1、Comment T1: 所有测量指标均应给出统计描述指标（均数、标准差、率、相关系数等）及假设检验的检验统计量和 P值中老年男性 2型糖尿病合并骨质疏松患者骨转换标志物的变化朱慧静 1,2，杨明明 2，朱昕 2，王惠丽 2，程霖 2 ，成兴波1*，裴育 3*1（ 1苏州大学附属第一医院内分泌科，苏州 215006； 2菏泽市立医院内分泌科，菏泽 274000； 3解放军总医院内分泌科，北京 100853）【摘要】 目的 探讨中老年男性 2型糖尿病合并骨质疏松患者骨转换标志物的变化及其与相关因素分析。方法 选取 80例中老年男性患者，根据 1998年WHO骨质疏松诊断标准和 1999年 WHO糖
2、尿病诊断标准，分为骨质疏松 (OP)组 40例，糖尿病性骨质疏松(DOP)组 40例。分别测定受试者的骨转换标志物、血钙、磷、甲状旁腺激素、25 羟维生素 D及糖代谢 等相关指标。采用 SPSS 22.0软件进行统计学分析。依据数据类型，分别进行 t 检验、Pearson 线性相关分析及多元逐步回归分析。结果 两组相比，L 1-4(0.9600.281 vs 0.9700.126 g/cm2，P =0.22)、股骨颈(0.8950.162 vs 0.8950.119 g/cm2，P =0.99)和全髋部(0.7840.143 vs 0.7480.112 g/cm2，P=0.85)骨密度均无明显
3、差异(P0.05)。与OP组相比，DOP 组 OC(16.698.91 vs 22.7113.12 ng/ml，P =0.019)、P1NP(43.0420.29 vs 53.6424.08 ng/ml，P =0.037)、25OHD (12.805.54 vs 16.588.00 ng/ml，P=0.044)明显降低，CTX(0.640.22 vs 0.490.30 ng/ml，P=0.013)明显升高，差异均有统计学意义 (P0.05)Compared with OP group, DOP group OChad lower OC (16.698.91 vs 22.7113.12 ng/m
4、l，P=0.019), P1NP(43.0420.29 vs 53.6424.08 ng/ml，P=0.037) and 25OHD(12.805.54 vs 16.588.00 ng/ml，P =0.044) in DOP group were significantly lower(P0.05)。DOP 组 FPG、HbA 1c 显著高于 OP 组(P 0.05，表 2)。 表 2 两组间骨密度比较（Error!s，g / cm2)）Table 2 Comparison of BMD bone mineral density among between two groups（n=40,Er
5、ror!s，g / cm2，Error!s) ）组别GroupL1-4(g/cm2)股骨颈 Femoral neck(g/cm2)全髋部 Total hip(g/cm2)OP 0.9600.281 0.8950.162 0.7840.143DOP 0.9700.126 0.8950.119 0.7480.112OP:osteoporosis; DOP: diabetic osteoporosis.2.3 两组间 BTMs和骨代谢调控激素比较两组间 PTH比较，差异无统计学意义(P0.05) 。DOP 组OC、P1NP、25OHD 均显著 低于 OP组(P 值分别为 0.045、0.037、0.
6、017)；CTX显著高于 OP组( P=0.013，表 3)。表 3 两组间骨转换标志物和骨代谢调控激素比较 （Error!s）Table 3 Comparison of BTMs and bone metabolism regulated regulating hormones among between two groups（n=40, s）组别GroupOC(ng/ml)P1NP(ng/ml)CTX(ng/ml)PTH(pg/ml)25OHD(ng/ml)OP 22.7113.12 53.6424.08 0.490.30 42.2525.45 16.588.00DOP 16.698.91
7、 * 43.0420.29 * 0.640.22 * 45.1728.74 12.805.54 *OP:osteoporosis; DOP:diabetic osteoporosis; OC:osteocalcin; P1NP: N-terminal propeptide of type 1 precollagen; CTX: type I collagen cross linked C-telopeptide; PTH: parathyroid hormone; 25OHD: 25-OH vitamin D. 与 OP组 比 较 vsCompared with OP group， *P0.
8、05， *P0. 01.Comment T4: 这里描述的指标与表4呈现的结果不一致？Comment T5: 三个模型的决定系数？如果决定系数较小，该模型的也就失去意义2.42.4 DOP组 BTMs与各指标之间的相关性分析分别以 OC、P1NP、CTX 为因变量，以病程、上述临床及生化指标、 L1-4、股骨颈和全髋部骨密度为自变量；Pearson 相关分析结果显示，OC 、P1NP均与病程、HbA 1c呈负相关； CTX与病程、HbA 1c呈正相关，与全髋部骨密度呈负相关( 表 4)。多元逐步回归分析结果显示，HbA 1c是 OC、P1NP 的独立相关因素；CTX 除受 HbA1c的影响，还
9、受全髋部骨密度的影响 (表 5)。表 4 BTMs与各指标间的 Pearson相关分析Table 4 Pearson correlation analysis of BTMs and each indexOC P1NP CTX相 关 因 素 Factorr P r P r P病 程 Course -0. 334 0. 035 -0.314 0. 048 0.329 0. 038HbA1c -0.398 0.011 -0.335 0.035 0.396 0.011全 髋 部 BMD of total hip -0.084 0.608 -0.260 0.105 -0.339 0.033HbA1c:
10、 glycosylated hemoglobin; OC:osteocalcin; P1NP: N-terminal propeptide of type 1 precollagen; CTX: type I collagen cross linked C-telopeptide.表 5 BTMs的相关因素多元逐步回归分析Tab 5 Multiple stepwise regression analysis of BTMs for their relative factorsOC P1NP CTX相 关 因 素 FactorB P B P B P常 量 Constant 32.997 0.00
11、0 74.316 0.000 0.733 0.007HbA1c -1.758 0.011 -3.372 0.035 0.042 0.009全 髋 部 BMD of total hip -0.65 0.026HbA1c: glycosylated hemoglobin; BMD:bone mineral density; OC:osteocalcin; P1NP: N-terminal propeptide of type 1 precollagen; CTX: type I collagen cross linked C-telopeptide.3 讨论糖尿病性骨质疏松症(DOP)这一的概念最
12、早于 1948年由 Albright和Reifenstein首次提出 4，是糖尿病在骨骼系统出现的严重并发症。DOP 是指在糖尿病病理生理过程中出现的骨量减少及骨骼微结构破坏、脆性增加。尽管BMD是反映骨质改变的金标准，但其敏感性较低，不能早期反应骨代谢的异常变化，并且目前很多证据都表明 T2DM 患者的骨折风险并不由 BMD 决定，这可能会使骨密度仪在评估 T2DM 患者的骨强度中成为一种次要的工具 5。骨转换标志物 (BTMs)能反映短期内骨转换、骨重建的水平，临床上通过检测血清中 BTMs 的水平可间接推断全身骨骼的各种代谢状态，为早期诊断 OP、预测骨折风险、选择抗骨质疏松药物及评估疗
13、效提供依据。骨钙素(OC)和 I 型前胶原 N 端前肽(P1NP )是目前常用的骨形成标志物， 型胶原交联竣基端肽区(CTX)是目前常用的骨吸收标志物。OC 是一种由成骨细胞分泌的非胶原蛋白，但破骨细胞骨吸收时 OC 也会增高，因此 OC 不仅能反映骨形成状态，更代表了骨转化水平的综合状态 3。研究发现，血清 OC 水平与机体血糖和脂肪含量呈负相关，与胰岛素敏感性以及分泌呈正相关，可能是2 型糖尿病的独立保护因素 6 。P1NP 和 CTX 均与 1 型胶原的代谢有关 7，P1NP 是成骨细胞合成分泌 1 型胶原的过程中被蛋白酶裂解的代谢产物，受昼夜节律及饮食的影响小，并且不受激素的影响，是反
14、映骨形成较特异及灵敏的指标。CTX 是 1 型胶原在破骨细胞降解过程中产生的特异性产物，能直观的地反映骨吸收情况。目前有关 P1NP 和 CTX 与糖代谢关系的研究尚未形成统一观点。有研究发现，与健康人群相比，T2DM 患者 P1NP 水平明显下降，与 FPG和 HbA1c 呈负相关； CTX 水平明显升高，与 FPG 和 HbA1c 呈正相关 8。但一项大样本人群研究显示，P1NP 和 CTX 每增加一个标准差，糖尿病的风险分别降低 36%和 40%9。本研究发现，与 OP 组相比，DOP 组 OC 和 P1NP 水平明显降低，CTX 水平明显升高，差异均有统计学意义。提示与原发性骨质疏松比
15、较，2 型糖尿病合并骨质疏松患者的骨形成进一步减少，骨吸收增加更显著。具体机制可能为：2 型糖尿病患者长期血糖控制不佳，会导致晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)在循环及骨组织中堆积， AGEs 可通过与细胞表面受体作用而导致骨形成减少，骨吸收增加 10,11。本研究中相关分析显示OC、P1NP 均与 HbA1c 成正相关， CTX 与 HbA1c 呈负相关，回归分析显示，OC、P1NP、CTX 均受 HbA1c 的影响，HbA 1c 水平越高，OC、P1NP 水平越低，CTX 水平越高，提示 T2DM 患者血糖控制越差，骨形成能力越弱
16、，骨吸收越严重，发生骨质疏松甚至骨折的风险越高。另外，2 型糖尿病患者长期高血糖导Comment T6: 似乎与本研究无关Comment T7: 讨论中提及的结果，理应在结果部分有体现！致渗透性利尿，促使钙磷大量排出体外，血钙浓度降低，刺激 PTH分泌增加，引起继发性甲状旁腺功能亢进，从而将骨钙动员至血液中，骨吸收作用增强。Kwon DJ等 12研究指出非胰岛素依赖型糖尿病患者病程每增加 15年, BMD将减少 10%。史蕾等 13研究发现，在老年女性 T2DM患者中，随着病程的进展，成骨细胞活性下降，破骨细胞活性增强，且与病程呈现独立相关性，T2DM 本身对 OP 存在影响。本研究结果也观察
17、到，中老年男性 DOP组 OC、P1NP 与病程呈负相关，CTX 与病程呈正相关，提示随着糖尿病病程的延长，骨质流失的量及速度逐渐增加，骨质疏松甚至骨折的风险也随之加大。分析其原因可能为：T2DM 患者随着病程的延长，胰岛功能逐渐衰退，胰岛素分泌减少。 (1)胰岛素分泌缺乏可引起成骨细胞的分化和增殖减弱，数目减少、活性降低，合成骨钙素减少 14。(2)胰岛素相对不足，可引起腺苷酸环化酶活性增高，骨吸收增加 15。(3)体内胰岛素水平下降，可引起 1,25(OH)2D3减少，导致肠道对钙磷的吸收减少，从而引起继发性甲状旁腺机能亢进， 破骨细胞活性增加 16。维生素 D对骨代谢具有重要作用，一方面
18、可促进成骨细胞的合成和矿化，另一方面可在一定程度上抑制破骨细胞的活性。维生素 D缺乏会导致骨质疏松，增加骨折的风险 17。25 羟维生素 D(25OHD)是维生素 D在体内的主要储存形式，半衰期约 21d，其检测不受进食和生理节律的影响，临床上推荐用 25OHD检测反映个体的维生素 D营养状态。国际骨质疏松基金会（ International Osteoporosis foundation， IOF）建议，25OHD 低于 20ng/ml判为维生素 D缺乏 3，本研究中，两组 25OHD水平均明显低于此水平正常 ，与 OP组相比，DOP 组水平更低，差异有统计学意义，与王文娇等 18的研究结果
19、相一致，提示 DOP患者体内维生素 D缺乏更严重。总之，DOP 已经成为我们必须关注的健康问题，对于高危人群联合进行骨转换标志物与骨密度的监测，能更全面、更合理的地评估骨强度，有助于DOP的早发现、早诊断、早治疗，使患者早受益，减少骨折的发生率和其带来的经济负担。对于 2型糖尿病患者，控制血糖可能减缓骨量的丢失，另外积极补充维生素 D也是十分必要的。【参考文献】1 Schwartz AV, Sellmeyer DE, Strotmeyer ES, et al. Diabetes and bone loss at the hip in older black and white adultsJ.
20、 J Bone Miner Res, 2005, 20(4): 596-603. DOI: 10.1359/JBMR.041219.2 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南(2017) J. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2017, 10(5): 413-444. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2591.2017.05.002. 5.Chinese society Society of osteoporosis Osteoporosis and bone Bone mineral Mineral researchResearch. Guideli
21、nes for the diagno-sis and treatment of primary osteoporosis(2017)J. Chin J Osteoporosis & Bone Miner Res, 2017, 10(5): 413-444. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2591.2017.05.002. 5.3 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 . 骨代谢生化标志物临床应用指南J. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2015, 8(4): 283-293. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2591.2015.04.001.Chinese
22、society Society of osteoporosis Osteoporosis and bone Bone mineral Mineral researchResearch. Guidelines for the Clinical Applications of Bone Metabolic Biochemical MarkersJ. Chin J Osteoporosis & Bo-ne Miner Res, 2015, 8(4): 283-293. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2591.2015.04.001.4 Albright F, Reifenstei
23、n EC. The parathyroid Parathyroid glands Glands and metabolic Metabolic bone Bone diseaseDisease: selectSelect-ed studiesStudiesM. Philadelphia Baltimore: Williams& Wilkins Co., 1948: 188.5 郁静嘉，赵红燕. 2 型糖尿病与男性骨质疏松J. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 , 2013, 6(4): 349-355. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2591.2013.04.013.Yu JJ
24、, Zhao HY. Type 2 diabetes mellitus and men with osteoporosisJ. Chin J O-steoporosis & Bone Miner Res, 2013, 6(4): 349-355. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2591.2013.04.013.6 Kanazawa I, Yamaguchi T, Tada Y, et al. Serum osteocalcin level is positively associ-ated with insulin sensitivity and secretion in
25、patients with type 2 diabetesJ. Bone, 2011,48(4): 720-725. DOI: 10.1016/j.bone.2010.12.020. 7 Shou Z, Jin X, Bian P, et al. Reference intervals of -C-terminal telopeptide of type I collagen, procollagen type I N-terminal propeptide and osteocalcin for very elderly C-hinese menJ. Geriatrics & geronto
26、logy Gerontol internationalInt, 2017, 17 (5): 773-778. DOI: 10.1111/ggi.12785.8 王小曼 , 蒋孝东, 王志芳,等. 2 型糖尿病与骨代谢标志物相关性分析J. 医学与哲学（B）,2014, 35(8): 50-52. DOI: 10.12014/j.issn.1002-0772.2014.08b.16.Wang XM, Jiang XD, Wang ZF, et al. Correlation Analysis analysis of Bone bone Metabolism metabolism Mama-rker
27、s with Type type 2 Diabetes diabetes MellitusmellitusJ. Medicine & Philosophy(B), 2014, 35(8): 50-52. DOI: 10.12014/j.issn.1002-0772.2014.08b.16.9 Yeap BB, Alfonso H, Chubb SA, et al. Higher serum undercarboxylated osteocalcin and other bone turnover markers are associated with reduced diabetes risk
28、 and lower estradiol concentrations in older menJ. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(1): 63-71. DOI: 10.1210/jc.2014-3019.10 Alikhani M, Alikhani Z, Boyd C, et al. Advanced glycation end products stimulate oste-oblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways.J. Bone, 2007, 40:3
29、45-353. DOI: 10.1016/j.bone.2006.09.011.11 Yamagishi S, Nakamura K, Inoue H. Possible participation of advanced glycation end pr-oducts in the pathogenesis of osteoporosis in diabetic patientsJ. Med Hypotheses, 2005, 65 (6): 1013-1015. DOI: 10.1016/j.mehy.2005.07.017.12 Kwon DJ, Kim JH, Chung KW, et
30、 al. Bone mineral density of the spine using dual en-e-rgy X-ray absorptiometry in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitusJ. J Obstet Gynaecol Res, 1996, 22 (2): 157-162.13 史蕾, 庞东岳 , 张弘弘等. 老年女性 2 型糖尿病患者骨代谢标志物变化研究J. 实用老年医学, 2012, 26(2): 124-130. DOI: 10.3969/j.issn.1003-9198.2012.02.011
31、.Shi L, Pang DY, Zhang HH, et al. Bone metabolism markers in elderly female patie-nts with type 2 diabetes mellitusJ. Pract Geriatr, 2012, 26(2): 124-130. DOI: 10.3969/j.issn.1003-9198.2012.02.011.14 Basu R, Peterson J, Rizza R, et al. Effects of physiological variations in circulating insulin level
32、s on bone turnover in humansJ. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96 (5): 1450-1455. DOI: 10.1210/jc.2010-2877.15 Thomas DM, Udagawa N, Hards DK, et al. Insulin receptor expression in primary and cultured osteoclast-like cellsJ. Bone, 1998, 23 (3): 181-186. 16 Paldanius PM, Ivaska KK, Hovi P, et al. The
33、 effect of oral glucose tolerance test onserum osteocalcin and bone turnover markers in young adultsJ. Calcif Tissue Int, 2012, 90: 90-95. DOI: 10.1007/s00223-011-9551-8.17 Steingrimsdottir L, Halldorsson TI, Siggeirsdottir K, et al. Hip fractures and bone mi-neral density in the elderly-importance
34、of serum 25-hydroxyvitamin DJ. PLoS One, 2014, 9(3): e91122. DOI: 10.1371/journal.pone.0091122. 18 王文娇, 王亮 , 马远征,等 . 老年男性骨质疏松合并 2 型糖尿病患者血清 25 羟维生素 D水平研究J. 中国骨质疏松杂志 , 2014, 20(9): 1093-1096. DOI: 10.3969/j.issn.1006-7108.2014.09.014.Wang WJ, Wang L, Ma YZ, et al. Study of serum 25-OH vitamin D level in senile male patients with osteoporosis and type 2 diabetesJ. Chin J Osteoporos, 2014, 20(9):1093-1096. DOI: 10.3969/j.issn.1006-7108.2014.09.014.
