1、【研究进展】结直肠癌流行病学变化及防治策 略 来源： CSCO教育文 集 一、概 论 结直肠癌 是全球最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织（ WHO）报道，结直肠癌是男性第三位和女性第二位常见的恶性肿瘤。 2012 年全球男性结直肠癌新发病例为746000 例，占所有恶性肿瘤 10%；女性结直肠癌新发病例为 614000 例，占所有恶性肿瘤 9.2%。在世界范围内，不同地区结直肠癌的发病率和死亡率差异都非常大，这一差异和经济、社会发展水平具有显著的相关性。根据 WHO 的 2012 年数据，发病率最高的澳大利亚和新西兰结直肠癌的发病率是发病率最低的西非国家的 10 倍左右；死亡率最高的西非国
2、家结直肠癌的死亡率是中东欧国家的 6 倍左右 。 大肠癌 作为中国最常见的恶性肿瘤之一，是目前最受关注的恶性肿瘤之一。在 2012年诊断的全球 1361000 例结直肠癌中，中国结直肠癌的新发病例数达到 253000 例，占全球结直肠癌新发病例的 18.6%。作为全球结直肠癌每年新发病例最多的国家，开展积极的肿瘤防治对策，对降低中国结直肠癌的发病率和死亡率具有重要的意义。在制定具有本国特色的防治特色时，既需要结合本国的结 直肠癌流行病学特征，同时又需要积极应用欧美发达国家在结直肠癌筛查普查中的既得经验，节省摸索时间和费用，因此对全世界、全亚洲、西方发 达国家和本国的结直肠癌流行病学研究，能够帮
3、助政府制定流行病学筛查普查策略、预算相关人力物力的投入，幵开展相关的流行病学及临床基础研究 。 可惜的是，目前整个中国在结直肠癌领域仍然缺乏足够完善的流行病学数据库及数据系统，对全国结直肠癌的流行病学特征难以获得可信赖的分析结果，而难以获得在全国具有普遍适用性的相关政策或筛查普查方案。而在东南沿海发达城市，如北京、上海、广州等地，以地区为主的流行病学数据相对较完备，其分析结果具有局部地区适用性，由于结直肠癌被认为是一种生活方式疾病，对其分析结论对周边或其他具有类似生活方式的地区亦具有重要的参考价值。本文将简单分析中国结直肠癌在亚洲及世界中的发病率变化情况，幵重点依托上海市的流行病学数据及与美国
4、的相关数 据进行比较，对结直肠癌的流行病学特征进行总结分析。上海作为中国的发达地区，近 30 年来生活方式越来越西方化，对上海，特 别是上海市区人群（覆盖约 619.5 万市区居民）近 30 年来流行病学特征的分析，对其他经济逐步发展、生活方式逐步西方化的地区制定流行病学策略具有重要的参考价值 。 二、大肠癌的发病率的变 迁 2009年开始，中国卫生部启动了国家层面的肿瘤传报注册项目，至 2012年 6月，共有 104个肿瘤传报单位向卫生部传报了 2009年的恶性肿瘤发病数据，共覆盖人口达到 2亿。 2009年中国主要恶性肿瘤的发病情况 发表在 2013年 Chinese Journal of
5、 Cancer杂志上，这是迄今为止报道的最全面的关于中国恶性肿瘤相关发病情况的数据。尽管这个数据分析的内容和质量和美国 SEER的年报数据仍然有较大差异，对我国开展流行病学研究仍然具有重要价值。根据 2009年的数据，结直肠癌已经成为我国第三位常见的恶性肿瘤，其粗发病率达到 29.44/10万人口，仅次于肺癌和胃癌；其死亡率位居恶性肿瘤死亡率的第五位，为 14.23/10万人口（图 1） 。 通过在世界范围内对近 30余发病率变迁的比较发现，从 90年代开始欧美发达国家和亚洲的日本和新加坡等发达国家结直肠癌的发病率开始逐年下降，但是中国等亚洲发展中国家的结直肠癌发病率仍然在逐年上升，在男性患者
6、中这一流行病学特征更加明显 。 以上海市区为例， 肺癌 、结直肠癌、女性 乳腺癌 和男性 前列腺癌 的粗发病率逐年上升，而传统高发的 肝癌 、 胃癌 和食管癌和女性 宫颈癌 则呈相对稳定或逐步下降的趋势（图 2） 。 目前很多恶性肿瘤发病率的上升是由于人口老龄化的原因，而对年龄进行标化后的年龄调整标化发病率能够反映恶性肿瘤的实际发病率变化。而在上海市区，结直肠癌的年龄标化发病率仍然呈现持续上升的态势，这一点和美国 SEER数据的全美结直肠癌发病率有明显的差异（图 3） 。 由于我们目前结直肠癌的发病率仍然处于上升的态势，我们可以鉴借欧美国家在 20世纪 70 80年代的经验对我们目前的结直肠癌
7、防治工作提供参考。根据美国 SEER的数据其结直肠癌的发病率从 20世纪 80年代的 61/10万持续下降至 2006年的 45/10万；从2001年至 2010年，总人群结直肠癌发病率每年下降 3.4%，尤其是 50岁以上人群的发病率每年下降 3.9%。根据美国经验，其发病率的降低主要归因于生活方式的改变及其在 70年代后期广泛开展的结直肠癌的筛查普查。欧美国家这些筛查普查的经验和最终的获益为我们开展大规模的筛查项目提供了很好的依据，目前上海已经开展全市范围内一般危险度人群的筛查普查工作，有望在未来 20 30年内能够降低结直肠癌的发病率和死亡率 。 三、结直肠癌死亡率的流行病学变 化 结直
8、肠癌的死亡率的流行病学变化既与发病率的变化有相关性，又有其特殊性。由于人口的老龄化，结直肠癌的粗死亡率全球均呈现上升的趋势，但是在去除年龄因素的标化发病率在全球主要发达国家和地区均呈现下降的趋势。目前中国尚未见全面的报道中国全国水平结直肠癌死亡率的流行病学特征，但是在上海市区近 30余年来结直肠癌的死亡率呈现逐年上升的趋势，这一变化在结肠癌中变化有其明显。从 1973年至 2007年，结肠癌年龄标化死亡率以 2.42%（男性）和 2.48%（女性）的比例升高（图 4）；而根据美国的数据，其结直肠癌的死亡率则从 20世 纪 70年代开始逐年降低，从 1975年的 28.5/10万下降至 2006
9、年的 17/10万 。 欧美国家结直肠癌死亡率的流行病学变化得益于两个方面，一方面由于筛查普查方案的广泛开展，发现了更多的早期肿瘤和癌前病变，提高了结直肠癌的治愈率而降低了死亡率；另一方面规范化治疗的开展使中晚期结直肠癌的治疗效果显著提高，进一步降低了结直肠癌的死亡率 。 四、结直肠癌的发病部位和发病年龄的变 化 发病部 位 尽管随着生活方式的改善，结直肠癌的发病率逐年上升，但是在结肠和直肠的发病趋势并不完全一致。尽管目前从全中国而言，直肠癌仍然占结直肠癌的多数，但是在中国相对发达地区，结肠癌的比例已经超过直肠癌。上海市区在 1984年（男性）和 1980年（女性）结肠癌的粗发病率已经超过直肠
10、癌，而结肠癌的发病率上升更加明显（图 5） 。 表 1显示从 1973年至 2007年，男性和女性的结肠癌以标化后每年 3.44%和 3.35%的比例上升，而男性和女性直肠癌的标化发病率上升仅 1.53%和 1.07%。这一流行病学变化对指导结直肠癌筛查普查的策略有参考价值，同时也再次强调体检时全结肠镜的重要性 。 不仅如此，从 2002年至 2007年，在覆盖 619.5万人口的上海市区，每年新发的结肠例数 /直肠例数的比值平均为 1.4（男性）和 1.76（女性），而相对在覆盖 792.64万人口的上海郊区，该比值为 1.12（男性）和 1.36（女性），提示生活方式、生活水平可能和结肠癌
11、的发病具有更主要的相关性 。 发病年 龄 我国近年来结直肠癌的年龄构成也发生了较大的变化，特别在上海市区，其年龄构成与欧美国家越来越相似， 70岁以上老年结直肠癌所占的比例越来越大。根据美国 SEER数2000 2007年美国 59%的结直肠癌患者为 70岁以上患者， 49岁以下的年轻结直肠癌患者仅占 6%。而以上海市区为例， 1990年时 70岁以上老年结直肠癌患者占 31.9%， 49岁以下年轻结直肠癌患者占 15%；而到 2006年时 70岁以上老年结直肠癌患者比例达到56.8%，而 49岁以下年轻结直肠癌患者仅占 7.9%（图 6）。从图中可以看出老年大肠癌所占比例的上升，而老年结直肠
12、癌比例的上升使我们开展筛査普査及临床治疗方面均面临新的问题。例如，欧美国家对一般危险度 人群开展筛査的年龄是 50岁，因为在欧美国家90%的结直肠癌发生在 50岁以上的人群；而在上海我们发现 1990年时 85%的结直肠癌发生于 50岁以上人群，因此当时一度推荐中国人群 45岁开始结直肠癌的筛查，但是在2006年已经有 92.1%的结直肠癌发生于 50岁以上人群，鉴于这一流行病 学特征，目前我们亦可推荐在 50岁以上人群开展结直肠癌的筛査。同时老年患者对治疗（手术、放疗和化疗）的耐受性较差，合并症及治疗并发症较高，对我们临床的结直肠癌的治疗也提出了新的挑战。因此，正视结直肠癌患者人群的老龄化特
13、征，要求各个医院在 结直肠癌专科中加强科室配备，对老年患者提供更全面更有效的支持系统 。 五、流行病学变化对肿瘤防治的影 响 国内大肠癌流行病学的特征对我国大肠癌的防治提供了重要的参考依据，从肿瘤的三级预防角度而言，强调 I级预防和 II级预防是最有效最节约成本的降低结直肠癌发病率和死亡率的方法。美国对其结直肠癌死亡率下降的原因进行分析发现，通过改变生活方式的 I级预防发挥了 35%的作用，通过开展结直肠癌的筛査普査的 II级预防发挥了 53%的作用，而对已经诊断的结直肠癌的规范性治疗仅发挥了 12%的作 用。我们需要对三级预防的各个方面进行关注，尤其是 I级预防和 II级预防方面，结合健康教
14、育、筛查普查和规范化治疗培训，从而从整体上降低结直肠癌的发病率和死亡率。对于结直肠癌的 III级预防主要是针对已发生的结直肠癌的治疗的实施，是目前主要的关注热点，本文不做过多阐述。在目前中国的治疗现状下， III期预防取得效果主要依赖于规范的治疗前诊断、规范的治疗计划设计、规范的多学科个体化治疗及规范的治疗后随访。本文对通常容易忽略的 I级预防和 II级预防进行进一步阐述 。 I级预 防 在结直肠癌的 I级预防方面主要包括生活方式的改变和预防性药物的应用。欧美国家开展较多的生活方式对结直肠癌发病的研究，最著名的一个研究是欧洲关于癌症和营养的前瞻性研究 European Prospective
15、Investigation into Cancer and Nutrition（ EPIC研究），该研究是目前为止世界上最大的队列研究，对欧洲 10个国家超过 50万人口进行长达 15年的前瞻性队列研究，主要目的在于研究饮食、营养、生活方式和环境因素与癌症和其他慢性疾病的关系。 EPIC研究发表了一系列的研究，其中包含多篇结直肠癌 的相关文献。在食物方面，发现红肉的摄取与结直肠癌的发生呈正相关，而鱼类的摄 取和结直肠癌的发生呈负相关，摄入较多红肉的 50岁以上的人群十年内其结直肠癌的发生风险最髙增加1.71%，而摄入较多鱼的人群十年内其结直肠癌的发生风险最高下降 1.86%。同时研究也证实蔬菜
16、和水果的摄入增加也和结直肠癌的发生呈负相关，尤其是在结肠癌的发生中相关性更显著，而且证实这种负相关在不吸烟或已戒烟的人群中具有统计学差异。在生活方式方面，吸烟，无论是目前仍在吸烟或已戒烟的人群，其结直肠癌发生的危险度均较从未吸烟的人群高，其相对危险度 约为 1.2。对于肥胖的患者，研究也证实 20 50岁时体重每年增加 1kg，其结肠癌发生的风险上升 60%，特别在 50岁时出现肥胖导致腰围明显增加的人群结肠癌的发生率最高，提示需要在 50岁前减肥才能更好地降低结肠癌的发生率，研究还发现血液中 HDL的浓度和结肠癌的发生呈负相关，进一步提示了减肥和代谢疾病的控制对降低结肠癌发病率的重要价值 。
17、 除了生活方式改变之外，化学药物的对预防结直肠癌的发生也受到广泛重视，主要包括阿司匹林、其他非留体类抗炎药（ C0X2 抑制剂）、钙 /维生素 D 以及其他抗氧化类药物。在一些观察性研究中发现阿司匹林能够降低结肠癌的发生率，但前瞻性随机对照临床研究比较了一般危险度人群应用小剂量（ 100 325mg）阿司匹林在结肠癌发生率上的影响。研究发现在一般危险度人群应用阿司匹林的前 10年并不显著降低结肠癌发生的风险。但是在存在结肠腺瘤和既往有结肠癌病史的患者中，应用阿司匹林后大腺瘤的发生率和腺瘤切除术后的复发率均有显著降低，其降低的风险度为 21% 34%。对于其他非阿司匹林类非甾体抗炎药，如 C0X
18、2抑制剂塞来昔布（西乐葆），有研究证实 400mg/d能够显著降低有腺 瘤患者 34%的腺瘤复发率和 55%的大腺瘤发生率，在一般人群中应用该药物在预防结直肠癌中的价值目前无相关临床研究开展，但是由于长期应用 C0X2抑制剂被证明能够显著增加严重心血管疾病的风险，目前已不作为预防性药物常规应用。还有一些研究分别研究了叶酸、钙 +维生素 D以及其他抗氧化剂，在一般危险度人群中均未发现这些预防性药物能够显著降低结直肠癌的发生率，但是这些研究中仍然存在一些问题，譬如药物剂量是否足够、随访时间是否足够等问题，使得这些化学预防类药物在预防结直肠癌中的作用仍然不清楚 。 II级预 防 结直肠癌的 II级预防的主要实施依靠积极宣传肠癌的临床表现引起公众关注、积极开展筛查普查、积极治疗癌前病变。其中开展筛查普查是结直肠癌 II级预防的核心内容，欧美国家近 20年来的结直肠癌发病率的下降主要得益于其广泛开展的筛查普查 。
