1、从E4599到BEYOND：如何利用抗血管生成治疗超越传统化疗,中南大学湘雅二医院刘先领,主要内容,历史数据：2000年初期化疗达到治疗瓶颈,肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版:P276.,TKI药物的出现仅为NSCLC突变患者治疗带来突破,1. Zhou et al. Lancet Oncol 2011; 2. Mok et al. NEJM 2009; 3. Han et al. JCO 2012; 4. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010; 5. Maemondo et al. NEJM 2010；6. Wu YL, et al. 2013
2、ASCO Abstract 8016.,化疗或者TKI治疗患者的预后能否进一步提高？,Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,联合抗血管生成
3、治疗,mPFS： ？,肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一,VEGF抑制剂,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674.,血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体(VEGFR)以及抑制VEGF信号传导的治疗策略,Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395.Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440.,以VEGF为靶点的多靶点小分子靶向药物治疗晚期NSCLC的研究汇总,Huang Y, Carbone DP. Biochim Biophy
4、s Acta 2015; 1855(2):193-201.,Ramucirumab+多西他赛二线治疗NSCLC延长患者OS及PFS,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,贝伐珠单抗精确靶向VEGF，通过抑制血管生成持续控制肿瘤1,2,贝伐珠单抗,VEGF受体,VEGF,贝伐珠单抗阻止VEGF和受体的结合1,2贝伐珠单抗半衰期长 (大约20天) ，可以持续控制肿瘤3,1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3.
5、 Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,与传统治疗相比，贝伐珠单抗通过多项作用从而提高化疗疗效,1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002;
6、 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et a
7、l. Lancet 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14
8、:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et
9、 al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:40
10、1-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 161:960-963.,从ECOG 4599到BEYOND：Why？,E4599证实欧美人群获益,E4599研究设计,*不允许交叉；CP = 卡铂/紫杉醇；PD = 疾病进展Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,E4599：总体人群OS首次延长超过1年,贝伐珠单抗持续给药直至疾
11、病进展 (PD)Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,E4599：预设分析显示肺腺癌亚组OS达到前所未有的高度, 延长3.9个月,Sandler A, et al. J Thorac Oncol 2010; 5:1416-1423.,时间 (月),E4599中有69%的入组患者为腺癌患者,AVAiL研究中也观察到显著一致的PFS获益,*本分析对AVAiL研究中进展前接受抗恶性肿瘤治疗(7%)的患者进行校正1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009 3. Sandl
12、er, et al. ECCO 2007,从ECOG 4599到BEYOND：Why？,SAiL研究/中国患者,Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.,SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据,中位OS为18.5个月(95% CI: 16.319.6),中位TTP为8.8个月 (95% CI: 8.110.0),1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740.,SA
13、iL中国人群：DCR和ORR好于全球人群,1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740.,全球数据：DCR=88.7%ORR=50.8%,SAiL 中国人群: 特别关注的3级不良事件,Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.,从ECOG 4599到BEYOND：Why？,需要大规模研究证实,BEYOND研究已在2015 JCO上发表,Zhou C, et al. J C
14、lin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗与联合安慰剂一线治疗中国晚期或复发非鳞NSCLC患者的一项多中心随机双盲安慰剂对照III期研究,主要内容,BEYOND：研究设计一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究,* 进展揭盲后, 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗PD = 疾病进展; R = 随机; ORR = 客观缓解率; HR = 风险比; VEGF-A = 血管上皮生长因子-AVEGFR-2 = 血管上皮生长因子受体-2; EGFR =表皮生长因子受体Zhou C, et al. J Clin
15、Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND：基线特征,Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND与ECOG4599的差异,*突变人群主要入组到ENSURE研究中Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33(19):2197-2204.Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月,数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J C
16、lin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗OS延长6.6月,数据截止时间 2014年4月30日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇一线治疗NSCLC显著提升ORR,更高的ORR及DCR为患者接受后续治疗带来更多机会,数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,无论EGFR突变状态如何，患者均可以从贝伐珠单抗治疗中获得显著的PFS改善
17、,数据截止时间 2013年1月27日(PFS)Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.,无论EGFR突变状态如何，贝伐珠单抗治疗均可降低死亡事件发生风险,数据截止时间 2014年4月30日(OS)Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.,EGFR基因突变亚组中中位生存期的解读,血浆VEGF生物标志物分析,血浆样本来自274例患者血浆VEGF-A和VEGF
18、R-2的基线水平与贝伐珠单抗的疗效指标PFS及OS均无关 (与中位水平相比的高值对比低值),数据截止时间 2013年1月27日(PFS); 2014年4月30日(OS)Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.,BEYOND研究证实贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇安全性良好,与贝伐珠单抗特别关注不良事件发生率可预期，易管理,*未观察到3级肺出血事件; 数据截止时间 2014年4月30日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BE
19、YOND研究结论,BEYOND研究是首个针对中国NSCLC患者的III期研究，证实了贝伐珠单抗联合含铂化疗为基础的一线治疗，能为中国非鳞NSCLC带来显著的PFS、OS、ORR获益贝伐珠单抗联合化疗治疗中国NSCLC患者耐受性良好，与既往研究报道的安全性一致，未观察到新的安全性问题EGFR突变状态是影响患者预后的重要因素之一，无论EGFR突变状态如何，都能从贝伐珠单抗治疗中获益,Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,中国人群中贝伐珠单抗联合化疗OS首度飞越2年！,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et
20、 al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,贝伐珠单抗的跨线治疗和维持治疗模式贝伐珠单抗联合靶向药物贝伐珠单抗在早期肺癌的应用,主要内容,AvaALL：贝伐珠单抗进展后持续治疗的IIIb期研究,主要研究终点：OS次要研究终点包括PFS, 安全性, QoL与生物标志物正在积极入组患者，预计2016年公布初步研究结果,* SOC2: 二线治疗NSCLC的有适应症的药物 SOC3及以上：研究者选择具有适应症的药物(standar
21、d of care)Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011; 12(6):407-411.,1.抗血管生成药物持续治疗的探索,ECOG 5508：探索一线维持的最佳策略,主要研究终点: OS次要研究终点: PFS, ORR, 安全性样本量增加至1,500例患者，目前全球363家中心正在入组患者，预计2016年公布初步研究结果,NCT01107626: Avastin or pemetrexed disodium alone or in combination after induction therapy in treating patients with
22、 advanced non-squamous NSCLC,EGFR TKI + 贝伐珠单抗 一线用于EGFR Mut+ NSCLC的临床研究,1.Seto, et al. Lancet Oncol 2014; 2. NCT01532089; 3 .NCT01562028; 4. Nogami, et al. ESMO 2014,厄洛替尼 150mg/day,厄洛替尼 150mg/day 贝伐珠单抗 15mg/kg i.v. q3w,IV期非鳞NSCLCECOG PS 01(n=150),R,ACCRUUSA,主要终点: PFS,厄洛替尼 150mg/day +贝伐珠单抗 15mg/kg i.v
23、. q3w,IIIB/IV期非鳞 NSCLCECOG PS 02(n=102),主要终点: PFS,亚组 1: T790M+ (n=35),亚组 2: T790M (n=67),RC11262,ETOPEU,BELIEF3,厄洛替尼 150mg/day,厄洛替尼 150mg/day 贝伐珠单抗 15mg/kg i.v. q3w,IV期非鳞NSCLCECOG PS 01(n=150),R,KATOJAP,JO255671,2.抗血管生成治疗联合用药的展望,主要终点: PFS,JO25567：贝伐珠单抗一线联合TKI治疗EGFR突变患者显著延长PFS,这个研究涉及厄洛替尼超适应症应用. 在马来西亚
24、，厄洛替尼可以单药一线治疗局部或转移的EGFR激活突变的非小细胞肺癌OS研究结果 (数据尚未成熟);Seto, et al. Lancet Oncol 2014,抗血管生成治疗联合免疫治疗？,GASTO1001：贝伐珠单抗联合培美曲塞、卡铂新辅助治疗不可切除的III期肺腺癌的II期研究,主要终点：可手术切除率；次要终点：围手术期并发症，EFS，OS统计学定义：假设：基于SAKK研究，新辅助治疗后手术的IIIA期患者1年EFS率估值为55%预计EFS改善0.2；85%检验效能，5%双测统计学显著水平最小样本量42例,SAKK：瑞士临床癌症研究组Yu S, et al. 2015 ASCO Abs
25、tract 7528.,GASTO1001：疗效手术相关情况与EFS,手术相关情况：1例患者达到完全缓解，22例部分缓解，17例疾病稳定，2例进展新辅助治疗后，31例(73.8%)患者进行手术，其中11例行肺切除22例患者达到R0切除并发症：肺炎(4)、肺不张(2)、支气管残端通气不足(1)，积脓(1)、皮下气肿(2)、心率失常(1)未观察到围手术期出血事件、血栓栓塞事件及伤口愈合问题围手术期间无患者死亡EFS：中位EFS为15.4个月1年EFS率为56.1%,研究结论：对III期不可切除的肺腺癌患者贝伐珠单抗-培美曲塞及卡铂后手术的治疗模式可行，疗效确切且耐受性良好,Yu S, et al. 2015 ASCO Abstract 7528.,3.贝伐珠单抗在早期肺癌的应用,总结,抗血管生成治疗是NSCLC治疗不可或缺的一部分，疗效超越化疗，突破化疗瓶颈在西方人群中使用贝伐珠单抗体现出的良好疗效，在中国人群得到进一步的验证.BEYOND研究证实在中国NSCLC中一线贝伐珠单抗联合化疗给患者带来更多获益，OS达24.3月目前对抗血管生成治疗存在许多憧憬，包括：贝伐珠单抗的跨线治疗及维持治疗的最佳模式、联合其它靶向药物以及肺癌早期患者的应用,谢谢,
