1、,亨廷顿舞蹈症,1,概述亨廷顿舞蹈症（Huntingtons disease HD），是一种常染色体显性遗传的变性性疾病。是1872年美国医生George Huntington 首先报道，后来将此病命名为HD,2,病因 1993年，国际亨廷顿协作研究组克隆出该病的致病基因IT15，该病致病基因也称为亨廷顿基因，就处在第4号染色体的上部，其代谢产物亨廷顿蛋白，亨廷顿蛋白在全身各个器官包括中枢神经系统广泛表达，其正常功能尚未完全明确，可能与神经系统发育、细胞内吞和分泌及抑制细胞凋亡有关。亨廷顿病患者的异常亨廷顿蛋白有许多重复的谷氨酰胺，,3,病因 异常亨廷顿蛋白容易粘连、聚集，最终导致神经细胞的死
2、亡。也称为脑细胞神经元持续退化。这种退化会造成不能控制的运动，失去智能，及情绪上的困扰，特别是影响到控制协调动作神经节时。在神经节内，亨丁顿蛋白会针对脑皮层神经原，特别是尾状核特定攻击。也会影响到控制思想，领悟力及记忆的脑部外层表面。,4,遗传机制造成亨丁顿舞蹈症的基因是在第四对染色体，与性别无关，因此男女得到的机会一样。第4对染色体内的DNA基质重复排序数目太多时会造成亨丁顿舞蹈症，而亨丁顿舞蹈症会重复复制亨廷顿蛋白为正常的十多倍。每个父母只提供半对染色体给下一代，因此下一代遗传的机会为50%。,5,流行病学资料,性别两性的发病率无差异年龄差异很大，从2岁到80岁均可发病。但10岁以下和70
3、岁以上的患者罕见大部分研究显示平均发病年龄为35-44岁基因的改变和环境因素可能是不同人群发病年龄不同的原因,病 理,外观可见不同程度脑萎缩,最显著的神经病理改变发生在基底节及大脑皮层尾状核萎缩最明显广泛的神经元变性伴有选择性的星型胶质细胞增生在大脑的其他部位，包括苍白球、丘脑、下丘脑核、黑质和小脑均可有不同程度的萎缩,发病机制,异常蛋白的聚集正常情况下，HD蛋白位于神经元细胞浆中，但在HD患者由于其第4号染色体上的HD基因发生变异，导致CAG的重复扩增产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集，形成包涵体，沉积在细胞核内导致细胞凋亡,临床表现,舞蹈症状是HD最常见的运动障碍HD的舞蹈样动作
4、通常为全身性的。缓慢的、肢体远端的、扭转的运动，称之为手足徐动症最初轻度的舞蹈可表现为烦躁不安，严重的舞蹈可表现为无法控制的肢体连续打击（如投掷运动）而影响肢体的功能,临床表现,舞蹈症状是HD最常见的运动障碍HD的舞蹈样动作通常为全身性的。缓慢的、肢体远端的、扭转的运动，称之为手足徐动症最初轻度的舞蹈可表现为烦躁不安，严重的舞蹈可表现为无法控制的肢体连续打击（如投掷运动）而影响肢体的功能,临床表现,随着疾病的进展，舞蹈症状常和肌张力障碍、帕金森病样症状（如运动徐缓、肌强直和姿势不稳）并存，并逐渐被后两者取代，这常常比舞蹈本身更加重患者的残疾程度青少年型HD（20岁之前发病）表现为帕金森病特征、
5、肌张力障碍、长束征、痴呆、癫痫，舞蹈症状轻微，甚至没有,临床表现,认知功能下降，但进展的速度因人而异HD痴呆综合征包括早发的行为紊乱，如易激惹，不爱整洁、兴趣缺乏。逐渐出现认知下降、智能受损和记忆障碍HD的早期特征是近期记忆缺陷，中期出现运动障碍和各种认知功能改变，包括词语的流畅性、注意力和执行功能、视空间障碍和抽象思维、推理能力下降，终末期时则出现语言能力下降，语言提取困难,临床表现,行为障碍在HD很常见抑郁较常见，少部分病人表现为双相型精神障碍，HD患者和HD高危人群自杀率增加HD患者可发生强迫观念和行为、睡眠障碍及人格的改变,其它临床特征,运动徐缓和运动不能是HD的常见体征运动徐缓、肌强
6、直和姿势不稳是HD患者自主运动功能丧失的主要原因，但这一点常常被舞蹈所掩盖在疾病终末期患者可表现为无动-强直综合征肌张力障碍，频繁引起扭转、重复运动和姿势异常伴有舞蹈动作的轻度肌张力障碍可引起舞蹈-手足徐动症青少年型HD患者肌张力障碍可非常突出,辅助检查,脑电图可呈弥漫性遗传，但无特异性。尚无单独的图像技术足够诊断HD.头颅CT或MRI可显示大脑皮质萎缩、尾状核萎缩变小、脑室扩大。测量两侧的尾状核直径有助于HD的诊断也有文献报道PET和fMRI有助于HD的诊断，但其临床价值仍有限基因诊断 CAG重复序列拷贝大于40可确诊,诊断,发病年龄以3040多见，也可见于儿童及老年人男女发病无显著差异绝大
7、多数有阳性家族史缓慢起病，进行性发展主要临床表现为舞蹈样动作和进行性痴呆,鉴别诊断,小舞蹈：常见于515岁女性，亚急性起病，有风湿病史，具有典型的舞蹈样动作及肌张力减低，病程具有自限行性，治疗效果好转。神经棘红细胞增多症：运动障碍或共济失调、人格改变 认知功能改变、周围神经病外周血中有棘红细胞（10%-30%）,鉴别诊断,肝豆状核变性：青少年起病，典型的椎体系症状，肝病体征，角膜K-F环及阳性家族史。良性家族性舞蹈：婴幼儿发病，常染色体显性或隐性遗传，症状无进展，无行为，人格改变，无痴呆。,治 疗,目前仍没有确切的方法能延迟HD症状的发生或预防疾病的进展症状性治疗可提高HD患者的生活质量和预防
8、并发症。当患者伴有其它神经系统疾患时，HD患者更容易对治疗产生副作用，特别是认知功能的副作用，尽可能避免药物治疗症状影响日常生活，则需要药物治疗,药物治疗可分为运动障碍的治疗、精神症状的治疗和行为障碍的治疗三种,运动障碍的治疗,多巴胺能耗竭剂丁苯那嗪第一个被FDA批准的专门治疗HD相关的舞蹈症的多巴胺耗竭药物耗竭脑中神经元内的多巴胺、5-HT和去甲肾上腺素的贮存，可逆性抑制单胺转运体囊泡2（VMAT2）功能，改变大脑控制运动的电信号的传导，从而减轻HD的舞蹈症状其疗效优于利血平，较少产生低血压利血平多巴胺耗竭剂，以往用来控制血压,用法及注意事项,丁苯那嗪初始剂量：12.5mg qd；1周后改为
9、12.5mg bid；每周增加12.5mg直到舞蹈减轻或达最大耐受剂量75-100mg/天，分3次服用。每天剂量不要超过100mg副作用：常见副作用有失眠、抑郁、嗜睡、坐立不安和恶心；也可能使心情恶化，加重认知障碍，加重肌强直，生活能力下降，延长QT间期利血平成人初始剂量为0.05-0.1 mg/d 口服，每周逐渐增加剂量直到症状好转或出现副作用,抗惊厥药物,主要用来减轻舞蹈时的肌肉痉挛，有研究报道丙戊酸和氯硝西泮可有效治疗舞蹈，且相对安全，可首先选用丙戊酸作用可能与增加脑中GABA水平有关。几项有关不同病因所致的舞蹈的小规模试验提示该药对舞蹈有效成人：初始剂量：口服250mg/天，每日最大剂
10、量2000mg，分2-3次口服，不要超过60mg/kg/天氯硝西泮增强GABA的活性，对舞蹈可能有效。不会诱发神经安定剂引起的parkinsonism或增加迟发性运动障碍的发生，因此，可在使用多巴胺受体拮抗剂前使试用该类药物成人初始剂量：0.25-0.5mg/天 po；最大剂量2-4mg，分2-3次使用缓慢增加剂量，避免过度镇静作用,神经镇定剂,可能会改善病人的舞蹈样动作，但会加重HD的其它症状，如运动迟缓和肌强直，进一步导致运动功能下降，不推荐首选利培酮（维思通）新的非典型抗精神病药物，为DAD2和5-HT受体拮抗剂，很少出现典型神经安定剂引起的EPS成人初始剂量0.5-1mg/d,口服；逐
11、渐增加剂量直至有效或出现副作用，最大剂量不超过6mg/d，分两次服用氟哌啶醇经典的抗精神病药物，对多巴胺受体有拮抗作用，仅在最后才考虑使用该药物来治疗舞蹈成人初始剂量0.5 mg/d 口服; 谨慎增加剂量达6-8 mg/d后逐渐减少剂量到最低有效维持剂量并取得令人满意的疗效,精神症状及行为异常的治疗,抑郁在HD患者相对常见，诊断后应尽快地给予相应的治疗SSRI类一线用药SSRI 可每天1次服用.因其可产生刺激作用，且可引起失眠，大多数患者需在上午使用，如果出现镇静作用，则应该在入睡前服用其它的抗抑郁药物也可使用，包括丁罗环酮、丁氨苯丙酮、文拉法辛 、奈法唑酮以及三环类抗抑郁药,预后,HD是一种进展的、导致残疾的疾病最终通常死于并发症，最常见的死亡原因肺炎心脏病病程变化较大大部分病人存活10-25年平均病程大约19年平均死亡年龄51-57岁,
