1、非霍奇金淋巴瘤的治疗进展与规范治疗,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院,简史,1832年，Thomas Hodgkin 首次描述了造血系统第一个恶性肿瘤：霍奇金病。30年后，Robert Wilks 再次将这一种独特的疾病进行了描述，他发现Hodgkin已在他之前发表了。1898年，Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞，后来经Dorothy Reed的详细描述，称为Reed-Sternberg cell100多年后，英国外科医生Denis Burkitt在东非的研究发现一种累及下颌（jaw）的淋巴瘤，现称Burkitts lymphoma。非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始于60、70年代
2、的联合化疗。,概念恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML) 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma, NHL)霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkins disease, HD)。结外淋巴瘤B细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤（CD2+, CD56+, ）惰性淋巴瘤/侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性淋巴瘤分子免疫学/分子遗传学（FISH/PCR):TCR/IgH,染色体移位，缺失，基因扩增与过表达等, (C-myc 100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/ 40-60%ALCL),淋巴瘤发病状况ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位
3、。NHL发病率在欧美国家逐年增加，主要是AIDS患者增多，3%AIDS发生NHL。,美国每年NHL新病例数约5万6千多例，占所有新诊断肿瘤病例数4%，肿瘤死亡26,300例。年龄发病率曲线呈指数性增长 。非霍奇金淋巴瘤在10岁之前相对少见，发病率在25岁之前逐渐地增加。在25岁后, NHL发病率迅速增加， 55岁后发病率增加到最高。目前，NHL在美国位列癌症死因的第5位。,1993年至1997年间, 美国NHL的总年龄调整发病率16.0 /10万/年, 诊断时65岁以下的发病率9.3 / 10万/年，而65岁或65岁以上的发病率77.0 /10万/年。年轻患者死亡率是2.8/10万/年，而年老
4、的患者死亡率是43.6 /10万/年。1989年至1996年间，NHL年龄调整的5年相对生存率是51.6；年轻患者生存率55.1，而年老患者的生存率是47.1。,1993年至1997年，美国NHL发病率男性高于女性(分别19.8和12.7/10万/年)，白人高于黑人 (分别16.5 和12.6/10万/年)。同一时期，年龄调整的每年死亡率男性略高于女性 (分别8.5和5.6/10万/年)，白人略高于黑人 (7.1和4.9 /10万/年)。年龄65岁和65岁以上的患者死亡率最高。在美国NHL的5年相对生存率女性高于男性 (分别56.7%和47.6%)，白人高于黑人 (分别52.6%和41.9%)
5、。在所有的性别和人种中，年龄65岁和65岁以上患者的生存率一直较低。,我国ML特点沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地；HD发病年龄40岁左右，无双峰；HD所占比例低于西方（10%与40%）；在NHL中滤泡型所占比例很低5.5%；西方 4045%，弥漫型占绝大多数； T细胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方721%； 结外淋巴瘤所占比例2649.7%；西方1015%。,淋巴瘤有关病因与机理EB病毒与Burkitt淋巴瘤、HD有关；人类嗜T细胞病毒，HTLV-1-成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV-2毛细胞白血病，HTLV-3(HIV)-AIDS/NHL，kaposi肉瘤。免疫缺陷性疾病，多为NH
6、L，90%为结外型，以中枢神经系统和胃肠道发生率多见。,淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变最常见的染色体异位有t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;32),60%的变异集中在14q32。Burkitts淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,导致c-myc与高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位到癌基因活化.滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)易位导致bcl-2基因表达，可见于90%滤泡淋巴瘤，50%Burkitts淋巴瘤，30%弥漫大细胞淋巴瘤。T细胞受体基因重排(TCR)。,B细胞抗原刺激后转化过程lukes(1978): 记忆细胞 BC小裂大裂小无裂大
7、无裂B免疫母细胞 浆母细胞浆细胞,中心母细胞 中心细胞 成熟浆胞,B淋巴细胞 (无裂细胞) (裂细胞）,免疫母细胞 浆细胞样淋巴细胞 浆细胞,Lennert(1978),非霍奇金淋巴瘤的进展,病理学分类B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展放射免疫治疗的进展联合化疗方面的进展高剂量化疗与ASCT,WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008),淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOSB 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22) (q34; q11.2); BCR-ABL1B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重
8、排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21) (p13; q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14) (q31;q32); IL3-IGHB 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19) (q23; p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,前体细胞,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞
9、淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 重链病：Alpha重链病；Gamma重链病 ； Mu重链病 浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,惰性B细胞,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发中枢神经系统DLBCL 原发皮肤DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性DLBCL 与慢性炎症相关DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿病 原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴
10、瘤 ALK阳性大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,侵袭性B细胞,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样霉
11、菌病 ，Szary 综合征原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发皮肤间变大细胞淋巴瘤原发皮肤 T细胞淋巴瘤 原发皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发皮肤CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)早期
12、病变浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) #典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD #,诊断病理活检组织细胞型态学诊断为基础蛋白水平的免疫组化检查为必要补充基因水平检查应当开展染色体水平检查更先进,弥漫大B细胞淋巴瘤的基因分类,DNA 芯片用于化疗后患者的预后评估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,ActivatedB-celllike,Type 3,Germinal-centerB-celllike,Overall survival (years),Prob
13、ability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Level of geneexpression,Low,免疫组化方法确定B细胞起源流程,-,+,-,生发中心型CD10+ 或BCL6+ 和 MUM1-,非生发中心型CD10- 和 MUM1+或CD10- 和 BCL6-,免疫组化方法判断起源细胞,CD10,BCL6,MUM1,+,+ or -,+ or -,-,+ or -,+,-,-,+ or -,Updated Kiel classification of non-Hodgkins lymphoma (1992)B-cell lineLow-grade malign
14、ant lymphomasLymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemia Hair cell leukemia Lymphoplasmacytic/cytoid (immunocytoma)PlasmacyticCentroblastic-centrocytic (follicular +/-diffuse; diffuse)Centrocytic (mantle cell)Monocytoid,including marginal zone cellHigh-grade malignant lymphomasC
15、entroblasticImmunoblasticBurkitts lymphomaLarge-cell anaplastic(Ki-1 +)Lymphoblastic,T-cell lineLow-grade malignant lymphomasLymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemiaSmall cell, cerebriform Mycosis fungoides/Szary syndromeLymphoepithelioid (Lennerts lymphoma)Angioimmunoblastic
16、(AILD)T-zone lymphomaPleomorphic, small cell(HTLV-1+/-)High-grade malignant lymphomasPleomorphic, medium-sized and large cell (HTLV-1+/-)Immunoblastic (HTLV-1+/-)Large-cell anaplastic(Ki-1 +)Lymphoblastic,国际工作分类(1981)低度恶性A.小淋巴细胞型B.滤泡性小裂细胞为主型C.滤泡性小裂与大细胞混合型中度恶性D.滤泡性大细胞为主型E.弥漫性小裂细胞型F.弥漫性大、小细胞混合型G.弥漫性大细
17、胞型高度恶性H.大细胞免疫母细胞型I.淋巴母细胞型：曲核细胞与非曲核细胞J.小无裂细胞型：Burkitt型其他,修订欧美淋巴瘤分类(1994)B细胞肿瘤 I.前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤II.外周B细胞肿瘤 1. B细胞性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 2.淋巴浆样细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤),3.套细胞淋巴瘤4.滤泡中心淋巴瘤， 滤泡型：细胞学分级* 一级：小细胞 二级：小、大细胞混合 三级：大细胞为主 弥漫型：小细胞为主*,5.边缘带B细胞淋巴瘤 a. 结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞) b. 结内(+/-单核样B细胞)6.脾边缘带淋巴瘤(+/-绒毛
18、状淋巴细胞)*7.毛细胞白血病8.浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤9.弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤10.伯基特淋巴瘤11.高恶B细胞淋巴瘤，伯基特样*,T/NK细胞肿瘤I. 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病II.外周T细胞/NK细胞肿瘤 1. T细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病 2.大颗粒淋巴细胞白血病(LGL) T细胞型 NK细胞型 3.蕈样霉菌病/Szary综合症,4.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 细胞学类别*中等细胞、中等和大细胞混合、大细 胞、淋巴上皮细胞 肝脾T细胞淋巴瘤* 皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤*5.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AILD)6
19、.血管中心性淋巴瘤7.肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病) 8.成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV1+ 9.间变性大细胞淋巴瘤，T细胞和N细胞型。 10.间变性大细胞淋巴瘤，何杰金样。,世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类(2001年),组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL 31%滤泡性 22%小淋巴细胞（CLL型） 6%套细胞型 6%周围T细胞 6%边缘区B细胞MALT型 5%余下各亚型均60岁； 血清乳酸脱氢酶（LDH） 1normal；PS 2-4；或期；受侵结外部位数目1。分型：低危：0/1 ; 低中危:2 ; 高中危:3 ;高危：4/5,年龄调整IPI（aa IP
20、I）,患者年龄 60岁： 或期；LDH 1normal；PS 2-4。分型：低危：0 ；低中危：1 ； 高中危：2 ； 高危：3,Ann Arbor分期Cotswolds改良法,分期 累及部位 单一淋巴结组 横隔一侧多个淋巴结组 横隔二侧多个淋巴结组 多个结外病灶或淋巴结与结外病灶 X 包块10cm E 结外扩展或单个孤立性结外病灶 A/B B症状：体重丢失10%，发热，夜间盗汗,淋巴瘤疗效评价标准,体检 淋巴结 淋巴结肿块 BMCR 正常 正常 正常 正常CRu 正常 正常 正常 不确定 正常 正常 75%减少 正常或不确定PR 正常 正常 正常 阳性 正常 50%减少 50%减少 不相干
21、肝脾缩小 50%减少 50%减少 50%减少 复发/进展 肝/脾肿大 新病灶 新病灶 重新出现 新病灶 或增加 或增加,非霍奇金淋巴瘤治疗进展,ACVBP + sequential consolidation,10 12 14 16 18 20 22 26,Weeks,ACVBP,RESPONSE,RESPONSE,0 2(3) 4(6) 6(9),MTX 3 g/m,Ara-C S.C 100 mg/m/d x 4d,I II III IV,CONSOLIDATION,INDUCTION,Doxorubicin75 mg/md1Cyclophosphamide 1200 mg/md1Vind
22、esine2 mg/m d1, d5Bleomycin10 mg d1, d5Prednisone60 mg/m d1 to d5MTX intra-thecal15 mg d2G-CSF 5 g/kg d6 to d13,Doxorubicin50 mg/mCyclophosphamide 750 mg/mVincristine 1.4 mg/mPrednisone60 mg/m,8 cycles, d1 = d21,Standard CHOP,IFM 1500 mg/mVP16 300 mg/m,ACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive ly
23、mphoma,ACVBP,CHOP,P = 0.03,0,3,6,6,0,3,9,12,13,15,17,18,19,21,23,25,27,9,15,21,ACVBP,CHOP,MTX,IFM - VP16,ARA-C,Week,Week,ACVBP,CHOP,P = 0.005,OS,DFS,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,n = 635; 6169 yearsaa-IPI 1 = 35%aa-IPI 2 = 43%aa-IPI 3 = 23%
24、,Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.,Haioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030.,Months,DFS,P = 0.02,0,20,40,60,80,100,0,24,48,72,96,120,144,% survival,100,Induction phase ACVBP: 4 cycles,CR,Sequential consolidationMTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-C,MTX / CBV + auto,RANDOMIZATION,IPI 23: n
25、= 236,Benefit of high-dose therapy/auto in first CR,OS,P = 0.04,0,20,40,60,80,0,24,48,72,96,120,144,Months,n = 6896 cyclesaa-IPI 01:76%,0,20,40,60,80,100,CHOEP-21,CHOP-21,CHOEP-14,CHOP-14,Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58(P 0.001),10,0,20,30,40,50,Months,Overall survival,CHOP-14 compared with
26、CHOP-21 in elderly patients,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:634641.,60,免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存,美罗华维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤,Hochster HS, et al. al. Blood 2005;106:Abs.349,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 44164423 .,R-CHOP as First-line Treatment for DLBCL,the GELA LNH 98
27、.5 studyExperience from British Columbia Results of the US intergroup study (ECOG)Results of the MInT study,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1,2,3,4,5,6,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,GELA LNH 98.5 study at 5-year EFS according to aa-IPI score,Low-risk patients,High-risk patients,R-CHOP,CHOP,R-CHOP,CHOP
28、,Years,Years,P = 0.0008,P = 0.004,Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.,0.0,Probability,1.0,P = 0.02,012345,Post-rituximab,Pre-rituximab,Overall survival,Years,Post-rituximab,Pre-rituximab,Overall survival, 60 years (n = 170), 60 years (n = 122),British Columbia experience,Sehn LH, et a
29、l. J Clin Oncol 2005; 23:50275033.,P = 0.0003,012345,Years,0.8,0.2,0.6,0.4,0,1.0,0.8,0.2,0.6,0.4,0,MInT trial: Time to treatment failure,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,80% R-Chemo,61% Chemo,P 0.0001median follow-up: 22 months,CR + CRu = 86%CR + CRu =
30、 68%,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Months,MInT trial: Overall survival,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Lymphoma-associated deaths:Chemo: 42R-Chemo:13,R-Chemo,Chemo,95%,86%,P 60 y,Overall survival according to treatment and bcl-2 protein expression,Time (ye
31、ars),0,1,3,2,P = 0.70,BCL2,BCL2+,Mounier N, et al. Blood 2003; 101:42794284.,CHOP,R-CHOP,CLL/SLL,典型的免疫表型 CD5+ CD19+ CD20微弱+ CD23+ CD10-，周期素D1(-) 需与套细胞淋巴瘤鉴别，因都是CD5+B细胞 有白血病细胞负荷流式（包括/）明确 肿瘤克隆性Ann Arbor分期作用有限常用改良Rai分期低危患者中位存活期长中危存活较短目前的治疗不能治愈,CLL/SLL分类（Rai系统）,分期 特征 预后 0 淋巴细胞增多，外周血L15000/l 好 BM：L 40% 0期
32、伴淋巴结肿大 中危 0-期伴脾/肝或二者均肿大 中危 0-期伴Hb11.0g/d1或血压积33% 高危 0-期伴血小板100000/l 高危,治疗指症,愿意治疗自身免疫性血细胞减少（AIHA、ITP、纯红AA）反复发生感染有症状累及脏器功能受损血细胞减少巨块病变持续进展符合临床试验,滤泡淋巴瘤,免疫表型： CD20+，CD10，CD23，bcl-2(+)(90%) CD43(-)，CD5(-)，周期素D1 (-) 细胞遗传学 特征性 t（14;18)-90%有bcl-2基因过表达常规治疗不能治愈滤泡大细胞淋巴瘤（国际工作分类法） 滤泡淋巴瘤（3度）（WHO/REAL） 应按DLBCL治疗,胃M
33、ALT淋巴瘤,表现：胃脘疼痛、消化不良、非特异性上消化道症状内窥镜：溃疡、胃炎、弥漫性胃壁增厚2/3患者当伴随HP感染被成功治疗后，局限的胃MALT淋巴瘤得到CR典型免疫表型：CD5-，CD10-，CD20+，CD23，CD43，周期素D1-，bcl-2滤泡-t(11,18)HP(+)，活检为非诊断性不典型淋巴细胞样浸润 HP治疗前，再次活检，以证实或排除胃MALT淋巴瘤,胃MALT治疗,共存DLBCL应排除 若DLBCL与胃MALT共存治疗同DLBCL分期治疗 IE期 抗HP治疗 Hp(+) IE或 RT（30-36Gy） Hp(-) 或R治疗,3个月再内镜检查再次分期/HP活检 若有症状可提前检查,HP(-)淋巴瘤(-) 观察 HP(-)淋巴瘤(+) 无症状 再观察3个月3个月内镜 或局部RT活检分期 有症状 RT HP(+)淋巴瘤(-) 二线抗生素 HP(+)淋巴瘤(+) 病情稳定二线抗生素 病情进展RT活检排除大细胞淋巴瘤再评价：疾病缓慢反应或无进展继续观察,HP(-)淋巴瘤(-) 观察 HP(-)淋巴瘤(+) 局部RT（若既往未治）6个月内镜 或选择病例继观活检分期 HP(+)淋巴瘤(-) 考虑其他抗生素治疗 HP(+)淋巴瘤(+) 局部RT（若既往未治） 考虑其他抗生素,
