1、人工合成抗菌药,北京大学医学部基础医学院药理学系,周 虹,人工合成抗菌药分类,一、喹诺酮类二、磺胺类三、甲氧苄啶和溴莫普林四、硝基呋喃类五、硝基咪唑类,Quinolones,第一节喹诺酮类抗菌药,第一代喹诺酮抗菌药,药效学特征：窄谱、对部分G-菌有抗菌作用。 口服吸收差，血药浓度低 易产生耐药性、不良反应多（毒性大）。 主要用于泌尿道感染（敏感菌）。 萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid),萘啶酸,吡咯酸,第二代喹诺酮类抗菌药,药效学特征：抗菌活性增大-G-菌；G+菌也有活性。不良反应较第一代少，口服吸收好， 分布广，尿中和胆汁中浓度最高。 仅用于G-杆菌感染引起的尿路和肠道感染。对耳
2、鼻喉感染、前列腺炎也有效。,西诺沙星Cinoxacin,吡哌酸(Pipemidic Acid),第三代喹诺酮类抗菌药 氟喹诺酮类（fluoroquinolones),药效学特征:抗菌谱范围扩大（G-菌和G+菌），广谱。 G-、铜绿化学结构特征：6位引入氟原子、7为哌嗪基或吡咯啉基的衍生物（良好的组织渗透性）,诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,1.抗菌谱广、作用强 2.对G-杆菌,包括绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、流感杆菌；淋球菌等有强大的杀菌作用； 3.对G+菌,如金葡菌及产酶金葡菌、肺炎链球菌、化脓溶血性链球菌均有显著的抗菌作用；,药理共同特性：广谱,G+、G-、绿脓/分枝杆
3、菌、衣原体等,Fluoroquinolones,4.结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌。5.细菌对本类药物与其它抗菌药物间无交叉耐药性；6.口服吸收良好，部分品种可静脉给药；7.分布广、组织体液浓度高，血浆半衰期相对较长， 多数经尿排泄，尿中浓度高。,Fluoroquinolones,第四代喹诺酮类药物的特点,1997年始应用于临床保留了前三代抗G-菌的活性，又明显增强抗G+菌的活性对军团菌、支原体、衣原体等非典型病原体的作用也有增强增强了抗厌氧菌的活性：可用于需氧菌感染，也可用于厌氧菌感染，还可用于混合感染。主要有:格帕沙星（grepafloxacin) 克林沙星（clinafloxacin)
4、 莫西沙星（moxifloxacin),喹诺酮类药物的作用机制,耐药机制,细菌DNA螺旋酶改变(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变(3)胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多,2.胃肠道感染与伤寒 痢疾志贺菌（痢疾杆菌）引起的菌痢 中毒性菌痢,临床应用,1.泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选； 环丙沙星是绿脓杆菌尿道炎首选.,3.呼吸道感染 左氧氟沙星 治疗青霉素 莫 西 沙星+万古霉素高度耐药的肺炎 加 替 沙星 链球菌感染,4.皮肤软组织、骨关节感染、外科感染、性传播疾病、盆腔感染、胆道感染、耳鼻喉感染、眼科、妇科感染性疾病。 可作为青霉素和头孢菌素等常用抗生素治疗全身感染的替换
5、药。 司帕沙星、加替沙星和莫西沙星 （厌氧菌）：严重的腹腔感染及某些妇产科感染 曲伐沙星（对BBB有极强渗透力）： 脑膜炎球菌所致脑膜炎,5、应用领域的拓宽 抗肿瘤作用 抗病毒作用 由于抑制拓扑异构酶和抗有丝分裂作用，有抗病毒和抗肿瘤作用趋势. 抗结核作用新进展 II 期临床研究表明， 吸入氟喹诺酮类抗生素 对支扩患者疗效较好， 3期临床研究尚在进行当中。,六、不良反应 1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振等；与剂量有关，严重可致消化道出血。 2.CNS毒性：失眠、头痛、头晕，重者出现幻觉、谵妄、精神错乱、惊厥、诱发癫痫等； 不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。
6、药物进入中枢阻断-氨基丁酸（GABA）并与其受体结合。,3.皮肤反应及光敏性皮炎 （司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星）,4.血液系统：嗜红细胞增多、白细胞减少、血尿等报道，但通常是轻微的，并且发生率很低。溶血性贫血、再障等。,5.对幼年动物可引起软骨组织损害。 软骨毒性（诺氟沙星、环丙沙星） 幼龄动物（软骨损伤）：关节炎、肌肉痉挛等 不宜用于妊娠期妇女 不宜用于骨骼系统未发育完全的小儿,6心脏毒性： 低血压、心动过速、Q-T间期延长7泌尿系统毒性：间质性肾炎： 结晶尿、血尿、肌酐及尿素氮 环丙沙星、诺氟沙星8肝脏毒性多表现为转氨酶升高、诺氟沙星9跟腱炎,氨基糖苷类利福平b-内酰胺类咖啡因、氨茶碱、
7、,喹诺酮药物的不良反应及药物相互作用?,第二节 磺胺类药物 及抗菌增效剂,Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾病则束手无策。,磺胺类药物发现历史：,1932年：现代医学进入化学医疗的新时代 格哈德多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家) 百浪多息(桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物.1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。,发现-基本结构,1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用;2.无论是Pron
8、tosil还是Prontosil soluble在体外均无效，只有在动物体内显效;3.从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺.,发现-基本结构,推断Prontosil 在体内代谢成Sulfanilamide(氨苯磺胺),而产生抗菌作用,发现-磺胺,早在1908年就被合成 -仅作为合成偶氮染料的中间体体内外均有抑菌活性,磺胺嘧啶,Sulfadiazine,SD,作用机制,磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗；干扰了细菌的酶系统对PABA利用。,PABA和叶酸,Folic Acid为微生物生长中必要物质PABA是体内合成叶酸的原料,(1)磺胺类药物结构与PABA
9、相似，竞争拮抗PABA(2)二氢叶酸合成酶竞争性抑制剂。,选择性,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 -人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取二氢叶酸（FAH2）微生物对磺胺类药物都敏感 -微生物靠自身合成FAH2 -一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续,二氢叶酸合成酶敏感性大量产生PABA细胞膜对磺胺药的通透性下降,【耐药机制】,【抗菌谱】,G+菌、G-菌诺卡氏菌、衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌和卡氏肺囊虫有抑制作用对支原体、螺旋体无效可以刺激立克次体生长,药 动 学,口服后几乎可完全迅速吸收分布于全身组织和体液 -在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度 -在脑脊液的浓度可达血药浓度的
10、1/4-1/2 -可通过胎盘，进入乳汁T1/2为8-12h 10-20%的药量在肝中代谢 大部分以原药由尿中排泄,磺胺异恶唑 sulfisoxazole（SIZ）： 短效，用于敏感菌所致尿道感染。磺胺嘧啶sulfadiazine（SD）： 中效，用于细菌性脑膜炎、弓形体病、奴卡菌、SD+乙胺嘧啶磺胺甲噁唑（SMZ）： 中效，用于尿道感染。,各种磺胺药特点,1. 全身感染用药,2. 肠道感染用药,柳氮磺吡啶sulfasalazine：用于溃疡性和局限性结肠炎,3. 外用磺胺类,磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银 具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫
11、伤创面的抗感染,过敏反应，药物毒性 5%患者出现明显不适过敏反应：磺胺类产生交叉过敏,【不良反应】,泌尿系统损害：结晶尿。造血系统反应：血小板机能不全、溶血性（G6PD缺乏）、再生障碍性贫血、粒细胞减少、 白血病样反应。妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸，在新生儿及2岁以下小儿应禁用。 艾滋病患者：50以上产生不良反应。,【不良反应】,磺胺甲恶唑,半衰期为11h，抗菌作用较强。 多与抗菌增效剂TMP合用，称为复方新诺明.,Sulfamethoxazol (SMZ),甲氧苄啶,Trimethoprim(TMP)甲氧苄氨嘧啶,磺胺甲恶唑0.1g，甲氧苄啶20mg,小于2个月的婴儿禁用本品,可逆性地抑制
12、二氢叶酸还原酶-使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻-影响辅酶F的形成-从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成,增效机制,与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到 双重阻断抗菌作用增强数倍至数十倍，耐药性减少,应 用,TMP常与Sulfamethoxazole或SD合用 治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治,第三节 硝基呋喃类,Nitrofurans,【作用机制】 活性代谢产物造成细菌DNA断裂破损.,1、口服吸收少，肠道药物浓度高；2、适于细菌性肠炎、痢疾的治疗； 霍乱、滴虫病、贾第鞭毛虫病、 幽门螺杆菌
13、所致胃窦炎;,【不良反应】 厌食、恶心和呕吐 G6PD缺乏时可出现溶血性贫血。,鸡白痢、禽伤寒?,呋喃唑酮（痢特灵） furazolidone,痢特灵的新用途？！,【药理作用】 抗原虫 厌氧菌，如拟杆菌属 抗特定原虫，如：痢疾阿米巴原虫、 兰氏贾第鞭毛虫、阴道毛滴虫。【不良反应】 包括胃炎、恶心、腹泻。,Nitromidazoles 甲硝唑（metronidazole） 替硝唑（tinidazole） 奥硝唑（ornidazole）,第四节 硝基咪唑类,1抗滴虫、抗阿米巴原虫、抗厌氧菌感染2对需氧菌、兼性需氧菌无效3用途：厌氧菌感染（脑膜炎）、 幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、 牙周炎、假膜性肠炎、与TAT合用治疗破伤风4用药期间和停药一周内，禁用含乙醇饮料5孕妇禁用,甲硝唑（甲硝哒唑、灭滴灵）,“醉酒样反应”,替硝唑 （希普宁、甲硝磺酰咪唑、服净）比甲硝唑更易透入细菌内- 更强的抗厌氧菌作用,The End,
