1、强直性脊柱炎,第十一章 免疫性疾病,Immune Disease,2016.3.,病理学（第8版,人民卫生出版社）,教学目的要求,1. 熟悉自身免疫性疾病的发病机制和类型。2. 掌握艾滋病的病理变化和临床病理联系，了解艾滋病的病因和发病机制。3. 了解免疫缺陷病的类型。4. 了解系统性红斑狼疮和风湿性关节炎的病变特点。,免疫反应的概念,免疫反应：识别自己，排除异己的生理功能。,抵御外侵维持自身生理平衡消除突变细胞,免疫异常的表现,自身免疫性疾病免疫缺陷病器官和骨髓移植,器官/细胞特异性系统性,原发性继发性,宿主移植物移植物宿主,第一节 自身免疫病,Autoimmune diseases,自身免
2、疫病的概念,由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞成分，导致组织损害和器官功能障碍。,自身抗体自身免疫性疾病,自身免疫反应,一、自身免疫性疾病的发病机制,（一）免疫耐受的丢失及隐蔽抗原暴露1、回避TH细胞的耐受（1）分子修饰（2）协同刺激分子表达2、交叉免疫反应3、TS细胞和TH细胞功能失衡4、隐蔽抗原释放：交感性眼炎,（二）遗传因素1、家族聚集现象2、HLA-类抗原特殊类型 HLA-B27强直性脊柱炎 HLA-DR2、DR3系统性红斑狼疮 HLA-DR1、DR4 类风湿关节炎3、转基因大鼠可诱发自身免疫病,（三）微生物因素（细菌、病毒、支原体）1、改变机体自身抗原决定簇
3、2、激活非特异性多克隆B细胞,自身免疫性疾病的基本特征,1、患者血中可测得高效价自身抗体和/或与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞；2、患者组织损伤的范围取决于自身抗体或致敏淋巴细胞所针对的自身抗原分布格局；3、病情转归与自身免疫反应程度密切相关；4、多数原因不明的自身免疫病呈反复发作和慢性迁延过程；5、疾病的发生有一定的遗传倾向。,二、自身免疫病的类型,慢性淋巴细胞性甲状腺炎自身免疫性肝炎膜性肾小球肾炎系统性红斑狼疮类风湿性关节炎口眼干燥综合征多发性肌炎硬皮病,1、器官/细胞特异性自身免疫病,2、系统性自身免疫病, 器官特异性自身免疫病举例 自身免疫病 自身抗原 超敏反应类型 病损特征自身免疫
4、性溶血性贫血 红细胞膜蛋白 II 溶血特发性血小板减少性紫癜 血小板膜蛋白 II 血小板减少慢性淋巴性甲状腺炎 甲状腺滤泡上皮 IV 甲状腺炎毒性弥漫性甲状腺肿 甲状腺上皮TSH受体 II* 甲状腺功能亢进A型慢性萎缩性胃炎 胃壁细胞微粒体 II 恶性贫血慢性溃疡性结肠炎 结肠细胞 II 结肠溃疡、息肉胰岛素依赖型糖尿病 胰岛细胞 IV、II 血糖、糖尿重症肌无力 乙酰胆碱受体 II、IV 肌无力男性自发性不育症 精子 不育, 系统性自身免疫病 抗原抗体广泛沉积于结缔组织和血管壁，导致全身多器官损害（型）。又称为胶原病或结缔组织病。机制：,补体,白细胞,免疫损伤,血管壁及间质纤维素样坏死,纤维
5、化,（一）系统性红斑狼疮 ( systemic lupus erythematosus, SLE ) 全身性自身免疫病 年轻女性多见，女：男 = 10：1 以抗核抗体为主的多种自身抗体产生 广泛的小动脉病变 多系统受累 病程迁延反复，预后差,1、病因与发病机制： 病因（1）遗传因素： 单卵双胎同患SLE者高达30% 家族聚集性 HLADR2、DR3SLE（北美白人）（2）免疫因素：B细胞活动亢进多种自身抗体形成（3）其他： 药物：盐酸肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺 雌激素 SLE 紫外线,+,发病机制： 1）自身抗体：95%病人抗核抗体阳性 抗DNA（双股、单股）抗体（60%） 抗组蛋白抗体 抗RNA
6、-非组蛋白抗体 抗核仁抗原抗体 抗粒细胞抗体 抗血小板抗体 抗平滑肌抗体,抗核抗体,免疫耐受终止和破坏导致大量自身抗体的产生是根本机制,2、组织损害机制： 型变态反应 型变态反应,抗核抗体,变性、胞膜受损的粒胞,狼疮细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,补体,血管内皮细胞肾小球,红细胞,粒细胞,血小板,相应的自身抗体,损害溶解,贫血粒细胞减少血小板减少,狼疮小体（LE小体苏木素小体）,狼疮小体狼疮细胞,3、病变：急性坏死性小动脉炎、细动脉炎累及全身各器官 （活动期）血管壁纤维素样坏死 （慢性期） 管壁纤维化（ 洋葱皮样结构） 管周水肿，基质增加，淋巴细胞浸润 （免疫组化）Ig、补体、纤维蛋白、DNA,（
7、1）皮肤（80%） ：蝶形红斑（面部、躯干、四肢） 光镜：真皮层内小血管炎致表皮营养不良、损伤， 表皮萎缩、角化过度、毛囊角质栓、基底细胞液化。 免疫荧光：真皮与表皮交界处有IgG、IgM及C3沉积颗粒 或团块状荧光带“狼疮带”,（2）肾：SLE病人均有不同程度的肾损害，50%以上病例以狼疮性肾炎为主要表现。免疫复合物在肾小球中的沉积部位及引起的肾炎类型： 弥漫增生型（4050%） 系膜增生型（1015%） 膜型（1020%） 局灶型（1015%）,硬化性肾炎（晚期）,肾功能衰竭是SLE患者的主要死亡原因,狼疮性肾炎,弥漫增生性狼疮性肾炎（Class），肾小球呈现典型的“白金耳样”改变，此为内
8、皮细胞下广泛的免疫复合物沉积（PAS染色）,系膜狼疮性肾炎（Class），系膜基质及系膜细胞轻、中度增多,（3）心（50%） ：非细菌性疣赘性心内膜炎 （二尖瓣、三尖瓣等处） 特点：14mm，单个或多个，分布极不规则 镜下：赘生物=纤维蛋白+坏死碎屑+炎细胞 瓣膜根部基质纤维素样坏死+炎细胞浸润机化,（4）关节（90%） ：浆液性炎 镜下：滑膜充血水肿，有较多单个核细胞浸润 近上皮处的结缔组织灶性纤维素样坏死 （很少侵犯关节软骨等深部组织，故极少引起关节畸形）,（ 5）脾：体积增大，胞膜增厚，滤泡增生； 红髓中有多量IgG、IgM浆细胞； 小动脉周围纤维化洋葱皮样结构。,类风湿关节炎,以多发性
9、和对称性关节非化脓性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病，关节外其他组织也可受累。 炎症加剧和缓解反复交替，常引起关节软骨、关节囊及其下的骨组织破坏，最终导致关节强直和畸形 血清中可检测到类风湿因子（ Rheumatoid factor, RF)和免疫复合物，RF可作为临床诊断和判断预后的重要指标,关节病变：全身小关节的滑膜炎，多发性、对称性,病理变化：,滑膜细胞增生肥大 滑膜下结缔组织中血管周围大量炎细胞浸润，可形成淋巴滤泡 大量新生的血管 滑膜及关节表面覆盖大量的纤维素及中性粒细胞 破骨细胞功能活跃，骨破坏，滑膜组织向骨内长入 炎细胞、机化的纤维素、增生的血管和滑膜覆盖在关节软
10、骨表面，形成关节面血管翳（pannus） 血管翳纤维化和钙化，导致永久性关节强直,皮下类风湿小结：前臂伸侧或其他受力部位出现，具有一定的特征性,病理变化：,小结中央：纤维素样物 周围：上皮样细胞，细胞核呈栅栏状或放射状排列 外围：肉芽组织,类风湿性关节炎-皮下风湿小结,关节外病变：,小结 1、发生自身免疫性疾病的原因是自身免疫出现质和量的异常 自身抗原变异 /交叉免疫反应 /自身耐受丢失自身抗体损害2、器官特异性自身免疫病涉及、型变态反应3、系统性自身免疫病涉及、型变态反应 型: 抗核抗体/核成分血管壁及间质纤维素样坏死纤维化 型: 抗血细胞自身抗体血细胞减少,第二节 免疫缺陷病,Immuno
11、deficiency disease,概念：免疫系统发育不全或遭受损害所致免疫缺陷引起的疾病。类型： 原发性免疫缺陷病（先天性免疫缺陷病） 继发性免疫缺陷病（获得性免疫缺陷病）,不同类型免疫缺陷的具体表现：- 体液免疫缺陷： 患者产生抗体的能力低下，反复细菌感染 淋巴组织中无生发中心，也无浆细胞 血清免疫球蛋白低下 -细胞免疫缺陷： 严重的病毒、真菌、胞内寄生菌（TB）及某些原虫感染 淋巴样组织发育不良，功能下降，迟发性变态反应弱或无 自身免疫病及恶性肿瘤的发病率明显增高,一、原发性免疫缺陷病：一组少见病 常见于婴幼儿，与遗传有关。 临床表现为反复感染、严重威胁生命。 体液免疫缺陷为主（50%
12、） 细胞免疫缺陷为主（10%） 联合性免疫缺陷 （30%） 补体缺陷 （ 4%） 吞噬细胞功能缺陷（ 6%）,二、继发性免疫缺陷病较常见，暂时性或持久性，无特征性病理变化病因： 1.感染（风疹、麻疹、巨细胞病毒、麻风、结核病、球孢子菌） 2.恶性肿瘤（何杰金病、急慢性白血病、骨髓瘤） 3.自身免疫病（SLE、类风湿性关节炎） 4.营养不良（蛋白丧失、免疫球蛋白合成不足） 5.淋巴细胞减少 6.免疫抑制治疗后果：机会性感染死亡,A I D S,Acquired,Immune,Deficiency,Syndrome,本病传播迅速，发病缓慢，死亡率极高。潜伏期为2-10年，总死亡率几乎为100%，9
13、0%在诊断后2年内死亡,本病传播迅速，发病缓慢，死亡率极高。潜伏期为2-10年，总死亡率几乎为100%，90%在诊断后2年内死亡,最可怕的是什么？,流行的三个阶段,第一阶段 传入期（1985-1988年） 共有7个省报告HIV和AIDS。除4例血友病病人为国内感染者外其它均为外国人或海外华人。,1985年,流行的三个阶段,第二阶段 扩散期（1989-1993年） HIV/AIDS扩散到21个省 大多数HIV/AIDS发现在沿海省和大城市HIV感染在注射毒品者中发现（云南）,1989年,流行的三个阶段,第三阶段 增长期（1994-现在） 31个省报告发现HIV/AIDS已在28个省报告在注射毒品
14、者中发现HIV/AIDS大部分省均报告发现经性途径传播的HIV/AIDS母婴传播病例已经发现,1995年,性接触传播（同性、异性） 血道传播 母-婴传播 医务人员职业性传播,传染源：艾滋病患者及HIV携带者， HIV存在于 宿主血液和体液中,传播途径：,足够的证据显示人类HIV来源于非洲黑猩猩首次感染人体的时间大约是 50年前,非洲黑猩猩,静脉吸毒,母婴传播,吸毒人群,母婴传播,共用针具,妓女,配偶,吸毒女性,吸毒人群,母婴传播,母婴传播,性行为,性行为,配偶,婴儿,嫖客,性行为,吸毒人群,共用针具,性行为,共用针具,性行为,性行为,性行为,性行为,艾滋病病毒在人群中如何传播？如何从高危人群向
15、一般人群传播？,一般接触不会传播艾滋病工作、劳动、握手、拥抱公用餐具、厕所、电话、浴池等。,病因：,HIV 感染,HIV-1HIV-2,RNA逆转录病毒,HIV结构模式图,发病机制：HIV与CD4+分子高度亲和，选择性侵犯和破坏TH 细胞,HIV,gp1200gp41,CD4+细胞,CD4+分子,其他部位,严重免疫缺陷,CXCR4,克隆性增生,克隆性增生,不正常激活和分化高丙种球蛋白血症,（IL-2、 IFN-）,本病特点：T细胞免疫缺陷伴机会性感染和/或继发肿瘤 病情凶险，死亡率高 -机会性感染：肺部卡氏孢子虫感染（50%） 其他病原（真菌、病毒、弓型虫） -继发肿瘤：多发性Kaposi肉瘤
16、、淋巴瘤、其他,（二）病变：1. 全身淋巴组织的变化：（1）淋巴结肿大，滤泡增生，生发中心活跃，髓质较多浆细胞 （2）脾轻度肿大，T、B细胞均，淋巴滤泡及淋巴鞘缺如（3）扁桃体、阑尾、胸腺、肠内淋巴结均萎缩, 滤泡凋零，小血管增生。副皮质区CD4+细胞，浆细胞,T、B细胞均消失，一片荒芜，残留一些巨噬细胞和浆细胞 （大量病原微生物，但无肉芽肿形成）,AIDS早期淋巴结病变：淋巴结肿大，淋巴滤泡增生，生发中心活跃，髓质有较多浆细胞。,AIDS晚期淋巴结病变：一片荒芜，LC几乎消失殆尽，生发中心几乎全由CD8细胞所替代，淋巴滤泡和副皮质区无法区分，巨噬细胞相对增多，最后淋巴结结构完全消失,2.继发
17、性感染：多发性机会性感染 范围广泛，以中枢神经系统、肺、消化道最常见 病原种类繁多，一般可有2种以上感染并存 由于严重免疫缺陷，感染所致炎症反应往往轻而不典型 卡氏肺孢子虫感染（50%）对诊断有一定参考价值 70%病例有中枢神经系统受累 弓型虫、新型隐球菌脑炎、脑膜炎 巨细胞病毒、乳多空病毒进行性多灶性白质脑病 HIV 脑膜炎、亚急性脑病、痴呆,提示：神经系统也是HIV感染的靶器官,卡氏肺孢菌肺炎,卡氏肺孢菌（银染）,3. 恶性肿瘤： -Kaposi肉瘤（血管内皮起源肿瘤），见于30%病例。 -霍奇金淋巴瘤 -非霍奇金淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤等） -脑原发性淋巴瘤,Kaposi肉瘤：一种非
18、常罕见的血管增殖性疾病，1/3的AIDS病人患此病,Kaposi肉瘤,Kaposi肉瘤镜下由毛细血管样结构（血管裂隙）和梭形细胞构成，可见数量不等的红细胞，含铁血黄素沉积，一定数目的炎细胞。,感染成功,急性期症状,诊断艾滋病,死亡,- 4-8周-,出现症状,8-10 年,1年 ,0.5-2年 ,HIV抗体-,HIV抗体+, 无症状,有症状,HIV抗体+,艾滋病,感染艾滋病后的自然发展过程,（三）临床病理联系：,AIDS病程分三阶段： 早期（急性期）：感染3-6周后出现咽痛、发热、肌痛，2-3W后可自行缓解。中期（慢性期）：无明显症状或全身淋巴结肿大、发热、乏力、皮疹等。 后期（危险期）：免疫缺
19、陷，持续发热、乏力、消瘦和腹泻，各种机会感染、继发性肿瘤、神经系统症状。血液：淋巴细胞（CD4）。,小结HIV选择性侵犯和破坏CD4+TH细胞导致获得性免疫缺陷病 AIDS 病变：无特异性改变 淋巴组织逐渐萎缩，血淋巴细胞（尤其是CD4 + 细胞） 逐渐减少 多发性机会性感染（卡氏肺孢子虫感染） 恶性肿瘤（Kaposi肉瘤） 死亡率100%,第三节 器官和骨髓移植 （自学）,Organ and bone marrow transplantation,移植的概念： 将健康细胞组织或器官植入机体以取代不可复的器官损害。,种类：自体移植 同种异体移植 异种移植,供、受者HLA配型尽可能接近 （单卵双
20、生）,移植排斥反应（transplant rejection）,供体白细胞,受者白细胞,HLA-A,HLA-B,移植排斥反应,一、移植排斥反应的机制：（一）单向排斥理论1.T细胞介导的排斥反应2.抗体介导的排斥反应,HLA抗原,HLA抗原,浆细胞,CMC、ADCC,IgG、IgM,细胞免疫反应,迟发型变态反应,型变态反应,（二）双向移植排斥反应,宿主,移植物,微嵌合现象：供受体白细胞共存，无反应。机制：不成熟树突状细胞（HLA，B7-）诱导T细胞凋亡,HVGR host versus graft reaction,GVHR graft versus host reaction,二、实体器官移植
21、排斥反应的病变 以肾移植为例 （一） 超急性排斥反应：迅速而剧烈发生时间：移植后数分钟数小时发生条件：受体血循环中已存在抗供体HLA抗体 供、受体ABO血型不符免疫损伤机制： 型变态反应 局部炎症、血管内皮细胞损害、血栓形成组织缺血坏死 （急性小动脉炎）,病变 大体：移植肾由粉红色暗红色，花斑状（出血或梗死）， 明显肿大，质软，无泌尿功能镜下：1）广泛的急性小动脉炎伴血栓形成 ，局部急性炎症反应 2）肾小球肿大，肾小管上皮缺血性坏死3）肾间质水肿，中性粒细胞浸润，（单核细胞、淋巴细胞）,（二） 急性排斥反应：较常见发生时间： 移植后数天（未经免疫抑制治疗） 数月或数年后突然发生（经免疫抑制治疗
22、）免疫损伤机制：细胞免疫或体液免疫为主，或两者同时参与病变： 大体：移植肾明显肿大，暗红色，有出血点或黄褐色梗死灶， 伴有肾盂肾盏出血 镜下： 1） 型排斥反应单个核细胞浸润，组织坏死 2） 、型排斥反应血管炎，管腔狭窄闭塞临床：移植肾功能减退，大剂量免疫抑制剂疗效不佳,肾移植急性排斥反应图（细胞型排斥反应）,肾间质水肿肾小管上皮细胞坏死间质及毛细血管内有大量单核细胞,肾移植急性排斥反应（血管型排斥反应）,大量单核细胞及中性白细胞浸润，小叶间动脉纤维素样坏死。,血栓形成,肾肿胀，明显出血，肾盏及肾盂中充满血块,肾移植急性排斥反应（大体）,3. 慢性排斥反应：是反复急性排斥反应的积累病变：血管内
23、膜纤维化（常累及小叶间弓形动脉） 镜下： 大体：肾体积明显缩小，有多少不等的瘢痕（小瘢痕肾） 包膜明显增厚并有粘连临床：与肾小球、管萎缩和间质纤维化同步的肾功能减退,小叶间动脉管壁纤维化管腔闭塞,内膜及管周有中等量单核细胞浸润,三、骨髓移植排斥反应的病理改变,1、GVHR：供体骨髓干细胞分化 成T或B细胞，识别宿主HLA 诱导CTL和细胞因子形成细胞免疫反应； 抗宿主HLA抗体形成体液免疫反应 临床：发热、体重减轻、剥脱性皮炎、肠吸收不良、肺炎、 肝脾肿大2、HVGR：宿主T和NK细胞介导，破坏供体骨髓细胞。,小结发生移植免疫的条件是受者免疫系统功能正常受者免疫系统针对的是供者的HLA抗原（HVGR）涉及的是、和型变态反应型：CMC、ADCC移植物细小动脉坏死性血管炎 型：免疫复合物沉积于小血管壁血管炎组织缺血坏死 型：细胞毒反应移植物实质细胞坏死供体白细胞也可发动针对受者HLA抗原的免疫反应 （GVHR）,
