1、32.胰岛素及口服降血糖药,32.1.胰岛素及胰岛素类似物,32.1.1.胰岛素（insulin）目前胰岛素制剂按照来源、用药途径等可分为：注射用普通胰岛素、基因重组人胰岛素、及口服胰岛素等几类。 依起效快慢、活性达峰时间及作用持续时间又分为： 速效胰岛素：如正规胰岛素 中效胰岛素：如优泌灵N 长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素 单组分胰岛素：纯度大于99%，单组分牛胰岛素仍有一定抗原性。,32.1.1.1.注射用普通胰岛素,药理作用：代谢： 糖：使糖的利用，来源。 脂肪：促进合成，抑制分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。 蛋白质：增加氨基酸和蛋白质的合成，抑制
2、蛋白质的分解。 K+转运：促进K+进入细胞内。加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流量。促进生长作用。,作用机制：,因分子较大，不易进入靶细胞，只作用于膜受体。 胰岛素受体（InsR）由两个亚单位及两个亚单位组成。 亚单位在膜外，含胰岛素识别和结合部位， 亚单位为跨膜蛋白，胞内部分含酪氨酸蛋白激酶（TPK）。 胰岛素与亚单位InsR结合后迅速引起亚单位的自身磷酸化，进而激活TPK，由此导致对细胞内其它活性蛋白的连续磷酸化反应，从而产生一系列效应。 包括：促进靶细胞的膜转运；改变有关酶的活性；促进某些大分子物质的合成。,体内过程,作为蛋白质，其普通制剂易被消化酶破坏，口服无效，必须注射给药。 半衰
3、期短于10分钟，但作用可维持数小时。 主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解，10%以原型自尿液排出。故严重肝、肾功能不良者可影响其灭活。,临床应用,1.IDDM2.NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未获良好控制者。3.糖尿病人发生各种急性或严重并发症。4.糖尿病人合并各种应激状态时。5.细胞内缺钾。,不良反应,1.低血糖：最常见。2.反应性高血糖：3.过敏反应：4.局部脂肪萎缩：,5.胰岛素抵抗：急性型： 诱因：应激状态、酮症酸中毒等，应激状态血中拮抗胰岛素作用物质；酮症酸中毒时血中大量游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取、利用
4、；pH能减少胰岛素与受体结合。 治疗：增加胰岛素用量，消除诱因。慢性型： 诱因：受体前异常：存在胰岛素抗体；抗胰岛素物质增多；受体数或亲和力减低：高胰岛素血症、老年、肥胖、肢端肥大症及尿毒症时靶细胞上的胰岛素受体数减少；酸中毒时受体与胰岛素亲和力减低；受体后异常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常或某些微量元素含量异常都可妨碍胰岛素的作用。 措施：更换制剂；避免高胰岛素血症和血糖波动；NIDDM病人可加用口服降糖药。,6.体重增加： 7.屈光不正：8.胰岛素水肿：,药物相互作用,胰岛素与下列药物合用时应适当减量：口服降糖药、水杨酸盐、MAO抑制剂、奥曲肽、ACEI、同化激素及硫胺类药。
5、乙醇能加强并延长胰岛素的降糖作用，受体阻滞剂会掩盖低血糖的症状。 与口服避孕药、甲状腺激素、噻嗪类等药物合用时，宜适当增加剂量。,32.1.1.2.基因重组人胰岛素,通过工程在基因重组的生物体内合成生产的。其化学组成和结构与人提取的胰岛素完全一样，且无抗原性。 另外，为了克服普通胰岛素必须注射给药的缺点，今年又研制了口服胰岛素及吸入胰岛素。,32.1.2.胰岛素类似物,一、速效类胰岛素似物：门冬胰岛素（insulin aspart） 将人胰岛素B28位的脯氨酸由天门冬氨酸取代，通过电荷排斥效应阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合过程，因而比普通胰岛素起效更快。赖脯胰岛素（insulin lispr
6、o） 是颠倒人胰岛素B28位、B29位脯氨酸和赖氨酸的顺序，以改变B链的空间结构，减少胰岛素单体间的非极性接触和片层间的相互作用，从而改善胰岛素的自我聚合特性。,二、超长效类胰岛素似物： 主要用于24小时长期控制血糖，与速效类胰岛素似物联合应用，能很好的模拟正常人的生理胰岛素分泌。甘精胰岛素（insulin glargine） 甘精胰岛素在pH4的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（pH7.4 ）后形成细小的胰岛素微沉淀，这些微沉淀在较长的时间里持续稳定地释放胰岛素单体。,32.2.口服降血糖药,包括： 磺酰脲类 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂 促胰岛素分泌药 醛糖还原酶抑制剂,32.
7、2.1.磺酰脲类（sulfonylureas）,第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等第二代：格列本脲、格列吡达等 较第一代口服吸收快，作用强，不良反应少。第三代：格列齐特等 尚有抗血小板，影响凝血等功能。,药理作用,1.降血糖： 胰腺：刺激胰岛细胞释放胰岛素。 胰外：胰岛素数目和亲和力 ，靶组织敏感性，激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶，促进葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，减少肝脏对胰岛素的清除。,2.抗利尿作用： 仅氯磺丙脲具有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，这是促进抗利尿激素的分泌和增强其作用的结果。3.影响凝血功能： 三代产品能使血小板粘附力减弱，代谢旺盛的血小板数目减少，刺激纤溶酶
8、原的合成。体内过程： 口服吸收良好，血浆蛋白结合率高，肝代谢，肾排协。,临床应用,糖尿病：轻、中度型病人单用饮食控制无效者。尿崩症：氯磺丙脲不良反应： 胃肠道反应，皮肤过敏、嗜睡、眩晕、神经痛、肝损害、白细胞减少、甲低等。 较严重的不良反应是持久性低血糖，新型药物较少。,药物相互作用,因本类药血浆蛋白结合率高，表观分布容积小，因此可与其他药竞争血浆蛋白，如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等。 消耗性病人血浆蛋白水平低，而黄疸病人血浆胆红素水平高，可竞争血浆蛋白。 乙醇糖原异生和肝葡萄糖输出，导致低血糖。 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药可降低磺酰脲类的降血糖作用。,格列
9、吡嗪（glipizide） 为第二代产品，降糖作用为甲苯磺丁脲100倍，还可降低甘油三酯，提高高密度脂蛋白水平，改善脂代谢，有利于预防动脉硬化。格列齐特（gliclazide） 为第三代产品，降糖作用为甲苯磺丁脲10-20倍，可降低血小板粘附和聚集加速纤维蛋白溶解，消除微血栓，对糖尿病微血管病有防治作用。,32.2.2.双胍类（diguanides）,二甲双胍（metformin，甲福明）苯乙双胍（phenformin，苯乙福明）体内过程：,药理作用,1.降血糖： 增加组织摄取糖，增加肌肉糖无氧酵解，但不增加有氧氧化。减少葡萄糖在肠道的吸收，减少肝糖原异生，增加胰岛素作用，拮抗胰高血糖素及其他
10、拮抗胰岛素物质的作用。2.降血脂： 二甲双胍可降低血浆游离脂肪酸和三酰甘油水平。,临床应用,主要用于轻症糖尿病患者，尤其适用于肥胖者。不良反应： 乳酸性酸血症（以苯乙双胍多见），胃肠道反应，低血糖等。,32.2.3.胰岛素增敏剂（insulin action enhancers）,包括： 噻唑烷二酮类 3肾上腺受体激动剂 高血糖素受体拮抗剂 脂肪酸代谢干扰剂 维A酸受体激动剂,32.2.3.1.噻唑烷二酮类化合物（thiazolidinediones，TZD）,也称格列酮类，代表药有： 吡格列酮 罗格列酮 曲格列酮 环格列酮 噻格列酮 恩格列酮,药理作用,1.改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症和
11、高血糖： 2.改善脂代谢紊乱： 3.改善胰岛细胞功能： 4.对2型糖尿病血管并发症的防治作用：抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病例改变明显减轻。,临床应用,其他降糖药疗效不佳的NIDDM，尤其是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。不良反应： 低血糖罕见，常见呼吸道感染及头痛，轻度贫血、体液潴留、体重增加及肌痛等。此外，有增加心血管疾病的报道，能引起可逆性心脏肥大。还可引起肝毒性。,32.2.3.2.脂肪酸代谢干扰剂,依托莫司（etomoxir） 目前认为脂肪酸是引起胰岛素抵抗的最主要非激素类物质之一。游离脂肪酸一方面可造成葡萄糖氧化减弱及糖原异生
12、增加，另一方面可通过葡萄糖-脂肪酸循环而抑制外周组织对葡萄糖的利用，促使糖尿病患者血糖升高，胰岛素抵抗进一步加剧。 本品通过抑制肉碱脂酰转移酶而明显减少NIDDM患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用，降低血糖，并有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。 对IDDM和NIDDN均有效。,32.2.3.3. 3肾上腺受体激动剂,3肾上腺受体主要存在于具有产热功能的白色和褐色脂肪细胞上，可刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加对胰岛素的敏感性，调节葡萄糖的分解和代谢。 本类药可减少体内白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，降低体重和脂肪含量，提高机体葡萄糖耐受量，降低血清胰岛素水平，增加脂肪组织的胰岛素受体数目
13、，改善高血糖及高胰岛素血症。 用于治疗型糖尿病和减肥。,32.2.4. -葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（acarbose）药理作用： 抑制小肠粘膜刷状缘中-葡萄糖苷酶淀粉水解产生葡萄糖减慢葡萄糖吸收平缓。临床应用： 轻、中度型糖尿病。优点：降低餐后血糖，安全，不增加胰岛素分泌。但作用弱。不良反应： 胃肠道反应，有溃疡病、肠道炎症、腹泻者不宜用。,32.2.5.促胰岛素分泌药,瑞格列奈（repaglinide） 与胰岛细胞膜上的特异受体结合，促进受体与ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使细胞外钙离子进入细胞内，促进储存的胰岛素分泌。 主要用于NIDDM，老年糖尿病患者也可服用，亦适用于糖尿病肾病患者。对磺酰脲类药过敏者也可用。 不良反应：常见低血糖反应、头痛和腹泻。,32.2.6.醛糖还原酶抑制剂,醛糖还原酶是聚醇代谢通路中的关键限速酶，其升高导致多种糖尿病并发症的发生。醛糖还原酶催化葡萄糖转化为山梨醇，后者在细胞内堆积，导致细胞内高渗，是引起糖尿病血管神经并发症的机制之一。醛糖还原酶抑制剂可有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而预防和延缓糖尿病并发症。依帕司他（epalrestat） 可改善糖尿病人尾部神经和坐骨神经的传导速率，并可抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。该药可有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。,
