1、多重耐药菌感染的临床治疗一、产超广谱 -内酰胺酶（ESBLs ）超广谱-内酰胺酶( extended2spectrum2lactamases, ESBLs)是肠杆菌科细菌对-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一，其预防与治疗已成为临床医生需要面对的重要问题。ESBLS革兰阴性杆菌主要见于大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌，应引起足够重视，注意做好ESBLS的检出工作。产ESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行，其中 60%发生在大型医院，特别是教学医院。产ESBLs细菌不仅引起院内暴发流行，还可以向院外传播,使流行范围扩大。研究显示,重症监护病房、住院日延长( 7 d) 、机械通气、导尿
2、管和动脉导管的留置、严重疾病状态(如器官移植) 、不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素、年龄 60岁等都是导致产ESBLs细菌感染的危险因素。因此，应加强抗菌药物的管理，临床医生要关注细菌的耐药现状，预测细菌耐药变迁。（一）产 ESBLs 细菌感染的治疗原则1、去除产ESBLs细菌产生的诱因。包括及时拨出各种侵入性导管、尽量缩短住院时间、严格抗菌药物的使用原则等，同时应防止产EBSLs细菌的医院内扩散。2、产ESBLs细菌对各种酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类抗菌药物敏感性较高。推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、头霉素类、酶抑制剂复合制剂等，也可以根据药敏试验和病情选择氨基糖苷类抗菌药物、氟喹诺酮
3、类与上述抗菌药物联合治疗。具体用药时应关注到如下因素： (1)抗菌药物临床应用指征及目前关于药物的首选与次选的推荐意见； (2)已经使用的抗菌药物的临床疗效及更换药物后的临床表现； (3)本院流行细菌耐药性的流行情况； ( 4)减低耐药性出现的策略； (5)抗菌药物的价格。3、超广谱-内酰胺酶：细菌在持续的各种-内酰胺类抗菌药物的选择压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的-内酰胺酶，扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第3代及第4 代头孢菌素，以及氨曲南等单环-内酰胺类抗菌药物的能力。当怀疑产ESBLS 时，即使体外试验对某些青霉素类、头孢菌素及氨曲南类抗生素敏感，临床上也应视为耐药，原则
4、上不选用。4、应该注意到，产ESBLs细菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离敏感的细菌，经 (34) d三代头孢菌素的治疗后，有可能发展为耐药，因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。（二）治疗产 ESBLs 细菌感染的抗菌药物及使用的推荐意见1、碳青霉烯类：碳青霉烯类对产 ESBLs 细菌敏感性很高，临床疗效显著，在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青霉烯类抗菌药物。对可能的产 ESBLs 细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸机相关肺炎，均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。药物包括亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美罗培南、帕尼培南不易发生神
5、经系统的不良反应，可用于产 ESBLs 细菌引起的中枢神经系统感染。我院目前有亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南。目前尚无确切临床资料说明碳青霉烯类与其它抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用，但大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗产 ESBLs 细菌引起的严重感染。2、 -内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂复方制剂：产 ESBLs 细菌对 -内酰胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。此类药物可首选用于产 ESBLs 细菌所致的轻度至中度感染，但由于 -内酰胺类/- 内酰胺酶抑制剂复方对产 ESBLs 细菌的临床疗效不够理想，对产 ESBLs 细菌严重感染的
6、患者，不宜作为首选药物。在已上市的 -内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢哌酮/ 舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。应该注意，当细菌产生大量 -内酰胺酶或同时伴有外膜蛋白丢失时，-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降低。3、头霉素类：体外研究显示，头霉素类抗菌药物对于产 ESBLs 细菌具有良好的抗菌作用，可以作为产 ESBLs细菌的次选药物，也可以与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。头霉素类药物包括头孢米诺和头孢西丁。需要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导酶(AmpC 酶) ，从而出现耐药。如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。4、其他抗菌药物：氨基糖苷类抗
7、菌药物可作为产ESBLs 细菌严重感染时的联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产ESBLs细菌引起的轻、中度感染 (如尿路感染) ，但产ESBLs细菌对喹诺酮类的耐药性不断增加，限制了喹诺酮类药物在产ESBLs细菌感染中的应用。研究显示，替加环素对产EBSLs 细菌有较好疗效，磷霉素（我院新修订的抗菌药物供应目录中已收录该药）对产ESBLs大肠埃希菌所致的复杂性或非复杂性下尿路感染有效率可达 93. 8%，呋喃坦丁也可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引起的急性尿路感染。药师提示：不同型别 ESBLs 对三代头孢菌素的水解能力各不相同，体外实验也可能显示产 ESBLs 细菌对第三代头孢菌素敏感，但
8、临床上使用三代头孢菌素治疗产 ESBLs 细菌感染的疗效很差。第四代头孢菌素对 ESBLs 的稳定性高于第三代头孢菌素,但仍能为 ESBLs 不同程度的水解，因此，不管体外试验结果如何，所有的产 ESBLs 细菌均应视为对第三、四代头孢菌素耐药。（三）产 ESBLs 肠杆菌科细菌的抗菌药物治疗的推荐方案产 ESBLs 细菌感染的研究中,对肠杆菌科的大肠埃希菌、克雷伯菌的研究最多，其产 ESBLs 率也最高。应结合药敏试验结果和临床表现严重性，确定抗菌药物治疗方案。对轻至中度感染患者，首选复方 -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂（药物包括阿莫西林/ 克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替
9、卡西林/ 克拉维酸等） 。次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗（药物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等） 。治疗效果不佳者，换用碳青霉烯类抗菌药物（药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南） 。对严重的产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染，以及医院发生产 ESBLs 肠杆菌科感染，可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。（四）产 ESBLs 细菌感染的预防ESBLs 引起的细菌耐药性可导致患者的住院时间延长，治疗费用增加，病死率升高。产 ESBLs 细菌感染的流行也引起医院感染的增多及传播, 增加了临床治疗的难度。因此,产 ESBLs 细菌的预防非常重要。1、加强检测：产 E
10、SBLs 细菌的流行和感染的防治，首先要加强对产 ESBLs 细菌的检测。实验室检测有助于明确产 ESBLs 细菌感染，便于采取消毒隔离措施。住院患者中常规监测产 ESBLs 细菌定植，可能有助于产 ESBLs 肠杆菌科的预防和管理。肺炎克雷伯菌产生的 ESBLs 可以造成新生儿病房的耐药率增高。实验者每月收集病房内空气培养、早产儿保育箱内培养、药车及洗涤槽的培养，以及医护人员的手培养均可以发现耐药菌的存在。2、合理使用抗菌药物：有证据表明，不适当的抗菌治疗是产 ESBLs 细菌的独立预测因素，包括不必要的延长抗菌药物治疗、不恰当的给药剂量、不合理的给药剂型、错误的给药时间以及不适当的预防性治
11、疗等。第三代头孢菌素经验性用药可导致更多产 ESBLs 细菌出现，从而引起产 ESBLs 细菌的流行。由于编码 ESBLs 的质粒往往同时还携带其它的耐药基因，因此氨基糖苷类等其它抗菌药物也需控制使用。抗菌药物控制策略必须强制执行以减少细菌的耐药。具体措施包括严格抗菌药物的使用指征，尽量少用第三代头孢菌素类及青霉素类抗菌药物。一项 N ICU 中产 ESBLs 细菌感染的经验性治疗表明，从头孢噻肟联合万古霉素转变为妥布霉素联合万古霉素可降低产ESBLs 细菌感染。3. 加强隔离和消毒：对产EBSLs细菌感染者应隔离治疗。医院患者和工作人员的皮肤可以有耐药菌寄居，这些菌可在院内传播，也可传播到社
12、区。为控制耐药菌的发生和传播，医护人员应多使用一次性手套和加强洗手，减少医院内交叉感染；住院患者应尽量缩短住院时间，减少侵袭性操作以及加强医疗器械的消毒灭菌。二、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）除对甲氧西林耐药外，对其它所有与甲氧西林相同结构的 -内酰胺类和头孢类抗生素均耐药，MRSA 还可通过改变抗生素作用靶位，产生修饰酶，降低膜通透性产生大量 PABA 等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药，唯对万古霉素敏感。MRSA 常见感染的治疗：在 MRSA 高度流行的医院或科室，对疑似重度 MRSA 感
13、染患者，首先经验性选择抗 MRSA 药物治疗，再根据药敏结果调整到相应敏感的药物。不同器官的 MRSA 感染，疾病的严重程度不同，选择的药物、剂量、疗程、给药途径有较大差异。在我院最常见的肺部 MRSA 感染上，万古霉素一直被认为是 MRSA 肺炎的标准治疗，但其临床治疗失败率在 40%以上。回顾性研究显示，万古霉素治疗失败与剂量不足有关，建议血清谷浓度要在( 1520) mg/L 以上。万古霉素联合利福平或氨基糖苷类抗菌药物的作用，未经对照研究证实。利奈唑胺与万古霉素在治疗呼吸道 MRSA 感染的疗效相当，但利奈唑胺（我院新修订的抗菌药物供应目录中已收录该药）治疗 MRSA 引起的呼吸机相关
14、肺炎疗效优于万古霉素。我们应加强对呼吸道 MRSA 感染与定植的鉴别，减少抗 MRSA 药物过度使用。（一）MRSA 常见感染的治疗由于医院获得性 MRSA 的分离率高,几乎都是多重耐药，尤其在 ICU 和烧伤科等。MRSA 感染的病情严重程度和病死率，均高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)。推荐 1：在 MRSA 高度流行的医院或科室，对疑似重度 MRSA 感染患者，首先经验性选择抗 MRSA 药物治疗，再根据药敏结果调整到相应敏感的药物。不同器官的 MRSA 感染，疾病的严重程度不同,选择的药物、剂量、疗程、给药途径有较大差异。1、皮肤及软组织感染（1 ）皮肤感染：金黄色葡萄球菌是
15、脓疱病和疖的主要病原菌，大多来自社区感染。社区获得性皮肤感染分离的 MRSA 对夫西地酸、莫匹罗星敏感，但对青霉素及红霉素耐药率在 90%以上，夫西地酸和莫匹罗星治疗 MRSA所致脓疱病有效。近年国内已有少数莫匹罗星耐药现象，需要注意监测。有证据显示小的疖肿不必要应用抗菌药物，直径小于 5 cm 的病变进行引流即可。推荐 2：社区获得性 MRSA 所致的脓疱病，建议局部应用夫西地酸或莫匹罗星进行治疗。周围无蜂窝组织炎的小脓肿在切开引流后一般不需要抗菌药物治疗。（2 ）皮肤溃疡并感染推荐 3：皮肤 MRSA 定植较感染更为常见，单纯的皮肤溃疡只需局部应用夫西地酸或莫匹罗星治疗。并发蜂窝组织炎、邻
16、近部位骨髓炎或菌血症的患者，或糖尿病患者足部溃疡部位有 MRSA 定植的患者，应考虑针对 MRSA进行全身治疗。（3 ）蜂窝组织炎/外科伤口感染：多西环素及复方新诺明治疗门诊患者及社区 MRSA 所致的皮肤软组织感染的有效且两者疗效相当。利耐唑胺在 MRSA 的皮肤软组织感染亚组中显示出临床及微生物学上的微弱优势，后序治疗可用口服剂型。达托霉素和替加环素可用于皮肤感染的治疗。体外试验显示，利耐唑胺或克林霉素可降低葡萄球菌 PVL 的表达。国内 MRSA 对红霉素高度耐药，应用克林霉素前应常规进行 D 试验评价其是否耐药，而不是单用克林霉素平板。推荐 4：轻症感染建议应用多西环素和克林霉素治疗。
17、多西环素和克林霉素耐药菌株的感染,应选择糖肽类或利耐唑胺,无磺胺过敏者也可选择复方新诺明。对于较严重的感染或者有菌血症高度风险的患者,建议应用静脉输注糖肽类、利耐唑胺或达托霉素治疗。如果考虑存在混合感染（例如糖尿病足感染） ，且 MRSA 为主要病原体，可以考虑单独应用替加环素治疗。有关联合治疗的临床试验极少，且联合治疗有增加药物毒性的风险，不建议任何联合治疗方案。利福平联合夫西地酸治疗皮肤软组织感染的不良反应明显，不建议这种联合。（4 ）插管部位的感染推荐 5：对伴有明显硬结、蜂窝组织炎或菌血症的静脉输注部位的严重感染，推荐静脉应用糖肽类或利耐唑胺治疗，轻症感染可以口服药物治疗。2、泌尿系感
18、染推荐6：对于单纯的泌尿系感染，建议根据体外药敏结果来选用呋喃妥因、甲氧苄胺嘧啶、复方新诺明等口服药物治疗。对于复杂的泌尿系感染，建议应用糖肽类或达托霉素治疗。3、骨、关节感染骨和关节感染需要复杂的外科综合治疗，抗菌药物疗程较长，应根据药敏试验结果并结合外科措施来调整。利耐唑胺治疗人工关节感染和慢性骨髓炎有效，但疗程超过 4 周后的不良反应发生率增加，主要为严重的贫血和周围神经病长期应用利耐唑胺的不良反应较多，需要监测肝功能、血常规和凝血功能。少量临床和动物实验显示达托霉素治疗骨和关节感染有效，在骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯混合物 )中有较好分布。动物实验显示替加环素单独应用或与利福平联合应用对骨
19、和关节感染治疗有效。推荐 7：MRSA 骨和关节感染应以外科综合治疗为基础。建议静脉应用糖肽类单独治疗或联合经静脉应用利福平或夫西地酸钠作为首选方案。急性假体 MRSA 感染，早期（症状出现 2 d 内）手术对保存假体很重要。对于慢性假体感染，应进行外科清创、取出假体。没有证据表明任何单药或联合用药更具优势。4、菌血症和心内膜炎推荐8：建议应用糖肽类或利耐唑胺治疗MRSA 菌血症，疗程至少14 d。并发感染性心内膜炎或具有发生感染性心内膜炎高危因素者应延长疗程至6周。经食道超声心动图检查对于评估病情有重要意义。利耐唑胺疗程一般不超过4 周，如需延长疗程需注意其不良反应。达托霉素可以作为万古霉素
20、的替代选择。5、呼吸道感染万古霉素一直被认为是 MRSA 肺炎的标准治疗，但其临床治疗失败率在 40%以上。回顾性研究显示，万古霉素治疗失败与剂量不足有关，建议血清谷浓度要在( 15 20) mg/L 以上。万古霉素联合利福平或氨基糖苷类抗菌药物的作用，未经对照研究证实。去甲万古霉素与万古霉素疗效相当。奎奴普丁/达福普汀的疗效较万古霉素差。利耐唑胺与万古霉素在治疗呼吸道 MRSA 感染的疗效相当,但利耐唑胺治疗 MRSA 引起的呼吸机相关肺炎疗效优于万古霉素。已经发现了新型利耐唑胺耐药 MRSA 株、表皮葡萄球菌和肠球菌，并且这与过度使用利耐唑胺有关，值得关注。非对照研究提示，抗 MRSA 治
21、疗对支气管扩张、COPD 合并肺炎有一定意义，但尚缺乏对照研究。糖肽类在痰液的渗透性较差，替加环素尚未批准用于呼吸道感染。社区获得性 MRSA 感染，如果为红霉素敏感株，也可选用克林霉素。应加强对呼吸道 MRSA 感染与定植的鉴别，减少抗 MRSA 药物过度使用。推荐 9： 建议应用糖肽类或利耐唑胺治疗 MRSA 引起的肺部感染。不伴肺炎的慢性化脓性肺病或支气管扩张症患者，抗 MRSA 治疗的临床意义尚不明确；利耐唑胺有良好肺组织穿透力，可用于此类患者的治疗。6、眼部及中枢神经系统感染利耐唑胺可以治疗中枢神经系统MRSA感染，但研究较少。动物实验显示利耐唑胺在眼部的渗透性好，并且较酸性的万古霉
22、素对眼部组织的毒性相对更小。 推荐10 ： 对MRSA引起的深部眼睛感染和中枢神经系统感染，建议应用万古霉素单独或联合利福平治疗，根据药敏也可选用利耐唑胺或复方新诺明。对静脉治疗无效的MRSA 脑膜炎，可以考虑万古霉素鞘内注射。庆大霉素、夫西地酸钠或氯霉素可以用于敏感细菌引起的眼睛浅部感染。7、外科手术感染的预防性用药推荐11 ： 对有MRSA 定植史或感染史且未清除者，或有MRSA带菌的高危风险者, 在接受外科手术时需接受糖肽类预防感染。如估计患者有重新出现MRSA 带菌的可能或患者来自MRSA 高流行的机构，建议使用糖肽类治疗。对无RSA 定植的患者，建议应用氨基糖苷类预防葡萄球菌感染。（
23、二）预防MRSA发生和传播定植和感染的患者是医院内MRSA 的最重要的宿主。在长期护理机构、脊柱科、烧伤科、ICU等，MRSA定植率较高。前鼻孔拭子可以筛查出80%的MRSA携带者，结合其它部位的拭子可以将敏感性提高到92% 。没有明显感染征象MRSA带菌者，是重要的传染源，可以把MRSA传播给其他患者或医护人员。1、建议对ICU 、拟行血管外科或心脏外科手术的患者、透析患者和老年患者，入院前应该进行鼻拭子筛查MRSA。2、医护人员中的鼻部MRSA 带菌者也是一个MRSA的来源,有将MRSA传播给患者的风险。建议短期局部应用抗菌药物或严格遵守消毒隔离制度(口罩、手套、洗手或手消毒等 ) 。接触
24、MRSA定植或感染患者的医护人员,应筛查是否带有MRSA菌株。3、去定植治疗，不建议口服万古霉素用于预防MRSA 感染或清除局部定植。对于软组织病变，清除MRSA应选择有全身活性的口服制剂或胃肠外制剂，并联合使用有效的鼻软膏(如莫匹罗星) 。已经出现莫匹罗星耐药MRSA株，因此应密切监测当地的耐药情况。4、隔离病房及屏蔽程序: 建议将 MRSA 定植或感染患者在单间病房收治，有条件者应收治在负压病房进行单独隔离。对 MRSA 患者进行诊疗时, 医护人员应该穿着隔离衣并且带一次性手套和口罩。5、洗手和手消毒: 在处理 MRSA 患者时,应戴一次性手套,并在戴手套前及脱手套后进行洗手和手消毒。洗手
25、时，建议使用含有乙醇的手消液。二、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）（一） MDR-PA 的防治策略1、消除感染危险因素要尽量避免或减少入住 ICU、机械通气、高龄、使用多种抗生素等危险因素。由于经手传播可造成 ICU 内同一克隆 MDR-PA 菌株感染的流行，因此强调防止致病菌经污染的医务人员手、鼻饲液、导尿管及水浴加温等途径传播与扩散。主动监测并隔离 MDR-PA 感染的患者，实施环境卫生及隔离等综合预防措施可有效地控制克隆菌株扩散。尽早拔除各类导管如导尿管、深静脉置管和气管插管等可减少侵入机会。强调对菌株分型及按不同类型进行严格隔离，切断传播途径,以防止发生多重耐药菌株交叉感染。2、抗
26、生素治疗合理使用抗生素是预防 MDR-PA 的重要手段。要争取区分定植 PA 和感染 PA。有条件者要先取标本进行细菌学检测及药物敏感试验。目前对 PA 有效的药物主要有第三代头孢菌素类、氟喹诺酮类药和 2 内酰胺类等。在取得感染病原学证据之前，,经验治疗如果使用药物不当，会导致耐药菌的产生。因此对轻、中度感染尽可能采用窄谱抗生素，对于严重感染患者的经验治疗则往往需用广谱抗生素，调整用药时应尽可能采用较窄谱的抗菌药。不适当抗生素疗程也是导致 MDR-PA 的危险因素。ICU 患者长期使用抗生素是产生耐药菌定植和感染的重要危险因素。抗菌药物控制各种感染后要及时停药，防止逐渐减量停药。目前认为在一
27、段时间内采用单一品种轮换使用的方法即抗生素的轮替作用有限，结果往往是对第 1 种抗生素的耐药菌虽可能减少，但对第 2 种抗生素的耐药菌有明显增加。对产 ESBLs 铜绿假单孢菌的抗菌药物治疗，可以选择复方 -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂治疗（推荐药物为哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林 /克拉维酸） 、氨基糖苷类联合头霉素类抗菌药物（推荐药物阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等） ，或碳青霉烯类抗菌药物（推荐药物为亚胺培南、美罗培南、帕尼培南） 。临床上治疗多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）多需要选用几种有效抗生素，单药使用往往效果不佳。对MDR-PA 感染，可首选头孢哌酮/ 舒巴坦与阿米卡星
28、或环丙沙星联用。如果效果不佳可采取三联用药，在头孢哌酮/舒巴坦与阿米卡星联用基础上再加用哌拉西林或头孢他啶，或头孢哌酮/舒巴坦与环丙沙星联用基础上再加用哌拉西林/ 他唑巴坦；其次阿米卡星分别与头孢他啶、美罗培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦联用，环丙沙星与哌拉西林/ 他唑巴坦联用。另外，磷霉素联合头孢哌酮/ 舒巴坦为治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染提供了一条新的方法。MDR-PA 治疗需要重视基础病的治疗，包括营养支持、器官功能支持、充分引流排痰、增强患者机体抵抗力等。由于肠道是多重耐药菌的重要贮存库，因此选择性消化道净化措施如采用口服肠道不吸收抗生素抑制肠道内细菌，对于防止多重耐药菌传播中可能有
29、一定的作用。3、综合治疗 MDR-PA治疗需要重视基础病的治疗，包括营养支持、器官功能支持、充分引流排痰、增强患者机体抵抗力等。由于肠道是多重耐药菌的重要贮存库，因此选择性消化道净化措施如采用口服肠道不吸收抗生素抑制肠道内细菌，对于防止多重耐药菌传播中可能有一定的作用。四、耐万古霉素肠球菌（VRE）在我国，耐万古霉素肠球菌感染的发生率呈逐年上升趋势，已成为医院感染的重要病原菌之一，它的产生对临床微生物学和流行病学提出了新的挑战。耐万古霉素肠球菌（VRE）感染通常发生在医院内，我院目前VRE的检出率尚低，但仍应引起足够重视，避免耐药菌株的发生及扩散。肠球菌与其他临床上重要的革兰阳性菌相比，具有更
30、强的天然耐药性，存在对头孢菌素类、部分氟喹诺酮类、氨基糖苷类等多种抗菌药物天然耐药。感染的治疗VRE 可在肠道内定植，严重的 VRE 感染通常发生在抵抗力低下的患者，且常常有严重基础疾病，其有效的抗菌药物治疗显得尤为重要。通过检测细菌对抗菌药物（如氨苄西林、庆大霉素、万古霉素、红霉素、氯霉素、利福平、多西环素、米诺环素和喹诺酮类、利奈唑胺等）的敏感度，确定使用何种药物治疗。同时可使用抗菌机理不同的抗生素联合使用，增加药物的敏感性。对 VRE 感染的患者，总的抗菌药物使用原则是：检测细菌对所有可能获得的抗菌药物的敏感度，根据药敏结果选择敏感的抗菌药物予以治疗。对于不同部位感染 VRE，综合抗菌药
31、物敏感性及抗菌药物在该组织的聚集浓度，决定使用何种抗菌药物。具体方案可参考如下：（一）腹腔感染对于腹腔感染的患者，其病情相对较重或者是在大手术（肝脏移植、肾脏移植）之后。及时有效地抗菌药物治疗，往往是决定患者预后的关键因素。因此，我们必须尽可能根据药敏试验结果选用抗菌药物。建议治疗方案如下：1、对万古霉素和替考拉宁均耐药（VanA基因型）：（1 ）若菌株对青霉素类敏感：大剂量氨苄西林/他唑巴坦（812g/d，间隔46h） ；（2）氨苄西林/舒巴坦3g/ 次，间隔 6h链霉素（0.51g/次，间隔12h，或庆大霉素（11.7）mg/ （ kg.d） ，每8小时1次；（3 ）利耐唑胺600mg，1
32、 次/日或间隔12h。 （4）替加环素首剂100mg，其后50mg，间隔12h。2、对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感或部分敏感（VanB 基因型）：（1 ）替考拉宁0.4/d，给药2次/d；（2 ）联合用药：替考拉宁0.4g/d庆大霉素（ 11.7）mg/kg；替考拉宁0.4g/d环丙沙星（或其他喹诺酮类抗菌药物）每次（200400 ）mg 间隔12h；（3）利耐唑胺每次600mg，1 次/d 或间隔12h。 （4）替加环素，首剂100mg ，其后50mg，间隔12h 。对于器官移植的患者，出现VRE腹腔感染时，在使用抗 VRE抗菌药物治疗的同时，往往建议使用抗真菌药物（氟康唑400mg/d）预
33、防真菌。在使用抗菌药物治疗时，具体停药时间尚无明确循证医学报道，建议根据细菌学转阴情况决定不同患者疗程。（二）泌尿系VRE 感染有研究表明，由于氨苄西林在尿道组织呈高浓度，因而对于VRE所致尿路感染可单独用氨苄青霉素治疗，亦可使用药物联合治疗。1、氨苄西林/他唑巴坦3g/次，间隔 6h。2、氨苄西林/他唑巴坦3g/次，间隔 6h庆大霉素（11.7）mg/kg 。3、对替考拉宁敏感可考虑替考拉宁0.4g/d 庆大霉素/ 环丙沙星。4、利耐唑胺600mg，1 次/d或间隔12h。5、呋喃妥因100mg，间隔8h，磷霉素（24）g/d ，疗程24周（只用于泌尿系感染） 。在泌尿系抗感染治疗中，应根据
34、具体感染部位而决定抗感染疗程，建议根据细菌学（尿培养）结果决定治疗时间。（三）菌血症和心内膜炎目前无可靠的有效治疗，在国外推荐使用奎奴普丁 达福普丁或利耐唑胺治疗，替考拉宁对部分（VznB）菌种有效。目前国内推荐的治疗总原则是根据药敏结果选用敏感抗菌药物、及时、足量、足疗程。1.替考拉宁400mg，间隔12h，联合庆大霉素（11.5）mg/kg 间隔8h，疗程46 周。在这个联合治疗方案中，庆大霉素起协同作用，因此应将其控制在低血浆浓度，以防止所带来的不良反应（峰浓度不超过4ug/ml） 。2、利耐唑胺600mg，间隔12h，疗程原则上小于4周。3、达托霉素6mg/（kg/d） 。4、奎奴普丁
35、/达福普丁7.5mg/kg，经中心静脉导管。5、新纳西7.5mg/kg ，间隔8h ，经中心静脉导管。在留有深静脉导管的患者，肠球菌往往容易在导管尖端定植，而出现导管相关性感染或导管相关性脓毒症。因此，对于此类患者在考虑抗菌药物治疗的同时，必须首先考虑尽早拔除导管，消除感染源。虽有报道使用多西环素及氯霉素治疗可取得一定的疗效（有效率57%61%） ，但往往因患者伴有其他多脏器功能的损伤，单一用药治疗效果欠佳。建议尽量避免单一用药，自疗程初期即使用不同抗菌药物联合治疗；如替考拉宁与庆大霉素联用具有明显的协同作用。6、替考拉宁庆大霉素环丙沙星。7、利耐唑胺600mg，1 次/d或间隔12h。8、达
36、托霉素6mg/（kg/d） 。9、奎奴普丁/达福普丁7.5mg/kg，经中心静脉导管（四）医院获得性肺炎的治疗对于肺部感染的患者，痰培养见到VRE，是否予以抗感染治疗，目前意见尚未统一。部分专家认为VRE 在呼吸系统中仅仅为定植，而并非真正意义的感染。因此，在培养出这些细菌时，我们要综合考虑细菌的致病力和宿主的免疫状态。当患者的临床症状体征不支持感染时，应不考虑选用或立即停用不必要的广谱抗菌药物。如确切考虑VRE与致病有关，可考虑予以利耐唑胺（VznA型）和替考拉宁（VznB型）治疗。（五）VRE定植患者的干预研究表明VRE对临床最常见的影响就是肠道内的VRE 定植，这种定植不引起临床症状，但
37、可持续存在相当长的时期，并可成为VRE 传播给其他患者的储菌库。某些 VRE定植的患者存在发生 VRE感染的危险，包括血液病患者、肿瘤患者、ICU患者、实体器官（尤其是腹部器官）移植受体。VRE的定植在VRE的感染和传播的过程中发挥着非常重要的作用。因此我们建议：定期对医护人员，尤其是重点工作部门（ICU、麻醉科、外科）工作人员进行VRE定植的筛查；对于外科医生如确定VRE定植，建议暂停其手术，避免手术污染；定期对医院长期住院患者进行VRE 定植的筛查；制定本院VRE 定植动态监测体系，观察变化趋势。（六）VRE感染控制措施1、将感染或带定植菌的患者隔离于单间、隔离单位或将同类患者隔离于较大的
38、病房；2、告知工作人员和患者有关注意事项，减少工作人员与患者在病房内的传播，患者医疗护理物品专用；3、工作人员接触感染或定植患者后要加强洗手，严格按照标准六步洗手法进行认真洗手，配合速干手消毒剂消毒；4、每天严格用含有效氯1000mg/L的消毒剂擦拭物体表面；5、医疗护理患者时要穿隔离衣，戴一次性手套、帽子、口罩等防护措施；6、 VRE感染患者产生的医疗废物应装入双层黄色塑料袋有效封口，袋外加注特殊感染警示标示，与医疗废物暂存处专职人员专项交接；7、携带VRE 的手术医生不得进行手术，直至检测转为阴性。（七）对于VRE 感染的预防医院各相关部门必须制定一个检测、预防、控制VRE感染和暴发流行的
39、详细计划，计划应包括以下几个方面：1、合理掌握万古霉素使用适应证：在医院内应用万古霉素已确证是VRE产生和引起暴发流行的危险因素。因此，所有医院包括从未使用过万古霉素的医院和其它医疗机构，都应制订一个全面的抗菌药物使用计划。严格掌握万古霉素和相关糖肽类抗菌药物使用的适应证。2、对每一位医护人员进行VRE相关知识培训：医院应有一个针对全体医务人员（包括进修生、学生、实验室人员，药师等）的继续教育计划，内容应包含感染流行的有关概念、VRE感染对患者费用、疗效的潜在影响。由于VRE感染的发现和控制都需要所有医务人员高度警惕和高标准的操作方法，因此相应的专业知识和培训是必要的。3、提高临床微生物室在检
40、测、报告和控制VRE感染中的作用：临床微生物检验室是预防VRE感染在医院流行的第一道防线，即时、准确地鉴定和测定肠球菌对万古霉素耐药的能力，对诊断VRE定植和感染、避免问题复杂化都有极其重要的作用。因此，我们必须做好VRE实验室检测工作。4、当VRE的定植或感染只发生在一个病房的某个患者时，要将VRE从医院彻底根除是很容易实现的，但如果感染已在一个病房发展成局部性流行或已扩散到了其它病房或社会时，要根除它就变得困难且费用又高。因此必须尽最大努力减少以至消除VRE在患者之间的传播。耐万古霉素肠球菌已成为医院感染的重要病原菌，该菌的传播流行给医院感染的控制和预防带来极大困难。我国对万古霉素的临床应
41、用并非十分广泛，但也出现了耐药菌株。因此必须严格控制万古霉素应用的适应证，以延缓耐药性的产生，积极研究和开发新的抗VRE的药物，应对医护人员等进行VRE 感染流行的宣传教育及采取感染控制措施。实验室也应做到快速分离和鉴定VRE，特别是要建立准确、快速、容易推广和普及的检测方法，以阻止VRE感染的传播和扩散，避免VRE 感染引起严重的院内感染和多重耐药菌株的产生。药师提示：一项对490例VRE 患者的研究显示，利奈唑胺临床治疗成功率及细菌清除率均达80%以上。利奈唑胺治疗VRE感染通常采用 600mg，qd或q12h，建议根据细菌学结果决定治疗时间。与万古霉素等传统药物相比，利奈唑胺具有组织穿透
42、性好、治疗反应率高、不良反应少、使用安全与方便等优势。五、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）（一）抗菌治疗的药物主要的抗生素：碳青霉烯类、舒巴坦制剂、多粘菌素和替加环素1、碳青霉烯类抗菌药物：主要是指亚胺培南和美罗培南，针对不动杆菌，一般认为亚胺培南稍强于美罗培南。2、多黏菌素类：包括多黏菌素B和多黏菌素E，临床上使用较多的是多黏菌素E，体外药物敏感性试验表明，多黏菌素对不动杆菌表现出良好的抗菌活性。ATS指南建议多黏菌素应该考虑用于治疗碳青霉烯耐药的不动杆菌呼吸机相关肺炎。目前多黏菌素治疗MDR-AB感染的临床有效率可达2560，而肾毒性的发生率为836。因而，在使用多黏菌素过程中需要密切
43、监测肾功能的变化。3、舒巴坦：舒巴坦是一种-内酰胺酶抑制剂，且对不动杆菌具有独特的杀菌作用，因为它不仅可以抑制多种-内酰胺酶，包括超广谱-内酰胺酶，而且可以直接不可逆地结合不动杆菌的青霉素结合蛋白PBP2。Higgins等报道含舒巴坦的复合制剂是治疗MDRAB感染最好的选择，其中舒巴坦优于克拉维酸与三唑巴坦，目前临床上治疗的舒巴坦多以复合制剂的形式出现，国内有氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦。根据卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin) 显示：鲍曼不动杆菌对抗生素耐药率低于 20%的药物只有头孢哌酮/舒巴坦，对亚胺培南为23%，对其他抗菌药物，包括头孢菌素、氟喹诺酮类等的耐药率均在45%以
44、上。4、替加环素：是一类新型甘氨酰环素类抗菌药物，是半合成的米诺环素的衍生物，美国FDA于2005年6月17日批准惠氏的替加环素(Tigecycline，商品名Tygacil)用于治疗1 8岁 及 18岁 以 上 复杂的成人腹内感染(CIAI)和复杂皮肤及其软组织感染(cSSS1)，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。与四环素类抗菌药物类似，替加环素通过与细菌核糖体30S亚基结合，抑制细菌蛋白的合成，其与核糖体结合位点的亲和力是四环素的5倍，且可以“逃避”常见的导致四环素耐药的外排泵。替加环素治疗鲍曼不动杆菌感染的可行性仍处于研究阶段，需要有更进一步的临床研究来证实其
45、有效性。 5、治疗策略的讨论联合治疗的目的是为了提高抗生素的疗效、通过降低药物剂量减少不良反应，以及防止耐药菌的产生。目前证实有效的联合治疗有以下几种：亚胺培南+舒巴坦；亚胺培南+阿米卡星；亚胺培南+妥布霉素；亚胺培南+利福平；利福平+妥布霉素；利福平+多黏菌素；亚胺培南+多黏菌素；亚胺培南+多黏菌素+利福平；头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素。（二）预防和控制耐药的策略目前防治鲍曼不动杆菌最好的办法是阻止耐药菌的蔓延和在病房的暴发流行。医务人员未及时、正确洗手是造成MDRAB在住院患者间传播的主要因素之一，因此，预防鲍曼不动杆菌的感染，首先要强调洗手的重要性。医院环境很容易受到该菌污染，在发生不动杆
46、菌感染的ICU病房，病人的标本、枕头、仪器、病历及医护人员的手套等分离到的不动杆菌通过脉冲场凝胶电泳(PFGE)证明都是同一来源 38 。因此，需要彻底清洁环境，及时隔离传染源，切断传播途径，保护易感者，并积极治疗原发病，尽早去除诱因，同时适当限制抗菌药物的使用。另外，有条件的单位可以运用分子流行病学的研究手段，对环境及患者进行主动监测，及时发现耐药菌株。六、在使用各类广谱、强效抗菌药物的同时，临床还应加强各类抗菌药物的不良反应，特别应注意以下问题：1、万古霉素与其他种类抗菌药物无交叉耐药，对革兰氏阴性菌无效。但应该注意，与有肾毒性和耳毒性的药物（如氨基糖苷类、含铂抗肿瘤药物等）合用时，可能引
47、起引起肾功能、听觉的损害及加重，故应避免联用，必须合用时应慎重给药,并注意监测耳、肾功能。静滴保持在 60min 以上。2、碳青霉烯类药物应注意避免与抗癫痫药丙戊酸合用，因其会引起丙戊酸血药浓度降低，导致患者癫痫发作。此外，碳青霉烯类对中枢神经系统也存在一定副作用，其中亚胺培南的该项不良反应比美罗培南更为强烈。但是美罗培南诱导体内细菌释放内毒素的作用较为强烈，对一些病情危重或体质虚弱的患者来说，使用美罗培南应该尤为慎重。3、利奈唑胺应该仅用于治疗或预防已经证实或者高度怀疑由细菌引起的感染性疾病，以减少细菌耐药及确保本品疗效。还应注意在应用利奈唑胺的患者中有 5% 10% 出现骨髓抑制；周围神经
48、病变；皮质性盲；个别严重肾损害的报道。4、事实上，已有报道几乎所有的抗生素都可引起伪膜性结肠炎，其严重程度不等，广谱强效抗菌药物尤其容易引起该不良反应。因此，对于患有胃肠道疾病尤其结肠炎的病人，均需小心使用抗菌药物。确定本病后，应立即调整抗生素，改用针对难辨梭状芽胞杆菌有效的抗生素，以万古霉素、甲硝唑最为有效。万古霉素口服不吸收，肠道浓度高，有报道静脉使用无效。口服消胆胺，发挥离子交换作用，与梭状芽胞杆菌毒素结合排出体外。5、夫西地酸静脉用药时可能出现黄疸。6、头胞哌酮/舒巴坦可导致低凝血酶原血症或出血，合用维生素 K 可预防出血；因可引起戒酒硫样反应，用药期间及治疗结束后 72 小时内应避免
49、摄入含酒精饮料。7、使用青霉素类药物无论选择哪种给药途径，需详细询问过敏史，用前必须做青霉素皮试。8、氨基糖苷类均具有耳、肾毒性和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应注意监测及观察，出现不良先兆，须及时停药。9、四环素类：8 岁以下及过敏者禁用，四环素类可加重氮质血症，已有肾功能损害者应避免使用，但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。10、利福霉素类禁用于过敏和出现血小板减少性紫癜的患者。11、甲硝唑禁用于过敏者，妊娠 3 个月内避免使用。用药期间禁止饮用含酒精饮料。总之，合理使用抗菌药物是预防耐药菌发生的重要基础。细菌耐药性一旦产生并非稳固不变，在停用有关药物一段时间后，敏感性又可逐渐恢复。根据细菌耐药动态和发展趋势，有计划地将抗菌药物分批、分期地交替使用，可能是一项具重要意义的措施。临床药学室 2016-9-19
