。 在治疗间歇期，并非所有的患者血清睾酮水平均能恢复正常。 IHT更适于

26、局限性病灶及经过治疗局部复发者,IHT间歇性治疗后重新开始标准,报道不一： PSA4ng/ml PSA升至10-20ng/ml PSA升至20ng/ml PSA升至治疗前的1/2 对于PSA下降80%而未达到正常值者,当PSA上升了最低值的20。,间歇性内分泌治疗间歇期时间：50%病人16月；无早期产生雄激素抵抗；预期间歇期时间20月的因素： Gleason score7,治疗前PSA较低，内分泌治疗后PSA0.1ng/ml者；Theyer Prostate 99, Mottet Eur Urol 01, Gulley ASCO 03Strum The Oncol 00, Theyer Ann

27、 Oncol 00,间歇性内分泌治疗 研究146各种前列腺癌病人的IAS结果，发现接受IAS最佳的候选者是： 年龄超过70岁、M0和Gleason Score不大于7的病人.Smith JA. Urol Oncol 2003; 21:482,2005年AUA和EAU关于间隙性内分泌治疗前例腺癌的资料,晚期前列腺癌的内分泌治疗（part1),为解答间歇性和持续性内分泌治疗前列腺癌疗效的差异， Da Silva and colleagues 2005年总结欧洲多个医疗中心III期临床结果。.,最有意义的内容是在间歇期中患者的比例有多大？ Among the 260 intermittent pat

28、ients, approximately 85% remained free of therapy for at least 1 year and 77% for at least 2 years. Eighty percent of patients with PSA levels 1 ng/mL had been free of therapy for at least 3 years.,在同期的研究中， 626 患者接受MAB治疗后PSA下降至4ng/ml,或至治疗前水平的80%，患者随机分配到间歇组和持续组。 No differences were observed in estima

29、ted survival at 5 years (53.8% in the intermittent group and 51.0% in the continuous group) or objective progression.,Among the 314 patients undergoing intermittent therapy, 50% had been free of therapy for at least 52 weeks following the initial LHRH therapy, and 29% have been free of therapy for m

30、ore than 36 months. Patients with a PSA level /= 7), positive surgical margins, and nondiploid chromatin were all independently associated with a significant risk of clinical disease recurrence, whereas preoperative PSA level had little impact on outcome. Based on these excellent results, surgical t

31、herapy should not be ruled out for patients with cT3 disease as part of a multimodality approach to cancer control.,Dr. Sanderson12 presented data from the University of Southern California on predictors of long-term biochemical-free survival following salvage RP. The authors evaluated 51 patients w

32、ho underwent salvage RP following definitive radiation therapy. Median overall and recurrence-free survival following salvage prostatectomy was 5.5 and 3.6 years, respectively, with only 1 patient having a local recurrence.,The complication rates were high however, with 42% developing a bladder neck

33、 contracture and 43% requiring implantation of an artificial urinary sphincter for significant postoperative incontinence. Gleason score /= 7, negative margins, preoperative PSA levels /= 5.0 ng/mL, and organ-confined disease were strong prognostic factors for long-term disease-free survival.,PSA Do

34、ubling Time PSA doubling time has emerged as an important surrogate marker of disease progression and survival in men with advanced prostate cancer. Investigators from the Mayo Clinic examined the prognostic significance of PSA doubling time in hormone refractory prostate cancer recurrence following

35、 RP.15 They found that PSA doubling time of less than 12 months was a significant predictor of death from prostate cancer. Cancer-specific survival at 7 years was 52.1,化疗：Dr. Avi Retter reported overall survival of 25.9 months for docetaxel and thalidomide vs 14.7 months for docetaxel alone (P = .04

36、), with a median follow-up of 47 months.14石榴汁：This 2-year, single-center study accrued 48 patients who had a PSA level greater than 0.2 ng/mL and a Gleason score of /= 7 following definitive local therapy. The mean PSA doubling time increased from 14 to 26 months with treatment (P .048).,Chapel Hill

37、, North Carolina, presented data from a phase 2 trial of celecoxib in PSA-recurrent prostate cancer after radiation therapy or RP.18 Forty patients were enrolled and treated with celecoxib, 400 or 800 mg/d. In 90% of the patients, treatment with celecoxib had an inhibitory effect on PSA after 3 mont

38、hs. This short-term response continued for up to 18 months with a shift toward slower PSA doubling time. There was no significant change in testosterone levels, suggesting an androgen-independent mechanism.,内分泌治疗+化疗N=96 ,T3-T4, M0/M+，局限进展38例;MAB(LHRH+抗雄)+/-米托蒽醌/4周期,随访至少4年;总PSA反应率: +化疗/-化疗=82%/64%;中位生存时间： -在局部晚期病例中，+化疗/-化疗=80月/36月 -M+病人未改善生存；治疗失败的时间无差别；Wang, et al. BJU Int 2000 多个临床实验在进行中,