1、 中国单克隆抗体药物市场应用状况态势分析 第一节 中国单克隆抗体在治疗癌症、肿瘤上的研究和发展 一、中国癌症、肿瘤发病及死亡率概况 分泌营养和代谢疾病 、 消化系病 、 泌尿生殖系病 、 神经系病 、 精神障碍 ， 前十位死因合计占死亡总数的 91.3。与上年相比，城市居民恶性肿瘤、脑血管病死亡比例略有上升。 目前中国每年新发病例为 220 万，因癌症死亡人数为 160 万，现有病例 310 万。近 20年来，中国癌症死亡率上升了 29.42%，癌症死亡占城乡居民总死亡构成的 24%。中国每 45个死亡者就有 1 个死于癌症。癌症每年给中国造成的 经济损失逾千亿元。但是，在癌症患者逐年上升的情
2、况下，却有一半患者得不到规范治疗。 二、抗肿瘤药物市场 以医院购药金额计算，植物来源性抗肿瘤药（包括紫杉醇类、替康类、泊甙类、长春碱类）仍然是份额最大的一类抗肿瘤药，其次是抗代谢类（包括他滨类及其他核甘酸类似物类抗肿瘤药）位居第二。份额增长较快的类别有小分子激酶抑制剂（特别是 2006 年，份额扩大了 2.5 倍；单抗类也有将近 100%的增长；虽然这两类绝对份额还不高，但发展迅速；铂类抗癌药由于有奥沙利铂的加入， 5 年来的份额也是逐渐扩大；而抗代谢类抗癌药近两年由于他滨类 药物的上市和普及，市场份额也有提高；抗生素类抗癌药和细胞毒类药物由于无新产品上市，份额逐渐被其他新药所抢占。总得来看，
3、国内抗肿瘤药医院用药格局有向国外看齐的趋势，突出表现在小分子激酶抑制剂、单抗和内分泌类抗癌药的份额稳步扩大。国外制药巨头也看好国内抗肿瘤药市场潜力，引入新产品的速度明显加快，一些产品在国外刚上市一年，在国内已有进口产品。但短期来看对目前的主流品种不会造成太大冲击，因为如前所述，这些产品主要作为二线治疗药物使用，或和其他主流品种组成联合用药方案，并不是替代现有主流品种。而且这些药物价格昂贵，目 前国内的消费水平还不足以使这些药物大面积铺开。但正因为价格高，所以可在短时间内使用药额大幅提高。 图表 1 国内抗肿瘤药亚类份额变化 0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00
4、%120.00%中药类抗癌药植物类抗肿瘤药小分子激酶抑制剂细胞毒类抗肿瘤药其他内分泌类抗肿瘤药抗生素类抗肿瘤药抗代谢类抗肿瘤药基因工程药物单抗铂类抗肿瘤药中药类抗癌药 12.89% 10.65% 11.26% 12.05% 9.09%植物类抗肿瘤药 33.53% 34.74% 34.59% 29.93% 29.12%小分子激酶抑制剂 0.02% 0.95% 1.69% 1.81% 4.50%细胞毒类抗肿瘤药 4.65% 4.40% 4.09% 3.47% 2.55%其他 1.15% 1.45% 1.30% 1.77% 1.87%内分泌类抗肿瘤药 6.26% 5.12% 5.67% 6.72%
5、7.99%抗生素类抗肿瘤药 16.60% 16.96% 12.97% 13.66% 10.43%抗代谢类抗肿瘤药 14.54% 13.28% 13.78% 14.66% 16.09%基因工程药物 0.00% 0.00% 0.00% 0.11% 0.46%单抗 1.42% 1.87% 2.69% 2.90% 4.76%铂类抗肿瘤药 8.93% 10.58% 11.96% 12.91% 13.14%2002年 2003年 2004年 2005年 2006年数据来源：凯博信数据库 图表 2 国内抗肿瘤亚类增长情况 0100000000200000000300000000400000000500000
6、000600000000700000000800000000铂类抗肿瘤药单抗基因工程药物抗代谢类抗肿瘤药 抗生素类抗肿瘤药 内分泌类抗肿瘤药其他细胞毒类抗肿瘤药 小分子激酶抑制剂植物类抗肿瘤药中药类抗癌药2002年2003年2004年2005年2006年数据来源：凯博信数据库 图表 3 2006 年国内抗肿瘤产品贡献率和增长率 药品名称 2006 年贡献率 2006 年增长率 药 品名称 2006 年贡献率 2006 年增长率 多西他赛 17.63 64.19% 喜树碱 0.02 89.92% 卡培他滨 12.65 131.60% 长春碱 0.01 271.55% 奥沙利铂 12.50 39.
7、08% 雌莫司汀 0.01 8.58% 吉非替尼 10.87 425.17% 甲氨喋呤 0.01 0.80% 紫杉醇 7.66 18.26% 葫芦素 0.01 62.34% 利妥昔单抗 5.65 76.53% 血卟啉 0.01 59.38% 多柔比星 4.68 696.31% 高三尖 杉酯碱 0.01 8.14% 伊立替康 4.53 115.56% 三尖杉酯碱 0.00 13.50% 吉西他滨 4.03 19.14% 复方替加氟 0.00 NA 来曲唑 3.34 150.02% 安西他滨 0.00 NA 复方斑蝥制剂 3.12 26.27% 比卡鲁胺 0.00 NA 达利珠单抗 2.85 NA
8、 甲异靛 0.00 NA 培美曲塞 2.78 NA 洛莫司汀 0.00 -6.27% 阿那曲唑 2.29 209.64% 羟基脲 0.00 -0.70% 奈达铂 2.27 154.06% 卡莫司汀 -0.01 -6.00% 曲普瑞林 2.00 30.23% 氮芥 -0.01 -17.67% 戈舍瑞林 1.95 60.98% 司莫司汀 -0.01 -19.44% 伊马替尼 1.80 54.13% 门冬酰胺酶 -0.02 -3.06% 群司珠单抗 1.78 87.68% 阿柔比星 -0.02 -9.45% 榄香烯 1.75 80.83% 长春新碱 -0.03 -11.67% 表柔比星 1.72 8
9、.25% 去甲斑蟊素 -0.03 -5.84% 依西美坦 1.55 372.84% 靛玉红 -0.04 -100.88% 氟尿苷 1.45 NA 优福定 -0.04 -53.18% 氟尿嘧啶 1.07 125.79% 复方五氟尿嘧啶多相脂质体 -0.06 -55.70% 氟达拉滨 0.95 54.01% 美法仑 -0.07 -93.78% 重组人血管内皮抑制素 0.93 NA 甘氨双唑钠 -0.11 -6.00% 替莫唑胺 0.80 NA 替尼泊甙 -0.12 -11.74% 硝卡芥 0.76 82.60% 亚砷酸 -0.13 -10.21% 乌苯美司 0.72 20.14% 他莫昔芬 -0.
10、15 -12.49% 白消安 0.59 516.10% 托泊替康 -0.16 -37.56% 重组改构人肿瘤坏死因子 0.57 155.81% 苯丁酸氮芥 -0.16 -34.31% 硼替佐米 0.57 NA 六甲密胺 -0.19 -63.39% 伊达比星 0.52 23.72% 甲基斑蝥胺 -0.19 -100.00% 西妥昔单抗 0.51 NA 平阳霉素 -0.24 -29.30% 肿节风 0.48 32.16% 华蟾素 -0.25 -4.75% 托瑞米芬 0.47 30.00% 卡莫氟 -0.27 -24.38% 阿糖胞苷 0.42 14.06% 丝裂霉素 -0.33 -30.52% 氟
11、他胺 0.36 11.07% 依托泊甙 -0.36 -32.82% 替加氟 0.36 10.63% 达卡巴嗪 -0.42 -21.91% 亮丙瑞林 0.29 12.90% 博来霉素 -0.43 -38.13% 鸦胆子油 0.25 6.58% 异环磷酰胺 -0.45 -9.81% 长春地辛 0.22 25.84% 卡铂 -0.46 -10.26% 维甲酸 0.17 86.01% 米托蒽醌 -0.47 -40.01% 络铂 0.16 -7727.24% 顺铂 -0.56 -14.01% 复方氟尿嘧啶 0.15 417.58% 去氧氟尿苷 -0.59 -26.95% 去基斑蝥胺 0.13 NA 斑蝥
12、酸钠 /维生素 B6 -0.97 -100.00% 环磷酰胺 0.10 15.93% 羟基喜树碱 -1.38 -26.90% 重组人 P53 腺病毒 0.10 NA 氟尿嘧啶脱氧核苷 -2.17 -100.00% 尼莫司汀 0.07 24.87% 多柔比星脂质体 -2.17 -100.00% 柔红霉素 0.07 10.97% 薏花仁油 -3.06 -20.41% 福莫司汀 0.05 103.26% 长春瑞宾 -3.25 -25.41% 巯嘌呤 0.02 107.77% 吡柔比星 -3.41 -25.45% 数据来源：凯博信数据库 三、单抗药物治疗肿瘤的研究进展 抗肿瘤单抗药物研究已取得多方面进
13、展，研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。 单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 研究结果表明，单抗与药物偶联物或与毒素偶联物对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿 瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用。研究还表明，单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强。这种选择性杀伤作用是单抗药物用于肿瘤治疗的重要基础。免疫电镜观察可见单抗或单抗偶联物能结合到细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞。结合到肿瘤靶细胞表面的数量多，到非靶细胞的数量少；进入靶细胞内的数量多，进入非靶细胞内的数量少。这种特异性结合和
14、内化进一步阐明了单抗或单抗偶联物对靶细胞选择性杀伤作用的机制。 单抗药物具有更高的疗效 由抗人体肿 瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、顺铂以及长春碱类衍生物等。使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。来源于植物或细菌的毒素，由于有强烈毒性，很难作为治疗剂使用；但毒素 (或单链毒素 )与单抗的偶联物可在
15、动物模型显示疗效 。研究表明，单抗药物在动物体内呈特异性分布。静脉内注射抗肿瘤单抗，在肿瘤部位的浓度较高，显示特异性定位。单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征，在靶肿瘤的浓度较高。确定单抗或单抗偶联物在体内具有靶向性，为进一步阐明其疗效提供了依据。 单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用 特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。 Rituxan 是以 B 细胞的 CD20 分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金 B 细胞淋巴瘤有疗效，是第一个获美国 FDA 批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。 Herceptin 是抗HER-2/neu 癌基 因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与
16、化疗药物联合有更显著的疗效，亦已获批准用于治疗肿瘤。表皮细胞生长因子受体 (EGFr)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道，抗 eGFr 单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验显示良好的抗癌效果。抗 eGFr 的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。转铁蛋白受体在某些肿瘤有较高的表达。抗转铁蛋白受体单抗构成的免疫毒素对脑瘤细胞有高度细胞毒性；高度恶性的肿瘤对免疫毒素的敏感性更高。在人体乳腺癌和卵巢癌常见 HER-2基因扩增而且相应的 HER-2 蛋白含量增高。抗 HER-2 蛋白单抗与抗 EGFr 单抗联合使用对卵巢癌细胞的作用增强，显示相加的抗增殖作用。 CD30 受体在霍奇金淋巴瘤的
17、肿瘤细胞高度表达，可以作为免疫毒素攻击的靶点。近年来，以血管内皮细胞为靶点的单抗药物受到广泛关注。实体瘤的生长与血管密切相关，肿瘤细胞增殖如果缺乏相应的血管新生成将不能发展为肿瘤。以内皮细胞为靶点的单抗药物，抑制血管新生成，可能达到抑制肿瘤生长的目的；而且静脉注射的单抗药物也易于到达靶部位 (内皮细胞 )，不需要穿越细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。血管内皮生长因子 (VEGF)在血管生成中有重要作用 。据报道，抗 VEGF 的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效。 单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用 单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对于长期使用
18、氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲蝶呤偶联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗性 (MDR)的肿瘤细胞，抗 p-170 糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用。说明单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。 四、免疫球蛋白的结构和功能 （一） 免疫球蛋白的基本结构 四肽链结构 所有 Ig 的基本单位都是四条肽链组成的 对称结构。两条重链（ H）和两条轻链（ L）。 每条重链和轻链分为氨基端和羧基端。 1.人类 Ig 根据其重链稳定区的分子结构和抗原特异性的不同，分为五类： 类别与重链对应关系如下 分类： IgG、 IgA、 IgM、 IgD、 IgE， 重链： 、 、 、 、 2
19、.轻链可分为两型：、型 根据氨基酸排列顺序的不同分为可变区（ V）和恒定区（ C）。 （ 1）可变区 ：重链（ H）近氨基端 1/4 或 1/5 区域内的氨基酸，轻链（ L）近氨基端1/2 区域内的氨基酸多变称可变区。 高变区： VH 和 VL 各有 3 个区域的氨基酸组成和排 列顺序特别易变化，这些区域称为高变区。 三个高变区共同组成 Ig 的抗原结合部位，该部位也称为互补性决定区 （ 2）恒定区 重链和轻链的 C 区分别称为 CH 和 CL，不同类 Ig 的重链 CH 长度不一，同一种属动物中，同一类别 Ig 分子（如 IgG） C 区氨基酸的组成和排列顺序比较恒定。 铰链区 位于 CH1
20、 与 CH2 之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。 图表 4 免疫球蛋白的基本结构 数据来源：凯博信数据库 （二） 免疫球蛋白的功能区 免疫球蛋白多肽分子通过反复折叠形成的球形结构称免疫球蛋白的功能区 每个功能区约由 110 个氨基酸组成，其氨基酸的序列具有相似形或同源性。其二级结构是反向平行的片层 轻链分 VL 和 CL 重链分 VH 和 CH 。 不同类 Ig 的重链 CH 长度不一， IgG、 IgA、 IgD 有 CH1.CH2.CH3。 IgM、 IgE 分 CH1.CH2.CH3.CH4 功能区的作用： VH 和 VL 是结合抗原的部位； C
21、H 和 CL 上具有部分同种异型的遗传志； IgG 的 CH2 和 IgM 的 CH3 具有补体 C1q 结合位点，可启动补体活化经典途径； IgG 可通过胎盘； IgG 的 CH3 可结合细胞表面的 FcR； IgE 的 CH2 和 CH3 可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的 IgE Fc 受体结合。 （三） 免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解 IgG 得到两个相同的 Fab 段和一个 Fc 段。 图表 5 免疫球蛋白的木瓜蛋白酶水解示意 图 数据来源：凯博信数据库 胃蛋白酶裂解 IgG 得到一个具有双价活性的 F（ ab） 2 段和若干个小分子多肽碎片（ pFc） 图表 6 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 数据来源：凯博信数据库 图表 7 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 数据来源：凯博信数据库 （四） J 链和分泌片 J 链： J 链是一条多肽链，富含 半胱氨酸，由浆细胞合成。连接 Ig 单体使其成为多聚体分泌片： 由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形式结合到二聚体上，并一起被分泌到黏膜表面。对分泌型 IgA 具有保护作用 图表 8 IGM和分泌型 IGA的结构示意图 数据来源：凯博信数据库 图表 9 人分泌型 IGA和 IGM的局部产生示意图 数据来源：凯博信数据库
