1、不良反应的临床表现及处理,首都医科大学附属佑安医院陈新月 教授,病例,病例1女性，36岁基因1型，HCV RNA 2106拷贝/毫升ALT 95 IU/mL无其它实验室监察异常派罗欣联合利巴韦林年治疗44周，血小板下降到30109/L,病例2男性，45岁基因1型，HCV RNA 4.5107拷贝/毫升ALT 123IU/mL无其他实验室指标异常派罗欣联合利巴韦林治疗24周，空腹血糖12.0mmol/L,是否该继续治疗？,不良反应的影响,丙肝抗病毒过程中治疗或多或少会发生不良反应，不良反应的发生会影响：病人对治疗的依从性疾病的治疗结果医生对疾病治疗效果的判断,因不良反应减量: 40%,Fried
2、 MW, et al.N Engl J Med2002,Berg T, et al.Gastroenterology2006,RBV 1000/1200 mg/d,RBV 800 mg/d,Snchez-Tapias JM, et al.Gastroenterology2006,Hadziyannis S, et al.Ann Int Med2004,Manns M, et al.Lancet2001,9,7,14,15,10,0,20,40,60,80,100,因不良反应停药(%),由于不良反应的停药率：PEG/RBV (48 周),Ferenci P, et al. Sem Liv Dis
3、 2004; 24 (Suppl 2): 25,病人持续治疗的重要性: 对SVR的影响,12周: 240(81%) 名获得EVR并持续治疗48周,减少剂量(80% 药物剂量),停药(80% 治疗时间),SVR 67%,SVR 56%,SVR 7%,298 名基因1型患者给予 Peg-IFN a-2a 180 g/wk + RBV 1000/1200 mg/day,完整治疗(80%剂量及疗程),更好的处理不良反应，更好的治疗依从性,治疗成功取决于,教育并鼓励患者,预见不良反应,及时预防并处理,更好的处理不良反应，更好的治疗依从性,治疗成功取决于,教育并鼓励患者,预见不良反应,及时预防并处理,一些
4、病人更容易出现不良反应,Roche data on file,MLR = multivariate logistic regression,何种基线检测重要?,评价潜在心脏疾病的风险控制现有疾病，如糖尿病和高血压提前检测治疗患者的抑郁症状,Ghany MG, et al. Hepatology 2009; 49: 1335,治疗中评价,开始 12 周每月随访然后每 812周随访监测不良反应、抑郁和依从性每月监测妊娠情况，重点预防监测利巴韦林相关的贫血并减量实验室监测应包括:全血检测血清肌酐和ALTHCV RNA (最少 4, 12, 24周)每12周甲状腺功能,Ghany MG, et al.
5、 Hepatology 2009; 49: 1335,ALT = alanine aminotransferase;HCV RNA = hepatitis C virus RNA,更好的处理不良反应，更好的治疗依从性,治疗成功取决于,教育并鼓励患者,预见不良反应,及时预防并处理,慢性丙肝抗病毒治疗不良反应随时间变化的特点,1. McHutchison JG, et al. Am J Gastro 2007; 102: 880; 2. Reau N, et al. Am J Gastro 2008; 103: 19813. Russo MW, Fried MW. Gastroenterology
6、 2003; 124: 1711;4. Kraus MR, et al. World J Gastroenterol 2005; 11: 17695. Fontana RJ, et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 6; Smith, JP. Pharmacotherapy 2008; 28: 1151,0,4,5,11,12,干扰素治疗时间(周),严重程度,6,7,8,9,10,1,2,3,乏力6,感冒样症状3,6,精神不良反应(抑郁)46,贫血1,2/中性粒细胞减少3/血小板减少3,13,需要紧急关注的不良反应,严重抑郁胸痛和呼吸困难持续发热视力丧失或不清
7、银屑病加重血样腹泻特殊出血和青肿严重腹痛或后腰痛,Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),需要紧急关注的不良反应,严重抑郁胸痛和呼吸困难持续发热视力丧失或不清银屑病加重血样腹泻特殊出血和青肿严重腹痛或后腰痛,Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment sid
8、e-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),病人应理解不良反应可以有效控制,避免停药,更好的处理不良反应，更好的治疗依从性,治疗成功取决于,教育并鼓励患者,预见不良反应,及时预防并处理,HCV治疗常见的不良反应,流感样症状乏力,头痛,发热,肌肉痛,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroen
9、terol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),HCV 治疗相关的不良反应,HCV治疗常见的不良反应,流感样症状乏力,头痛,发热,肌肉痛,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004;
10、 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),血液学不良反应贫血,中性粒细胞减少,血小板减少,HCV 治疗相关的不良反应,HCV治疗常见的不良反应,流感样症状乏力,头痛,发热,肌肉痛,1. Fried M, et al. NEJ
11、M 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),皮肤的不良反应4 皮疹和瘙痒, 注射部位反应, 脱发,视力
12、问题,血液学不良反应贫血,中性粒细胞减少,血小板减少,HCV 治疗相关的不良反应,HCV治疗常见的不良反应,流感样症状乏力,头痛,发热,肌肉痛,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect ma
13、nagement. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),神经精神症状认知障碍, 焦虑, 抑郁, 易怒, 失眠(罕见)基线抑郁症状能预测治疗过程中抑郁的发展,皮肤的不良反应4 皮疹和瘙痒, 注射部位反应, 脱发,视力问题,血液学不良反应贫血,中性粒细胞减少,血小板减少,HCV 治疗相关的不良反应,HCV治疗常见的不良反应,流感样症状乏力,头痛,发热,肌肉痛,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004;
14、 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),消化道不良反应4恶心(肝炎的症状和治疗均可有关), 腹泻,体重减轻 脱水,味觉改变,神经精神症状认知障碍, 焦虑, 抑郁, 易怒, 失眠(罕见)基线抑郁症状能预测治疗过程中抑郁的发展
15、,皮肤的不良反应4 皮疹和瘙痒, 注射部位反应, 脱发,视力问题,血液学不良反应贫血,中性粒细胞减少,血小板减少,HCV 治疗相关的不良反应,告知患者可能出现的症状,流感样症状的处理,流感样症状的处理,告知患者可能出现的症状,解热镇痛药,如扑热息痛或布洛芬,流感样症状的处理,流感样症状的处理,告知患者可能出现的症状,解热镇痛药,如扑热息痛或布洛芬,流感样症状的处理,流感样症状的处理,保持足够饮水,充足睡眠,告知患者可能出现的症状,解热镇痛药,如扑热息痛或布洛芬,休息时用药,流感样症状的处理,流感样症状的处理,保持足够饮水,充足睡眠,告知患者可能出现的症状,解热镇痛药,如扑热息痛或布洛芬,不建议
16、也无需减小剂量,休息时用药,流感样症状的处理,流感样症状的处理,保持足够饮水,充足睡眠,抑郁的处理,治疗前应用选择性5羟色胺受体阻断剂 (SSRI) 可以预防脱落，增加SVR1，2症状出现后开始应用SSRI3不用药策略，如咨询，家庭安慰严重的病例可能需要停止治疗,1. Raison C, et al. Ailment Pharmcol Ther 2007; 25: 1163742. Morasco B, et al. J Affect Disord 2007; 103: 83903. Kraus M, et al. Gut 2008; 57: 5316,恶心/ 呕吐: GI患者最常见的不良反应
17、 (30-40%)胃蠕动促进剂或止吐药物 (多巴胺激动剂或5HT4 激动剂),胃肠道不良反应的处理,消化道不良反应的处理,恶心/ 呕吐: GI患者最常见的不良反应 (30-40%)胃蠕动促进剂或止吐药物 (多巴胺激动剂或5HT4 激动剂),腹泻: (10%)阿片受体 激动剂洛哌丁胺,胃肠道不良反应的处理,消化道不良反应的处理,恶心/ 呕吐: GI患者最常见的不良反应 (30-40%)胃蠕动促进剂或止吐药物 (多巴胺激动剂或5HT4 激动剂),腹泻: (10%)阿片受体 激动剂洛哌丁胺,口腔溃疡: (15-20%)表面麻醉或表面使用类固醇药物,胃肠道不良反应的处理,消化道不良反应的处理,恶心/
18、呕吐: GI患者最常见的不良反应 (30-40%)胃蠕动促进剂或止吐药物 (多巴胺激动剂或5HT4 激动剂),腹泻: (10%)阿片受体 激动剂洛哌丁胺,口腔溃疡: (15-20%)表面麻醉或表面使用类固醇药物,体重减轻: (20-30%)劝解, 检查血糖和甲状腺素,胃肠道不良反应的处理,消化道不良反应的处理,恶心/ 呕吐: GI患者最常见的不良反应 (30-40%)胃蠕动促进剂或止吐药物 (多巴胺激动剂或5HT4 激动剂),腹泻: (10%)阿片受体 激动剂洛哌丁胺,口腔溃疡: (15-20%)表面麻醉或表面使用类固醇药物,体重减轻: (20-30%)劝解, 检查血糖和甲状腺素,胃肠道不良反
19、应的处理,消化道不良反应的处理,味觉改变,恶心/ 呕吐: GI患者最常见的不良反应 (30-40%)胃蠕动促进剂或止吐药物 (多巴胺激动剂或5HT4 激动剂),腹泻: (10%)阿片受体 激动剂洛哌丁胺,口腔溃疡: (15-20%)表面麻醉或表面使用类固醇药物,体重减轻: (20-30%)劝解, 检查血糖和甲状腺素,胃肠道不良反应的处理,消化道不良反应的处理,味觉改变,脱水,贫血的处理(i),开始治疗时应用恰当剂量的RBV有助于增加治愈的几率EPO 的应用允许使用较高的起始RBV剂量，贫血发生少，SVR高,1. Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepato
20、l 2007; 5: 124,EPO = Erythropoietin,贫血的处理(ii),尽量长时间的保持最佳剂量保持RBV剂量对防止复发非常重要1如果需要减低RBV剂量, 应该从最小的降低量开始 (200 mg/天) 并维持利巴韦林用药Hgb 8.5 g/dL没有心血管危险的病人中，剂量减少至 600 mg如果Hgb 8.5 g/dL可以停药,1. PEGASYS SPC,Hgb = 血红蛋白,中性粒细胞减少和血小板减少,中性粒细胞减少和血小板减少一般在治疗后出现，在46 周后稳定中性粒细胞减少的严重程度与感染的发生不相关1,2如果中性粒细胞750/mm3 或者血小板 50 000/mm3
21、可以调整PegIFN用量3 一旦细胞数恢复，可以考虑恢复Peg-IFN用量极少需要停用Peg-IFN: 仅有以下情况可考虑：中性粒细胞500/mm3 或血小板25 000/mm3,1. Cooper C, et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 16742. Antonini MG, et al. Infection 2008; 36: 2503. PEGASYS SPC,其它抗病毒治疗过程中少见/罕见的不良反应,发热,治疗中的不良反应(% difference),Peg-IFN a-2b 1.5 g/kg/wk + RBV 8001400 mg/d,Peg-IFN
22、a-2a 180 g/wk + RBV 1000/1200 mg/d,Peg-IFN a-2a 和Peg-IFN a-2b治疗不良反应的区别,McHutchison J, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 580,第一代DAA的应用增加不良反应的发生特别是贫血和皮疹,II和III期临床研究关于皮疹的汇总分析: telaprevir治疗期间,特征:典型的瘙痒和湿疹, 包括30% BSA罕有病情进展( 90%的皮疹 = 轻度/中度,皮损程度的分级,轻度: 局部皮肤损伤和/或某处皮肤损伤分布于局部区域 (至多在身体若干局部区域出现)中度: 皮疹扩散至50%的体表面积重度
23、: 皮疹范围50% 体表面积或全身症状，粘膜溃疡，局部区域病变，上皮脱落瘢痕:长期严重的药物相关皮损可导致显著的病变,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,用药决策: 轻度或中度皮疹,皮疹,轻度,中度,治疗轻度或中度皮疹患者 润肤剂 局部激素 系统性抗组胺药物可用于相关瘙痒 避免接触阳光和热源，穿着宽松的衣物 在洗澡水中加入燕麦,检测皮疹进展或全身症状直至皮疹缓解对于中度皮疹，可考虑咨询皮肤科医生。若中度皮疹继续进展，则需要考虑停用Telaprevir若Telaprev
24、ir停药后7天内，皮疹尚未改善，则应停用RBV。当Telaprevir停用后皮疹继续恶化，则应考虑尽快停用RBVPEG-IFN可以继续用药，除非合并有禁忌症当中度皮疹进展至重度（ 50% 体表面积），应停用Tellaprevir,用药决策: 重度皮疹和瘢痕,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,TELAPREVIR 一旦停用不可再次治疗,皮疹,重度,瘢痕,重度皮疹：皮疹范围50%体表面积或出现明显全身症状，粘膜溃疡，局部区域病变，上皮脱落瘢痕：泛发型大泡型药疹，药疹伴酸性粒细胞浸润和全身症状（DRESS）， Stevens-Johnson综合征(SJ
25、S)和中毒性坏死性表皮松解型药疹（TEN） ，急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP），多形红斑（EM）,立刻停用Telaprevir。若有必要可向皮肤科医生咨询监测病情进展或全身性症状直至皮疹缓解。若Telaprevir停药后7天内，皮疹尚未改善（若皮疹恶化，则时间点前移），则应开展后续干预措施，并考虑停用RBV和/或PEG-IFN无论是中止治疗，还是暂时停用Telaprevir，PEG-IFN或RBV都应该向皮肤科医生咨询,第一代DAA会加重/增加贫血的发生,Telaprevir EU SmPCPoordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195206,患者比
26、例 (%),100,80,60,20,0,40,34,8,T12/PR Placebo/PR48,14,2,T12/PR Placebo/PR48,Hemoglobin 10 g/dL,Hemoglobin 8.5 g/dL,患者比例 (%),100,80,60,20,0,40,45,9,BOCRGT,41,4,Hemoglobin 10 to 8.5 g/dL,Hemoglobin 8.5 g/dL,BOC44/ 对照PR48,26,5,BOCRGT,BOC44/ 对照PR48,Telaprevir和boceprevir贫血的处理,1.Telaprevir EU SmPC; 2. Booep
27、revir EU SmpC3.Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195206; 4. Bacon BR, et al. N Eng J Med 2011;364:1207-17,TelaprevirII/III期安慰剂对照研究1,Boceprevir研究2-4,RBV剂量因贫血调整,输血,停药,使用EPO,21.6% (telaprevir 组) vs9.4% (对照),26% (boceprevir 组) vs13% (对照),43% (boceprevir组) vs24% (对照),未获得批准 (1%使用),3% (boceprevir 组)
28、 vs1% (对照),0-3% (boceprevir 组) vs0-1% (对照) 3,4,Telaprevir/安慰剂用药期间:2.5% (telaprevir 组) vs0.7% (对照)总体研究阶段:4.6% (telaprevir 组) vs1.6% (对照),Telaprevir 单药: 1.9% vs0.7% 对照所有研究在同一时间:0.9% (telaprevir 组) vs0.5% (对照),结论,所有应用长效干扰素联合利巴韦林的病人都会经历一些不良反应治疗用药是决定SVR的重要因素恰当处理治疗前和治疗中的不良反应可以改善病人的依从性如果积极的处理不良反应，只有少数病人需要大量降低药物剂量或者提早停药对病人的教育和对不良反应的关心也是治疗的组成部分，对最终获得治疗成功非常重要第一代小分子药物增加皮疹和贫血不良反应的发生,谢 谢,
