1、抑制超敏，舒适苏醒 麻醉科应用篇,特耐：一种新型的非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs ，NSAIDs）， NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛。常用NSAIDs的不良反应主要表现在：1.胃肠道：上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。约有10%25%的病人发生消化性溃疡，其中有小于1%的患者出现严重的并发症如出
2、血或穿孔。2.心血管系统： NSAIDs能干扰血压，使平均动脉压上升。发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加,通用名称注射用帕瑞昔布钠商品名称特耐TM/Dynastat成 份帕瑞昔布钠化学名称N-4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基磺酰基丙酰胺钠盐 性状 本品为白色或类白色冻干块状物适应症用于手术后疼痛的短期治疗 (在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患者的整体风险)规格 40mg(以帕瑞昔布计),全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂,德国汉诺威医学院临床药理学院的Dirk O. Stichtenoth教授和和Jrgen C.Frlich教授在2003年发表于药物
3、杂志的一篇综述中明确指出：特耐是全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂，且极有可能成为NSAIDs药物用于术后镇痛治疗的首选。,药理作用,1.徐建国等,疼痛药物治疗学2007:1562.特耐TM产品说明书,2008-11-14修订,花生四烯酸,COX-1,COX-2,(主要为结构酶),(主要为诱导酶),前列腺素,前列腺素,保护胃肠道粘膜血小板聚集,疼痛、炎症,帕瑞昔布,镇痛、抗炎,伐地昔布,(肝脏酶水解),非选择性NSAIDs,药代动力学特点,时间(h),1.Karim A,et al. J Clin Pharmacol. 2001;41:1111-11192.Data on file. Pf
4、izer Inc, New York, NY.,特快起效，耐久镇痛,特耐TM产品说明书,2008-11-14修订,7-13分钟,帕瑞昔布的疗效已经在多种手术包括口腔科、妇科(子宫切除术)、骨科(膝关节与髋关节置换)等术后止痛治疗中得到确认,特快起效 耐久镇痛,6-12小时,特快起效,George B. Bikhazi, American Journal of Obsterics and Gynecology2004;191:1183-91,子宫全切术和子宫肌瘤切除术后帕瑞昔布钠40mg 静注，镇痛起效时间与吗啡4mg、酮咯酸30mg静注相当,耐久镇痛,口腔磨牙拔除手术模型研究表明，帕瑞昔布40
5、mg组持续有效时间较酮咯酸60mg组更长,Daniels SE,et al. Clin Ther. 2001;23:1018-1031,*P0.05 vs 帕瑞昔布钠 40mg,Rasmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002;31: 336-343,强效镇痛帕瑞昔布单支剂量40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注,平均疼痛强度降低值,给药后时间(h),*P0.05 vs 吗啡4mg#P=NS vs 帕瑞昔布钠,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,帕瑞昔布钠 40mg IV (n=42)酮咯酸 30mg IV (n=42)帕瑞昔布钠 20mg IV (n=43)吗啡
6、 4mg IV (n=42)安慰剂 (n=39),*,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,联合PCA显著减少阿片类药物用量,减少38.8%,骨科全膝关节置换术 (n=128)1,骨科全髋关节置换术 (n=120)2,减少27.8%,PCA吗啡用量减少百分比,1.Hubbard RC, et al. Br J Anaesth. 2003;90:166-1722.Malan TP Jr, et al.Anesthesiology. 2003;98:950-956,帕瑞昔布迅速转化为伐地昔布并透过血脑屏障,脑脊液中伐地昔布浓度(ng/mg),给药后时间(分钟),研究表明：单支剂量帕瑞昔布40
7、mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布 ，15分钟即可透过血脑屏障,V Mehta,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2008; 83 (3): 430-435,帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏,痛觉超敏区域的面积(cm2),时间(分钟),Wolfgang Koppert,et al. Pain 108 (2004) 148-153,研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2，抑制痛觉超敏(hyperalgesia),帕瑞昔布：胃及十二指肠粘膜糜烂及溃疡发生率低于非选择性NSAIDs酮咯酸,*P 0.001 VS 帕瑞昔布钠和安慰
8、剂,*,Stuart I. Harris, et al. Harris,J Clin Gastroenterol 2004;38:575-580,粘膜糜烂及溃疡发生率(%),帕瑞昔布钠 40 mg bid IV (n = 41),安慰剂(n = 41),酮咯酸30 mg qid IV (n = 40),7,12,85,0,20,40,60,80,100,基线,给药前30min,2 h,4 h,6 h,第8天,*,*,*,*P0.001酮咯酸vs安慰剂,*,P0.001帕瑞昔布vs酮咯酸,平均血小板聚集百分率(%),帕瑞昔布不影响血小板聚集,Robert J. Noveck, et al. Cl
9、in Drug Invest 2001; 21 (7): 465-476,在非心血管手术中连用3天不增加心血管危险,心肌梗塞,#P=1.0 VS 安慰剂,Nancy A. Nussmeier, et al. Anesthesiology 2006; 104:51826,帕瑞昔布/伐地昔布组,安慰剂组,心血管不良事件发生率,心脏骤停,急性缺血性脑卒中,肺动脉栓塞,深静脉血栓形成,心血管不良事件,伐地昔布未在中国上市,#,临床应用,用量：推荐剂量为40mg，静脉注射或肌肉注射给药，随后视需要间隔6-12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg。用法： 40mg用生理盐水或5%葡萄糖稀释
10、至1ml快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药。用药时机：超前镇痛、术毕前、术后。,由于帕瑞昔布与其它药物在溶液中混合出现沉淀，因此不论在溶解或是注射过程中，帕瑞昔布严禁与其它药物混合。如帕瑞昔布与其它药物使用同一条静脉通路，帕瑞昔布溶液注射前后须采用相容溶液充分冲洗静脉通路。,特殊人群用药,特耐TM产品说明书,2008-11-14修订,不良事件/不良反应,特耐TM产品说明书,2008-11-14修订,在临床研究中，常见的不良事件有： 干槽症，消化不良，胃肠气胀，高血压，低血压，少尿，瘙痒 等根据上市后经验，曾报告与帕瑞昔布有关的不良反应有：罕见：急性肾衰、肾衰、心肌梗塞、充血性心力衰竭、腹痛、
11、恶心、 呕吐、呼吸困难、心动过速和皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson综合征)非常罕见：多样性红斑、剥脱性皮炎及超敏反应(包括过敏反应和血 管性水肿)。常见(1/100,1/10) ，罕见(1/10000,1/1000) ，非常罕见(1/10000，包括单个病例) 。,禁忌症,禁忌症对注射用帕瑞昔布钠活性成份或赋形剂中任何成份有过敏史的患者有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反应，如皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson综合征)、中毒性表皮坏死松解症，多形性红斑等，或已知对磺胺类药物超敏者活动性消化道溃疡或胃肠道出血服用阿司匹林或非甾体抗炎药(包括COX-2抑制剂)后出现支气
12、管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管神经性水肿、荨麻疹以及其它过敏反应的患者处于妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者严重肝功能损伤(血清白蛋白25g/l或Child-Pugh评分10)炎症性肠病充血性心力衰竭(NYHA -)冠状动脉搭桥术后用于治疗术后疼痛已确定的缺血性心脏疾病，外周动脉血管和/或脑血管疾病,特耐TM产品说明书,2008-11-14修订,小结,1.Dirk O.Stichtenoth,et al. Drugs. 2003;63(1):33-452.特耐TM产品说明书,2008-11-14修订3. Rasmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002;31: 336
13、-3434.Hubbard RC, et al. Br J Anaesth. 2003;90:166-1725.Malan TP Jr, et al.Anesthesiology. 2003;98:950-956,特耐TM全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂1用于手术后疼痛的短期治疗2特快起效，耐久镇痛2强效镇痛，单支剂量40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注3联合PCA显著减少阿片类药物用量4,5迅速透过血脑屏障6，有效抑制痛觉超敏7胃及十二指肠粘膜糜烂及溃疡发生率显著低于酮咯酸，与安慰剂无差异8不影响血小板聚集9在非心血管手术中连用3天不增加心血管危险10,6. V Mehta,et a
14、l.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2008; 83 (3): 430-4357. Wolfgang Koppert,et al. Pain 108 (2004) 148-1538. Stuart I. Harris, et al. Harris,J Clin Gastroenterol 2004;38:575-5809. Robert J. Noveck, et al. Clin Drug Invest 2001; 21 (7): 465-47610. Nancy A. Nussmeier, et al. Anesthesiology 2006;
15、 104:51826,帕瑞昔布钠与氟比洛芬酯对重症肌无力患者的术后镇痛效果比较Comparison of the postoperative analgesic effects of parecoxib sodium and flurbiprofen axetil on patients with myasthenia gravis【作者】 黄龙； 林世清； 周雪； 【机构】 广东省深圳市第五人民医院麻醉科； 中山大学附属第一医院麻醉科； 【摘要】 目的:比较帕瑞昔布钠与氟比洛芬酯对重症肌无力患者的术后镇痛效果。方法:行扩大范围胸腺切除术的患者150例,随机分为3组:A组(n=50)为帕瑞昔布
16、钠组,于切皮前20min(T1)缓慢静注帕瑞昔布钠40mg,手术结束时(T2)再静注40mg;B组(n=50)为氟比洛芬酯组,于T1时缓慢静注氟比洛芬酯50mg,在T2时再静注50mg;C组为对照组(n=50),不给任何镇痛药。记录术后1、2、6、12及24h的静息和运动VAS评分及患者的心率、血压、动脉血氧饱和度情况,记录术后24h的胸片结果及术后不良反应。结果:与C组比较,A组和B组在术后各时点的静息和运动VAS评分均显著降低(P0.01);A组术后6、12及24h的运动VAS评分显著低于B组(P0.05)。C组患者在术后各时点的心率和血压均明显高于同时点A组和B组的水平(P0.05)。3
17、组患者术后均无呼吸困难及肌无力危象发生,恶心、呕吐发生率A组出现3例,B组为8例,C组5例;C组出现4例轻度肺不张。结论:帕瑞昔布钠与氟比洛芬酯用于重症肌无力患者术后镇痛均有良好的镇痛效果,前者的镇痛时间更长且不良反应更少。 实用医学杂志2012年第8期,谢谢！,术后疼痛是诱发全麻苏醒期躁动的主要因素,Daihua Yu, et al. Can J Anesth/J Can Anesth. 2010;57:843-848.,手术创伤与痛觉敏化,刺激x导致的疼痛强度正常疼痛反应,疼痛强度,10 8 6 4 2 0,刺激强度,正常疼痛反应,疼痛反应的敏感性增强,刺激x导致的疼痛强度 疼痛反应的敏感
18、性增强,痛觉超敏 hyperalgesia,异常痛觉 allodynia,损伤,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984,术后炎症反应是痛觉敏化的主要原因,手术创伤后局部组织损伤产生炎症介质(PGs和细胞因子) 1PGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化1,促进释放,释放,激活,释放,1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23.3. Sam Harirforoosh,et al. Expert
19、Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681. 4. Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.,炎症是术后疼痛的主要原因1,PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2 (PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1，白介素1；TNF-，肿瘤坏死因子-,痛觉敏化(Pain Hypersensitivity)对术后镇痛的影响,George Shorten, et al. Postoperative pain management :an evidence-based guid
20、e to practice ,2009,86,外科手术后不期望出现痛觉敏化的两大原因：在术后早期出现痛觉敏化会导致术后疼痛加剧，从而导致患者应激加剧，并发症增多，住院治疗时间延长；手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长可能会导致疼痛的“慢性化”。,如何抑制痛觉敏化？,目前临床常用的镇痛药物,NSAIDs(包括对乙酰氨基酚),临床常用镇痛药物1,镇痛+抗炎+抑制痛敏,孙燕等，麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材，2004:28-29徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:95徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:132-133,阿片类药物,镇痛,阿片类药物尤其是强阿片类药物主要用于急性疼痛和中至重度
21、慢性疼痛及癌痛的治疗。 阿片类药物是目前发现止痛最强的一类药物，且认为其无封顶作用，但应遵循能达到 最大止痛和不产生不易耐受的副作用为原则2NSAIDs具有解热镇痛、且多数兼具抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于 炎症、发热和疼痛的对症治疗，在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物3,阿片类药物无抗炎作用,Shorten,et al. Postoperative pain management: an evidence-based guide to practice.2009:127.,临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体(opioid receptor,OR)发挥作用。,
22、由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用,阿片类药物有致敏作用,阿片类药物诱发痛觉超敏(OIH),Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,阿片类药物诱发痛觉敏化的机制,Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,图中代表外周和中枢神经可塑性位点,这种现象被认为是中枢神经系统和外周神经系统的神经可塑性发生了改变，导致了早期痛觉通路的敏化。,阿片类药物使患者对疼痛更加敏感,Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,长期暴露于阿片类药物时患
23、者的疼痛更加剧烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者对疼痛的耐受性降低。,瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏,NRS,时间(分钟),痛觉超敏 (%),对照组 (C组),瑞芬太尼组 (R组),帕瑞昔布+瑞芬太尼组 (PR组),酮咯酸 +瑞芬太尼组 (KR组),*P=0.015, R组 vs. C组*P0.001, KR组, PR组 vs. C组*P=0.025, PR组 vs. R组,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,#P0.001, R组 vs. C组# # P=0.001, KR组 vs. R组# # # P0.001, PR组
24、vs. R组# # # P=0.009, PR组 vs. KR组,时间(秒),*P=0.005,瑞芬太尼组 vs. 对照组,#P0.001,瑞芬太尼组 vs. 对照组,电刺激疼痛模型,冷冻疼痛模型,NSAIDs能抑制痛觉敏化吗？,生理刺激,炎症刺激,细胞膜AA释放,COX-1组织结构酶,COX-2诱导酶,血栓素A2 前列腺素E2(血小板)(内皮、胃粘膜)(肾),前列腺素,细胞生理功能,促进炎症,受到NSAIDs抑制,NSAIDs的抗炎镇痛作用,受到NSAIDs抑制,NSAIDs的不良反应,NSAIDs的作用机制是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的环氧化酶(COX)，从而阻断花生四烯酸(AA)
25、转化为前列腺素(PG)合成产物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏化，NSAIDs即通过上述途径抑制痛觉敏化，而实现其抗炎、止痛作用。,徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:133.,炎症与COX中的COX-2关系更为密切,体温(),体温(),选择性COX-1抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID组,选择性COX-2抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID组,患者体温升高时，给予非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂后体温均降低，但给予选择性COX-1抑制剂后体温仍较高。,B.F. McAdam,et al. J.Clin.Invest. 2000;105:147
26、3-1482.,脂多糖在人体引起反应是由于COX-2，而非COX-1 。,帕瑞昔布显著抑制术后早期炎症反应,帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血清促炎细胞因子IL-6浓度1,1.徐枫,杨承祥,仲吉英等. 广东医学. 2010;32(6):791-793.2.徐丽丽,沈建军,周海燕. 中华医学杂志. 2010;90(27):1893-6.,帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血浆促炎细胞因子IL-8浓度2,帕瑞昔布组(n=50),安慰剂组(n=50),血浆IL-8浓度(pg/mL),术前10min,*#,*#,*#,*,*p0.01(组内比较),#p0.01 vs. 安慰剂组,手术开始后10min,手术开
27、始后60min,术毕即刻,术后6h,术后12h,术后24h,选择性COX-2抑制剂具有外周中枢双重作用优势,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13,选择性COX-2抑制剂抑制痛觉超敏，提高痛阈,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13
28、,正常疼痛感受曲线,刺激强度,刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强,刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应,COX-2抑制剂,9.2,0.9,5.5,10,8,6,4,2,0,抑制痛觉超敏,疼痛强度,异常痛觉 allodynia,痛觉敏化 pain sensitization,痛觉超敏 hyperalgesia,帕瑞昔布可迅速转化为伐地昔布透过血脑屏障,脑脊液中伐地昔布浓度(ng/mL),给药后时间(分钟),研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布 ，15分钟即可透过血脑屏障,V Mehta,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutic
29、s.2008; 83 (3): 430-435,研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可减少痛觉超敏(hyperalgesia)区域的面积,痛觉超敏区域的面积(cm2),时间(分钟),Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,*P0.05 vs 安慰剂组,安慰剂组,帕瑞昔布组,对乙酰氨基酚组,研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可减少异常痛觉 (allodynia)区域的面积,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,异常痛觉区域面积(cm2),时间(分钟),*,*,*,*,*,*
30、,*,*P0.05 vs 安慰剂组,安慰剂组,帕瑞昔布组,对乙酰氨基酚组,*,*,*,静脉注射给药,帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用显著优于酮咯酸,时间(分钟),痛觉超敏 (%),*P=0.015, R组 vs. C组*P0.001, KR组, PR组 vs. C组*P=0.025, PR组 vs. R组,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,#P0.001, R组 vs. C组# # P=0.001, KR组 vs. R组# # # P0.001, PR组 vs. R组# # # P=0.009, PR组 vs. KR组,#
31、# # P=0.009, 帕瑞昔布+瑞芬太尼组 vs. 酮咯酸 +瑞芬太尼组,电刺激疼痛模型,对照组 (C组),瑞芬太尼组 (R组),帕瑞昔布+瑞芬太尼组 (PR组),酮咯酸 +瑞芬太尼组 (KR组),帕瑞昔布单支剂量40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注,一项随机、双盲、多中心、平行对照研究，该研究入选208例患者，随机分为帕瑞昔布40mg IV组(N=42)，酮咯酸30mg IV组(N=42)，帕瑞昔布20mg IV组(N=43)，吗啡4mg IV组(N=42)，安慰剂组(N=39)。比较全膝关节置换术后单次静脉注射帕瑞昔布40mg或吗啡4mg的镇痛疗效。研究结果：从给药后1.5小时开始直
32、到给药后12小时，静脉注射帕瑞昔布40mg的平均疼痛强度降低值明显高于吗啡4mg。,Rasmussen GL,et al. Am J Orthop. 2002;31:336-14.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,帕瑞昔布显著提高患者拔管后身体舒适度,一项随机、安慰剂对照研究，纳入60例择期行腭咽成形术的男性患者，随机分为组(全麻诱导前15min帕瑞昔布40mg IV)，组(手术结束前15min帕瑞昔布40mgIV)，组(安慰剂组)，每组20例。评估各组患者拔管后10min身体舒适度。研究结果：应用帕瑞昔布可显著提高患者拔管后10min的身体舒适度。,身体舒适度评分：0分，持续疼痛
33、；1分，安静时无痛但深呼吸或咳嗽时较痛；2分，平卧时无痛但改动体位时较痛；3分，深呼吸时无痛；4分，咳嗽时无痛。,王冰舒, 于宝金, 张杨等.上海医学. 2010;33:594-596.,全麻后身体舒适度评分,p0.05,p0.05,魏珂, 闵苏, 童珊珊. 中国新药与临床杂志. 2010;29:441-444.,帕瑞昔布显著降低全麻苏醒期躁动发生率,一项随机、对照研究，纳入50例择期全麻下行骨科和妇科手术的患者。随机分为帕瑞昔布组( 缝皮时帕瑞昔布40mg IV，同时停止静脉泵注瑞芬太尼，缝皮结束时停止吸入七氟烷) ，对照组( 维持静脉泵注瑞芬太尼复合吸入七氟烷醚直至缝合结束)；每组25例。
34、观察全麻苏醒期两组患者发生躁动的情况。研究结果：帕瑞昔布显著降低全麻苏醒期躁动发生率。对照组全麻苏醒期发生躁动6例(24%)，其中5例(20%)为轻度躁动，1例(4%)为中度躁动；帕瑞昔布组发生躁动1例(4%)，为轻度躁动。,轻度躁动：烦躁或轻度烦躁，试图坐起，但能遵口头命令安静躺下；中度躁动：不能安静，不服从口头命令或限制，需物理方法制动，咬气管导管或牙垫。,术后躁动发生率(%),p0.05,小结,术后疼痛普遍存在且导致患者躁动创伤导致炎症反应从而导致痛觉敏化阿片类药物不抗炎且诱导痛觉超敏NSAIDs兼具抗炎、镇痛、双重抑制痛觉敏化作用特耐强效抗炎镇痛，提高患者舒适度，降低躁动发生率,谢谢！,
