1、系统性红斑狼疮生存分析的单中心回顾性研究作者：王帆，13813938118，风湿免疫科南京市中山路 321 号，南京大学医学院附属南京鼓楼医院，邮编 210008国家自然科学基金青年基金（81302559）十三五南京市卫生青年人才培养工程（QRX17122 ）摘要：目的 总结系统性红斑狼疮（SLE ）首发症状死亡原因和影响预后的因素。方法 记录 1999 年 1 月 1 日至 2009 年 12 月 31 日在南京大学医学院附属南京鼓楼医院风湿免疫科住院的 200 名患者的临床表现、实验室检查结果和用药等情况，并随访至 2015 年的生存情况，进行描述性统计、单因素方差分析、生存分析和 Cox
2、 单因素和多因素回归分析。结果 颊部红斑、关节炎为最常见的首发症状。1 年、 3 年、5 年、10 年生存率分别为99.0%， 96.4%，95.4% ，89.3% 。其中 31 例死亡，主要死亡原因为感染、心肺及大血管受累、肾功能衰竭。入院时病程2 年，心脏呼吸累及的患者死亡风险较高，而使用抗疟药的患者死亡率降低。入院时病程2 年和抗 dsDNA 抗体阳性是 SLE 预后不佳的独立危险因素。结论 病程较长、心脏呼吸系统累及及抗 dsDNA 抗体阳性的 SLE 患者预后较差，抗疟药有 SLE 患者有保护作用。关键词：系统性红斑狼疮，首发症状，死亡原因，生存分析，预后因素Abstract：Obj
3、ective To summarize the first onset symptoms, causes of death and prognostic factors in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Methods From January 1, 1999 to December 31, 2009, clinical manifestation, laboratory examination and medication of 200 inpatients from Department of Rheumatology
4、 and Immunology, the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University were collected, and survival status were followed up until 2015. Statistic methods include: descriptive analysis, one-way ANOVA, survival analysis, Coxs proportional hazards regression model. Results The most common symptoms w
5、ere erythema and arthritis. The 1, 3, 5 and 10 years survival rates were 99%, 96.4%, 95.4%, 89.3%, respectively. 31 of 200 patients died. The main causes of death were infection, cardiopulmonary involvement, and renal failure. The risk of death was higher in patients with cardiopulmonary involvement
6、, and those whose disease course more than 2 years, while mortality was lower in patients treated with antimalarial drugs. Duration of disease more than 2 years, and anti dsDNA antibody positive were independent risk factors for poor prognosis of SLE. Conclusion The prognosis of SLE patients with lo
7、nger course, cardiopulmonary involvement, and anti dsDNA antibody positive is poor. Antimalarial drugs have protective effects on SLE patients.Key words: systemic lupus erythematosus, first onset symptom, cause of death, survival analysis, prognostic factor系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是
8、一种常见的自身免疫性疾病，随着近年诊疗技术的提高，SLE 的预后有所改善，但仍有许多患者及其家庭承受了较大的痛苦和负担。该病初发时临床表现多样，病程迁延、病情复杂。对于其生存率的研究 1,2 很多，如感染、肾损、神经精神狼疮、心血管疾病为主要死因，器官受损、抗疟药的使用等为影响预后的独立危险因素，但各个中心也存在许多不一致的地方。故我们对本院风湿免疫科自 1999 年起十年间收治的 200 名系统性红斑狼疮患者的临床特征，如首发症状、影响预后的因素等进行了回顾性分析，拟总结出本中心的规律，为 SLE 的早期诊断和改善预后提供一定的理论依据。1 资料与方法1.1 研究对象 在 2015 年 3
9、月至 4 月期间，通过电话、门诊或住院随访了 1999 年 1 月 1日至 2009 年 12 月 31 日在我院风湿免疫科首次住院的 200 名患者。所有病例符合美国风湿病学会 1997 年修订的 SLE 分类标准。1.2 研究方法 由经过培训的风湿免疫科专科医生，查阅符合入组时间的住院病历，在线填写设计好的网页表格，记录患者的发病年龄、首发症状、入院时间、性别、合并症、用药情况等。死亡患者的随访终点为死亡时间。疾病活动度使用系统性红斑狼疮疾病活动性指数（Disease activity was calculated according to the SLE Disease Activity
10、 Index, SLEDAI） 3计算，脏器损害使用系统性红斑狼疮国际临床协助组/美国风湿病学会损伤指数（Systemic Lupus International Collaborating Clinics （SLICC）/American College of Rheumatology （ACR） Damage Index （SDI） ） 4 评估。入院系统累及定义如下，皮肤粘膜：皮疹、粘膜溃疡、皮肤血管炎/血栓、脱发；神经精神：脑血管炎、谵妄/ 急性精神错乱、精神病、单神经病（单发/多发） 、多神经病、癫痫、头痛（严重，不间断） 、情感障碍（抑郁/ 躁狂） ；肌肉骨骼：肌炎、关节炎；心脏呼
11、吸：心肌炎、浆膜炎、间质性肺泡炎/间质性肺炎；消化：腹膜炎、吸收不良、蛋白丢失性肠病、肝炎；眼科：角膜炎、视网膜炎、视神经炎；肾脏：高血压、蛋白尿、血清肌酐异常、活动性尿沉渣、病理证实的狼疮性肾炎；血液：白细胞降低、血小板减少、活动性溶血。1.3 统计分析 患者年龄及随访时长、诊断耗时等不符合正态分布，使用中位数（四分位数间距）表示，定性资料采用例（%）表示。主要统计方法：描述性统计分析后使用Microsoft Excel 制图；单因素方差分析采用非参数检验：Dunns Multiple Comparison Test，生存分析使用 Kaplan-Meier 乘积极限法，均运用 GraphPa
12、d Prism 统计和制图；Cox 单因素和多因素回归分析采用 SPSS 软件，计算风险比（Hazard Ratio, HR）及 95%的可信区间，以 P2 年的患者，死亡风险升高，而入院时有心脏呼吸系统损害较无损害的患者长期生存率下降，而在治疗方面，抗疟药（羟氯喹和氯喹）对患者长期生存有保护作用，使得死亡风险减少一半。表 1. SLE 患者生存相关 Cox 单因素和多因素回归分析单因素 多因素HR 95%CI P HR 95%CI P入院时病程2 年 3.753 1.099-12.815 0.035 4.889 1.345-17.769 0.016心脏呼吸累及 2.887 1.389-6.0
13、02 0.005 0.367抗 dsDNA 抗体阳性0.147 2.894 1.078-7.770 0.035使用抗疟药 0.409 0.180-0.926 0.032 0.402根据 Cox 单因素分析结果阳性的因素及其它可能存在影响的因素，包括：性别、抗dsDNA 抗体是否阳性，是否使用激素，是否使用环磷酰胺，进行生存相关 Cox 多因素回归分析。结果显示入院时病程2 年（HR 4.889, P=0.016） ，抗 dsDNA 抗体阳性（HR 2.894, P=0.035）为独立的预后不良因素。3 讨论SLE 首发表现多种多样，但主要集中与皮肤黏膜损害、关节炎、肾损和血液系统受损。不 详
14、(6人 )感 染 (6人 )心 肺 系 统 (6人 )肾 炎 (5人 )中 枢 神 经 系 统 (3人 )多 脏 器 功 能 不 全(2人 )消 化 系 统 (2人 )瘫 痪 (1人 )图 3.死亡原因分布本文中显示以关节炎为首先表现的确诊时间偏长，与其它研究结果一致 5。主要原因可能是该表现缺乏特异性，易延误诊断，故临床工作中应提高警惕性，加强筛查。本中心 SLE 患者 5 年生存率 95.4%与 10 年生存率 89.3%的结果，与近期发表的我国和全球 SLE 长期生存分析的荟萃分析 2,6 中的 94%和 89%， 94.8%和 92.4%相仿。显示出我国风湿免疫专科虽然起步较晚，但是临
15、床工作，如系统性红斑狼疮的诊断及长期随访、治疗水平与世界其它国家持平。至随访时止，这 200 例患者中 31 例死亡，最常见的死亡原因为感染和心肺大血管系统损害，与法国 7 的一项 1593 例 SLE 患者死因分析相符。该研究显示心血管系统损害是狼疮患者首要死因，故本中心的患者心肺系统受累是影响 SLE 预后的因素也不难理解了。但同一项研究中，SLE 患者其它常见的直接死因还包括肿瘤、感染与肾损，而本研究没有因肿瘤死亡患者，可能与病例数偏少有关，有待进一步多中心结果分析。，本研究显示，住院时病程较长是影响预后的独立危险因素，一项对急诊就诊的重症SLE 患者研究也提示死亡患者病程较长，年龄相对
16、较大是影响预后的因素 8。另外，Cox 单因素分析中，激素、环磷酰胺及其它免疫抑制剂并不改善 SLE 患者预后，而抗疟药可以降低 SLE 患者病死率，抗疟药的保护作用多项研究中提及 9，通过改善代谢，减少激素用量等机制 10，降低患者早期系统损害的风险 11。我们还发现，自身抗体中抗 dsDNA 抗体阳性的患者预后较差。越来越多的证据表明，抗 dsDNA 抗体与有交叉反应的抗原或染色质结合，形成免疫复合物，激活补体，在肾脏细胞和/或细胞外基质沉积，造成炎症反应和纤维化 12。研究显示，起病时 dsDNA 滴度较高的患者 SLE 复发的风险较高 13。本次研究为单中心回顾性研究，病例特点也可能受
17、地域、经济等因素影响，还需进行多中心前瞻性研究，为提高 SLE 患者的生存和生活质量提供更多的经验和证据。1. Feng X, Pan W, Liu L, et al. Prognosis for Hospitalized Patients with Systemic Lupus Erythematosus in China: 5-Year Update of the Jiangsu Cohort. PLoS One 2016;11:e0168619.2. Wang Z, Wang Y, Zhu R, et al. Long-Term Survival and Death Causes of
18、Systemic Lupus Erythematosus in China: A Systemic Review of Observational Studies. Medicine 2015;94:e794.3. Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum 1992;
19、35:630-40.4. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1996;39:363-9.5. 潘思思, 苏茵, 刘蕊, et al. 系统性红斑狼疮患者发病及就医行
20、为的现况调查. 中华风湿病学杂志 2010;14:17-20.6. Mak A, Cheung MW, Chiew HJ, Liu Y, Ho RC. Global trend of survival and damage of systemic lupus erythematosus: meta-analysis and meta-regression of observational studies from the 1950s to 2000s. Semin Arthritis Rheum 2012;41:830-9.7. Thomas G, Mancini J, Jourde-Chic
21、he N, et al. Mortality associated with systemic lupus erythematosus in France assessed by multiple-cause-of-death analysis. Arthritis Rheumatol 2014;66:2503-11.8. 陈怡, 杨程德. 急诊重症系统性红斑狼疮的风险分析. 实用医院临床杂志 2011;08:19-22.9. Shinjo SK, Bonf E, Wojdyla D, et al. Antimalarial treatment may have a time-dependen
22、t effect on lupus survival: Data from a multinational Latin American inception cohort. Arthritis 62:855-62.10. Ben-Zvi I, Kivity S, Langevitz P, Shoenfeld Y. Hydroxychloroquine: From Malaria to Autoimmunity. Clinic Rev Allerg Immunol 2012;42:145-53.11. Akhavan PS, Su J, Lou W, Gladman DD, Urowitz MB
23、, Fortin PR. The early protective effect of hydroxychloroquine on the risk of cumulative damage in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2013;40:831-41.12. Yung S, Chan TM. Mechanisms of Kidney Injury in Lupus Nephritis the Role of Anti-dsDNA Antibodies. Frontiers in Immunology 2015;6:475.13. Kasitanon N, Magder LS, Petri M. Predictors of survival in systemic lupus erythematosus. Medicine (Baltimore) 2006;85:147-56.
