1、受体阻滞剂的临床应用,阳江市中医院邹培源,受体阻滞剂是能选择性地与肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对受体的激动作用的一种药物类型。肾上腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上,其受体分为 3 种类型, 即1受体、2受体和3受体。1受体主要分布于心肌, 可激动引起心率和心肌收缩力增加;2受体存在于支气管和血管平滑肌, 可激动引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛等;3受体主要存在于脂肪细胞上,可激动引起脂肪分解。这些效应均可被 受体阻滞剂所阻断和拮抗。,受体阻滞剂自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域，尤其是在心血管疾病的防治中均发挥了极其重要的作用
2、，但根据初步流行病学调查表明，与外国同道相比，我国医师受体阻滞剂的临床应用率偏低、剂量偏小 差距明显,受体阻滞剂分类,根据药物对受体阻断部位主要分三大类第一类为非心脏选择性的b - 受体阻滞剂,作用于1和2受体,常用药物为普萘洛尔（心得安）,目前已较少应用 第二类为高度心脏选择性的b1 - 受体阻滞剂,主要作用于1受体,常用药物为美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康可)等 第三类兼有a- 受体阻滞作用的b - 受体阻滞剂，可同时作用于和1受体,具有外周扩血管作用,常用药物为卡维地洛、拉贝洛尔。,目前临床上常用的是选择性1 受体阻滞剂和非选择性/受体阻滞剂。美托洛尔1 /2
3、的选择性约75 倍;比索洛尔约120 倍。卡维地洛的1 /2 的选择性约7 倍;1/1 的选择性约(23) 倍,具有中度血管扩张作用。非选择性受体阻滞剂由于抑制心肌的同时伴有外周阻力增加,使心输出量显著减少,耐受性较差，临床应用越来越少。,支气管痉挛性哮喘 症状性低血压 心动过缓（3个月时）后则能改善心功能，LVEF增加；治疗412个月，能降低心室肌重构和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是改善内源性心肌功能的“生物学效应”，此作用机制的发现使得受体阻滞剂从慢性心衰治疗禁忌证转变成为常规用药。正如Bristow MR提到：“在过去的10年
4、中，心衰的内科治疗有了显著的转变：治疗措施已从短期、血流动力学药理学的模式转为更长期的修复性的策略，目的是有力地改变衰竭心脏的生物学性质。”因此，受体阻滞剂用于心衰治疗具有独特的生物学机制，开辟了心衰治疗的新时代。,循证医学证据充分，心衰治疗获益匪浅,迄今为止，已有20多项随机对照临床试验，逾2万例慢性心衰患者应用b受体阻滞剂治疗，其中3个经典的针对慢性心力衰竭的临床试验： MERIT-HF、CIBIS-2、COPERNICUS等，均显示长期应用b受体阻滞剂治疗能改善临床情况和左室功能，降低死亡率和住院率。死亡率相对危险降低分别为34%、34% 和35%。上述试验均因死亡率的显著下降而提前结束
5、。近年来的循证医学证据更表明：b受体阻滞剂对老年人也有效（SENIORS试验、MERIT-HF亚组分析）。对女性、不同心功能分级和 LVEF，以及不论缺血性或非缺血性病因、都观察到b受体阻滞剂一致的临床益处。,新指南强调：糖尿病或非糖尿病心衰患者，b受体阻滞剂均可防止心衰的发展，因而，尽管b受体阻滞剂可掩盖降糖药所引起的低血糖症状，或促发胰岛素抵抗，仍应将b受体阻滞剂应用于糖尿病患者。由于低血糖的症状和肝糖原分解使血糖升高的作用均是通过b2 受体介导，因而抑制b2 受体可使低血糖患者不能及时诊断；且患者可处于严重的低血糖状态而不能及时恢复。所以，针对糖尿病这组人群，显然，选择性b1受体阻滞剂优
6、于非选择性b1/b2b1 受体阻滞剂。,b受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%44%。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHA IIIII级患者中猝死是心衰患者的主要死因；分别占64%和59%。因而，防止猝死极其重要，而b受体阻滞剂的这种作用，是其他任何心血管药物都不能与之比拟的。,13,受体阻滞剂在慢性HF应用要点,慢性收缩性HF，NYHA、级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性HF或NYHA级的患者 (LVEF70岁，基础收缩压110次/分等） 、度房室传导阻滞有禁忌症的患者不得应用受体阻滞剂，尤其不得静脉应用,受体阻滞剂在冠心病应用要点,（三）受体阻滞剂与心律失常,20,
7、受体阻滞剂:一线用药和基础用药如急性心肌缺血心衰高血压肥厚梗阻型心肌病等受体阻滞剂是唯一能够降低心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物,抗心律失常药的基本作用机制,心律失常发生的原因：冲动形成异常（异位节律点自律性提高、后除极和触发活动），或冲动传导异常（折返），或二者兼有。 因此，对心律失常的治疗就是要：降低自律性、减少后除极、消除折返。 能够达到以上目的而治疗心律失常的机制有： 阻滞钠通道； 拮抗心脏的交感效应； 调节钾通道，适度延长有效不应期； 阻滞钙通道,心室肌（A）与窦房结（B）细胞跨膜电位的比较,Ca2+内流,K+外流,Na+内流,抗心律失常药分类,类：钠通道阻滞药； 本类药物又
8、分为三个亚类，即a，b，c。 a类：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程，且以延长有效不应期更为显著。本类药有奎尼丁，普鲁卡因胺等。 b类：轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0相上升速率，降低自律性，促进K+外流，缩短或不影响动作电位时程，相对延长有效不应期。本类药有利多卡因、苯妥英钠等医学教育网搜集整理。 c类：明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0相上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显。本类药有普罗帕酮、氟卡尼等。 类：肾上腺素受体拮抗药；阻断肾上腺素能神经对心肌受体的效应，表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0
9、相上升速率而减慢传导性。本类药有普萘洛尔等。 类：延长动作电位时程药（钾通道阻滞药）；抑制多种钾电流（外流），延长动作电位时程和有效不应期，但对动作电位幅度和去极化速率影响很小。本类药有胺碘酮等。 类：钙通道阻滞药。抑制ca（L），降低窦房结自律性，减慢房室结传导性。本类药物有维拉帕米和地尔硫,受体阻滞剂抗心律失常机制,一。广泛的心肌细胞离子通道作用 从上表可以看出，做为类、类和类抗心律失常药物，对离子通道的作用是特异性的，是“专业”抗心律失常药物。而受体阻滞剂选择性与肾上腺素能受体结合，竞争性、可逆性地拮抗肾上腺素的作用，进而产生广泛的离子通道作用。当机体受外源性或内源性儿茶酚胺刺激时，体内
10、的儿茶酚胺浓度可增加1001000倍，表现为交感兴奋、交感过度兴奋、交感风暴（注：交感风暴是指24小时内反复发作2次，伴血液动力学不稳定的室速或室颤，通常需要电转复的积极治疗）等不同状态。,儿茶酚胺与心肌细胞的受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应，最终导致Ca2+和Na+向细胞内的内流增加，K+向细胞外的外流增多。交感神经兴奋后，这一广泛的离子通道作用可引起：4相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制（包括触发活动）的形成，心室心房肌的自律性增强；不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发生；室颤阈值降低。,受体阻滞剂竞争性与受体结合后，能够逆转交感神经的激活或过度兴奋，
11、交感神经兴奋和激活后，上述三种离子通道的不利作用同时也被逆转。所以应用受体阻滞剂能够减少Ca2+、Na+的内流，减少K+的外流，受体阻滞剂对离子通道的广泛作用，使其兼有另外三种抗心律失常药物的作用，有人将之喻为“以一当三”的作用。,二、 中枢性抗心律失常作用 亲脂性受体阻滞剂（如美托洛尔）能够有效地通过血脑屏障，进入中枢，并能抑制交感中枢，起到中枢性抗心律失常作用。应当指出，受体阻滞剂抗室颤作用的关键因素是其中枢性抗心律失常作用，其阻断了中枢受体，产生的中枢介导性保护作用能降低交感神经张力，降低血浆中去甲肾上腺素水平，增加心脏迷走神经兴奋性。当然，如非脂溶性受体阻滞剂（如阿替洛尔）服用剂量较大
12、、时间较长时，也可渗入脑脊液之中，发挥中枢性抗心律失常作用。,三、 抗室颤、降低猝死的作用Framingham长达26年的前瞻性研究表明，心性猝死中90%与心律失常相关，而心律失常性猝死中，80%与室性快速性心律失常相关。循证医学资料表明，受体阻滞剂能够降低心律失常的死亡率和发生率，也是唯一被证明能够降低猝死的药物，这一作用是其他药物不能替代的。而抗室性心律失常十分有效的胺碘酮，对急性心肌梗死病人的全因死亡率的作用呈中性。受体阻滞剂抗室颤、降低猝死的机制包括：使室颤阈值升高60%80%；中枢性作用：阻断交感神经，交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强；降低心率、减少室颤、稳定心电活动。,四。抑
13、制交感过度兴奋时的特殊作用 当交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时 ，其他抗心律失常药物无效，受体阻滞剂有意想不到的特殊的抗心律失常作用，甚至静脉推注2.55mg美托洛尔后，可缓解或初步逆转强势的交感风暴，使室颤不能控制、室颤发作间隔越来越短的情况得到初步或完全控制。国内相继已有这类病例的报告，遗憾的是这一现象仍然没有被更多的临床医师广泛地意识到及正确处理。 在上述特殊情况应用受体阻滞剂后，能起到起死回生的作用,五。 治标又治本的抗心律失常作用 受体阻滞剂治疗心血管疾病的作用机制很多，尽管至今尚未完全明确，不同的药物之间可能有明显的差异。但目前已经能够明确的作用机制包括：防止儿茶酚胺的心脏毒
14、性作用、抗心肌缺血作用、改善心脏功能和左室结构、抗肾素血管紧张素系统（RAS）的不良作用及抗高血压作用、抗血小板聚集作用、降低心肌氧化及应激作用等。这些已经明确的、多重有意义的作用在治疗严重心律失常时，能够起到治本的作用，起到针对心律失常发生病因的治疗作用，而受体阻滞剂的直接抗心律失常作用与之结合后则能达到临床“珠联璧合”的最有效的心律失常治疗作用，是其他抗心律失常药物不能比拟的。,窦性心动过速：有症状窦速，尤其伴焦虑、MI后、HF、甲状腺功能亢进症、 受体功能亢进状态(C)室上性快速性心律失常：房早、局灶性房性心动过速、PSVT等(C)房扑与房颤：不能转复房扑，但能减慢心室率(C) ；对房颤
15、预防其发作、控制心室率、转复窦律、转复后维持窦律(A)室性心律失常：与交感兴奋相关；与AMI、围手术期、心衰相关(A)起搏器或ICD置入后(C、a C),受体阻滞剂在心律失常应用要点,注意事项：伴有HF患者需从小剂量开始使用前必需除外病窦综合症用于嗜铬细胞瘤引起的窦速需合用受体阻滞剂以避免高血压危象预防猝死的目标剂量应该是临床试验证实或最大耐受剂量房扑、房颤心室率控制有时需与洋地黄或钙拮抗剂合用以达较好效果,受体阻滞剂在心律失常应用要点,受体阻滞剂在高血压的应用,介绍的内容，主要分三方面： 第一，倍他乐克缓释片治疗高血压的机制 第二，倍他乐克缓释片可有效控制血压 第三，倍他乐克缓释片可明确改善
16、预后,倍他乐克缓释片治疗高血压的机制,大家都知道倍他乐克的作用机制：倍他乐克是通过多种作用途径而产生降压作用的。 其中最重要的是降低心输出量.倍他乐克通过抑制心肌细胞的1受体，从而减慢心率，降低心肌收缩力并使心脏传导速度下降，使心排出量减少因而降低血压。 另外，倍他乐克可以抑制去甲肾上腺素的释放，减少肾素分泌，作用于RAAS系统（肾素-血管紧 张素-醛固酮系统），从而降低血压。,倍他乐克缓释片可有效控制血压,前面，我们大致的回顾了倍他乐克缓释片治疗高血压的机制。 接下来，我想跟大家分享一些证据，显示倍他乐克缓释片可有效控制血压。,首先，与其他常用降压药物相比，-阻滞剂的降压能力不容置疑。 对3
17、42项研究的荟萃分析显示，标准剂量的受体阻滞剂能够强效降低血压； 其中收缩压的降低值仅低于ARB类，位居第二。 而舒张压的降低值则高于其他所有药物，位居第一。 而这些都是在标准剂量下的比较。,倍他乐克缓释片可明确改善预后,最后为大家总结如下:首先，倍他乐克缓释片抑制交感，通过抑制心肌细胞的1受体，从而减慢心率，使心排出量减少因而降低血压。另外，倍他乐克缓释片可以抑制去甲肾上腺素的释放，减少肾素分泌，作用于RAAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统），等等多种不同机制实现降压疗效.第二，倍他乐克缓释片不仅可以有效控制血压，而且可以明确改善预后。,美托洛尔缓释剂型带来良好的依从性、极低的副作用,1
18、986年最先在欧美上市的新型美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片)，采用了各自均能作为独立恒速释放单元的多微囊技术。药片进入胃内迅速崩解，微囊释放并广泛分布于消化道内，释放过程十分稳定，不受进食、体液pH值、肠蠕动等生理因素影响。与平片和其他常用的受体阻滞剂，如比索洛尔、卡维地洛等相比，美托洛尔缓释片在药代动力学和药效学方面具有显著优势，突出表现为: 覆盖24小时平稳均衡的血药浓度；能保持理想的选择性 b1受体阻滞效应；降压谷峰比89%；给药后18 h24 h 的b1受体阻滞作用强，有利于控制血压晨峰。由于给药次数 1日1次，不良反应明显减少，因而改善患者的依从性。,整个作用共分为两个阶段：20小时的零级释放，3-4个小时的一级释 放；在国外被称为控释缓释片,50,THANK YOU !,
