1、利奈唑酮的合成摘 要：以 3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺和（S）-N-3-（3-氟-4-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺为原料合成利奈唑酮，通过调整配料比、使用新溶剂、优化反应条件等，提高了反应收率，降低了生产成本，使该工艺更易于工业化生产。 关键词：利奈唑酮 合成 Abstract：linezolid is synthesized from N-benzyloxycarbonyl-3-fluoro-4-morpholinoaniline and （S）-N-2-（acetyloxy）-3-chloropropyla-cetamide。By adjusting materials
2、 ratio，and using new solvent ，and optimizing reaction condition， ect ，the yield was raised，the cost of product was reduced ，so the rout is more siutable for industrial。 Key word：linezolid synthesized 利奈唑酮（linezolid，商品名 Zyvox）为杜邦公司开发的一种全合成恶唑烷酮类抗生素，于 2000年 4月被美国 FDA 批准上市。利奈唑酮通过抑制细菌蛋白质合成初始阶段的翻译过程而起到抑菌作
3、用，因该类药物化学结构新颖，且与已有抗菌药无交叉耐药性，为细菌感染的治疗提供一条新的途径，因此备受关注1-3。 利奈唑酮的合成路线，国内外有较多报道4-7，但所用实验材料和反应条件大都比较苛刻，因此造成实际工业化生产收率低、成本高、操作难度大、后处理困难等，从而制约了该产品的发展。 本文作者在总结文献资料的基础上，选择以 3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺为原料，经过 CBZ氨基保护反应以后，与（S）-N-3-（3-氟-4-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺反应合成利奈唑酮。本工艺，在氨基保护反应步骤重点对溶剂、反应时间等进行进行了优化和改进，解决了文献5中丙酮水作溶剂使产品析出不完全
4、而影响收率的问题，并且将保温反应时间缩短为 4h；在利奈唑酮的合成步骤重点对原材料、溶剂、反应温度等条件进行了筛选和优化，确定了固体叔丁基锂和 DMF做溶剂的工艺解决了使用进口叔丁醇锂的 THF 溶液成本高、难采购的问题，使用乙酸乙酯-石油醚析晶代替正庚烷析晶，降低了生产成本，同时还优化了反应温度，使反应更加温和，方便操作。反应方程式如下： 一、合成实验 实验所用试剂均为工业级；化合物熔点用 XRC-1 显微熔点测定仪测定；质谱用 Agilent 1100 LC/MSD 测定。 1. N-苄氧羰基-3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺的合成 在反应瓶中，将 37.5g（0.19mol）3-氟-4-（
5、4-吗啉基）苯胺溶于373ml二氯甲烷中，加入 15.4ml（0.19mol）吡啶，然后在 05 滴加 28.6mL（0.21 mol）氯甲酸苄酯，滴毕升至室温搅拌反应 4 h。然后加入 280 mL 水，分液，二氯甲烷层水洗（90mL2） ，饱和食盐水洗（90mL 1） ，无水硫酸钠干燥，旋蒸干溶剂，干燥，得浅粉色固体 60.9 g，收率 96.5%，mp 123125 （收率为 70.0%，mp 123124 ）。 M-（m/z）：329.1。 2.（S）-N-3-（3-氟-4-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺的合成 氮气保护下，将 50.0 g N-苄氧羰基-3-氟-4-（
6、4-吗啉基）苯胺（0.15 mol） 和 15 mL（0.36 mol）无水甲醇加入 250 mL 无水 DMF 中，控温在 25 以下分批加入 36.0 g（0.45 mol）固体叔丁醇锂，加毕搅拌 1 h 。控温在 05 ，滴加 100 mL DMF 溶解的 59.0 g（S）-N-（2-乙酰氧基-3-氯丙基）乙酰胺（0.30 mol）的 DMF 溶液（100 mL DMF） ，滴毕，25 搅拌反应 21 h。控温在 30 以下滴加 250 mL 饱和的氯化铵水溶液，然后加入 100 mL 水，二氯甲烷萃取（100 mL3） ，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入 45 mL乙酸乙酯：石油醚=2：1
7、（体积比）的混合溶剂搅拌 2 h，抽滤，干燥，得白色固体 40.7 g，收率：79.8%，mp 7476 ，25D = -16（c=1.05，甲醇）收率为 80.6%， mp 7376 ，25D = -16（c=1.05，甲醇）。M+（m/z）：338.1，360.1，376.1，697.2。 二、结论 对利奈唑酮的合成路线进行了比较分析，选取了一条适合工业化生产的合成路线，并进一步优化了反应环境：在 N-苄氧羰基-3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺的合成中，确定二氯甲烷作溶剂、吡啶作碱，氯甲酸苄酯：3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺（摩尔比）=1.1：1，缩短了反应时间，反应收率提高到 96.5%；
8、在利奈唑酮的合成中，确定了 DMF 作溶剂、 （S）-N-（2-乙酰氧基-3-氯丙基）乙酰胺：N-苄氧羰基-3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺（摩尔比）=2：1、反应温度为 25 ，后处理采用乙酸乙酯-石油醚析晶，收率 79.8%。该工艺更加适合工业化生产，有效地避免了文献报道中反应时间长，成本高的问题，总收率 77%（以单步收率乘积计算） 。 参考文献 1邹翠，周鲁.新型噁唑烷酮类抗菌药的研究进展.国外医药抗生素分册， 2006，27（4）：187-192 2Fuggit B B，Luchenbaugh R W.5-Halpmethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones. US：4128654， 1978-12-05 3马培奇.新型噁唑烷酮类抗菌药-利奈唑烷.中国医药导刊， 2002，4（l）：63-64. 4CHEN Shili， LOU Rongliang， WU Yusheng， et al. WO：2006133397， 2006-12-14. 5孟庆国，金洁，刘浚. 利奈唑酮的合成.中国新药杂志， 2002，11（5）：378-380. 6李荣波，周伟澄.噁唑烷酮类抗菌剂的合成.中国医药工业杂志， 2003，34（6）：302-308 7余德胜，王之谦，熊莺，等.利奈唑酮合成新工艺.中国药物化学杂志， 2005，15（2）：89-90.
