1、北京大学医学部基础医学院药理学系 周 虹,化学治疗概念的提出,埃尔利希.P (Paul Ehrlich) 1908年提出化学治疗的概念能选择性地杀死病原微生物而不伤害人体的药物,磺胺类药物的发现与研究 化学治疗的里程碑,化学治疗, 对机体内的病原体，包括细菌及其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗，简称化疗。 抗微生物药 -抗菌药 化疗药物分类 -抗真菌药 -抗病毒药 抗寄生虫药 抗恶性肿瘤药,抗微生物药（antimicrobial drugs) 指对病原微生物具有抑制或杀灭作用，用于防治感染性疾病的一类化疗药物。包括：抗生素 人工合成抗菌药 病原微生物:细菌、螺旋体、衣原
2、体、支原体、立克次体、真菌、病毒等 。,由微生物生物合成的；具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学物质,What is Antibiotics？,药物、病原体、宿主三者之间的相互作用。包括：药物对病原体的抗菌作用、机制及毒副作用；耐药性产生及其机制；宿主对药物的药动学过程。,研究内容,抗菌药：是指一类对细菌有抑制或杀灭作用的药物，除部分抗生素外，还包括合成的抗菌药，比如磺胺类、喹诺酮类等。青霉素、链霉素等抗细菌作用的抗生素也是抗菌药。,常用术语,2. 抗生素（antibiotics):原意是指这样的一种化学物质，它由某种有机体（一般来说是某种微生物）所产生，在稀释状态下，对别种微生物有抑制或杀灭作
3、用。 抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为抗细菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。 天然抗生素 人工半合成 全合成抗生素。,天然抗生素：由微生物培养液中提取的，如青霉素G。 半合成抗生素：对天然抗生素进行结构改造后获得的， 如头孢菌素。,常用术语,(3) 评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI)LD50/ED50 或 LD5/ED95,化疗指数愈大，表明药物毒性愈小，相对较安全，但并非绝对安全，如化疗指数高的青霉素,几乎对机体无毒性，但可致过敏性休克。,3.抗菌谱：指抗菌药的抗菌范围.,广谱类： 如：氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素等。窄谱类： 对一种或
4、有限的几种病原微生物有抑制、杀灭作用的；如青霉素G、异烟肼等。,4. 抑菌药、杀菌药：抑菌药：仅能抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用；杀菌药：不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭之；,5. MIC、MBC：,6.抗菌后效应（Postantibiotic effect,PAE）：系指细菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降,低于最小抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。,PAE 的发现提示： 抗生素在血清和组织浓度低于MIC时仍能抑制细菌生长，使其有效性得以延续； 指导临床更合理地制定抗感染治疗方案的一项重要参数； 同时对简化治疗、降低毒副作用及不良反应、保
5、持抗生素对细菌的敏感、减少耐药现象的发生也有十分重要的意义，甚至对经济药物学的开展也将产生积极的影响。,抗生素的作用机制,1.干扰细菌细胞壁合成 2. 损伤细菌细胞膜 3. 抑制细菌蛋白质合成 4. 抑制细菌核酸合成 5. 增强吞噬细胞的功能,抗菌药物的分类及作用机理,青霉素类 氨苄青霉素 邻氯青霉素,RNA 合成抑制,喹诺酮类,利福霉素类,核酸合成抑制,胞质膜抑制,多粘菌素 B,DNA 合成抑制,磷霉素,头孢菌素类头霉素类,大环内酯类麦迪霉素红霉素,氯霉素,蛋白质合成抑制,细胞壁合成抑制,四环素类,氨基糖苷类,1.干扰细菌细胞壁合成,细菌细胞壁：维持细菌正常外形。 出现缺损-膨胀、变形、破裂
6、、自溶而死亡。主要结构成分：胞壁粘肽N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸重复交连而成；分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个部分,磷霉素、环丝氨酸-阻碍胞浆内粘肽前体N-乙酰胞壁酸 的形成；万古霉素和杆菌肽 -抑制胞浆膜阶段的粘肽合成；青霉素类和头孢菌素类 -对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用；结核分支杆菌细胞壁含结核环脂酸 异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，使细胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺损。,细菌细胞壁的主要成分: 糖类、蛋白质、类脂质 G+：壁质（黏肽、多糖肽） 50%-60% 耐胞内20-30个大气压的渗透压 G-：黏肽层较薄，胞浆渗
7、透压低 外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和 Porin蛋白,抑制细菌细胞壁合成,2. 损伤细菌细胞膜,细菌细胞膜：类脂质和蛋白质组成。具有半透膜性质，起着渗透屏障和运输物质的作用。多粘菌素B：与细胞膜上的磷脂结合；（多肽类抗生素）制霉菌素和两性霉素B： 与类醇类结合，使细胞膜完整性受损，通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。,3. 抑制细菌蛋白质合成,细菌的核蛋白体由70s，有30s和50s亚基组成真菌核细胞的核蛋白体：为80s，有40s和60s亚基组成。（某些抗生素对细菌的核蛋白体具有高度选择性。）氯霉素、林可霉素和大环内酯类：能与50s亚基结合；氨基糖苷
8、类及四环素类：均能与30s亚基结合；抑制细菌蛋白质合成-影响或中止细菌的生长繁殖。,4. 抑制细菌核酸合成,抑制核酸合成 喹诺酮类：抑制DNA回旋酶 利福霉素类:抑制DNA依赖RNA聚合酶, 影响 mRNA的转录。 灰黄霉素:化学结构类似于鸟嘌呤，能进入DNA 分子干扰DNA的合成,影响细菌叶酸代谢：磺胺类药物,5. 增强吞噬细胞的功能,头孢地嗪、亚胺培南: 增强中性粒细胞的趋化、吞噬和杀菌能力。,抗生素按化学结构可分类：,1.-内酰胺类；2.四环类；3.氯霉素类4.氨基糖苷类；5.大环内酯类；6.其他类,耐药性： 指细菌与药物反复接触后，细菌对药物敏感性下降甚至消失，造成抗菌药物对耐药菌感染
9、的疗效降低或无效。 种类： 固有耐药性 获得性耐药性,细菌的耐药性,耐药性产生机制： 1、产生灭活酶 2、降低外膜通透性 3、改变靶位结构 4、改变代谢途径 5、加强主动流出系统,耐药机制 -产生灭活酶,水解酶-内酰胺类酶 合成酶氨基糖苷类抗生素钝化酶,氨基糖苷类抗生素钝化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）细菌在接触氨基糖苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。常见的氨基糖苷类钝化酶有： 乙酰化酶（acetylase， AAC） 腺苷化酶（adenylase, AAD） 核苷化酶(nucleotidylase, ANT) 磷酸化酶（phosphorylas
10、e, APH）,改变靶位结构,靶蛋白改变-降低与抗生素的亲和力 新的靶蛋白结合 靶蛋白数量的增加，形成多重耐药机制,主动外排系统,特点： （1）主动泵出：需能量 泵出系统: 转运子，外膜蛋白和附加蛋白 （2）非特异性 （3）产生多重耐药,（3）主要对-内酰胺类，大环内酯类，四环素,细菌代谢途径的改变,金葡菌对磺胺类药物耐药的原因： 对氨基苯甲酸生成增多 耐药菌株直接利用外源性叶酸,避免细菌耐药性的产生,合理选用抗菌药:足够的剂量和疗程 必要时联合用药:有计划的轮换供药 开发新的抗菌药,“超级细菌”有多可怕？每年致死人数增千万世卫组织2014年发布的全球“超级细菌”监测显示，“超级细菌”正在呈扩散的态势，“如不及时采取有效措施，普通的感染将导致大规模的人群死亡”。这份报告称，“超级细菌”不仅在贫穷国家存在，在一些发达国家也很普遍。,The End,
