1、黄疸的诊断和治疗进展,第三军医大学感染病学教研室西南医院感染病专科分院,黄疸的发生机制 黄疸的分类 黄疸的诊断 阻塞性黄疸新进展 脓毒症所致胆汁淤积新进展 药物性黄疸新进展 原发症状的治疗 继发症状的治疗 结论,内 容,黄疸的发生机制,胆红素的来源,衰老红细胞,单核巨噬细胞系统分解,血红蛋白(血红素),胆绿素,胆红素bilirubin,血红素加氧酶,胆绿素还原酶,胆红素的正常来源,每日生成胆红素约200250mg 80%90%：衰老红细胞在单核巨噬细胞系统 被破坏而来 10%20%：其他物质（“旁路性”胆红素，shunt bilirubin） - 骨髓内血红蛋白前质 - 过氧化氢酶 - 过氧化
2、物酶 - 细胞色素 - 肌红蛋白,胆红素在血液中的转运,血管,与血清中的白蛋白结合，形成胆红素-白蛋白复合物,胆红素,白蛋白,胆红素-,葡萄糖醛酸 +,结合胆红素conjugated bilirubin,胆红素在肝内的代谢,肝脏是摄取、处理和排泄胆红素的重要器官,胆红素在肠管中的变化,黄疸的分类,黄疸的分类：依发生部位,黄疸分类：依发生机制,非结合胆红素产生过多性黄疸非结合胆红素摄入肝细胞发生障碍性黄疸 肝细胞葡萄糖醛酸移换酶缺乏所致非结合胆红素升高性黄疸肝细胞分泌胆汁发生障碍所致的黄疸 结合胆红素自肝细胞排入毛细胆管发生障碍性黄疸结合胆红素和胆汁其他成分在胆管系统排泄发生障碍性黄疸肾脏排泄结
3、合胆红素和尿胆原发生障碍性黄疸,黄疸分类：依胆红素类型,主要为非结合胆红素增高症生成过多 - 溶血 - 无效的红细胞生成肝细胞的摄取功能受损 - Gilbert综合征（I型） - 某些药物（如胆囊造影剂）胆红素的结合功能受损（葡萄糖醛酸转移酶活性降低） - Gilbert综合征（型） - Crigler-Najjar综合征 - 葡萄糖醛酸转移未成熟（新生儿及早产儿的生理性黄疸） - 葡萄糖醛酸转移酶受抑制 - 暂时性家族性新生儿高胆红素血症 - 母乳性黄疸,非结合胆红素和结合胆红素双相增高病毒性肝炎结合胆红素增高肝排泄功能受损（肝内缺陷） - 家族性或遗传性 - 慢性特发性黄疸（Dubin-J
4、ohnson综合征、Rotor 综合征） - 良性复发性肝内胆汁淤积症 - 妊娠期胆汁淤积性黄疸 - 获得性异常 - 病毒性肝内胆汁淤积症 - 药物性肝内胆汁淤积症肝外胆道阻塞（结石、肿瘤、狭窄等）,黄疸分类：依胆红素类型 （）,衰老红细胞破坏血红蛋白200250mg,“旁路性”胆红素非衰老红细胞来源15-30 mg,非酯型胆红素,与血浆白 蛋白结合,肝窦与白蛋白分离,小胆管,总胆管,肝细胞性黄疸胆汁淤积性黄疸,Z蛋白,Y蛋白,高尔基氏体,微粒体内多种酶,UDGT,毛细胆管,酯化胆红素,光面内质网,黄疸的分类,肝细胞,肝前性/溶血性黄疸,肝后性/阻塞性黄疸肝内/肝外阻塞性,黄疸的诊断,RBC分
5、解生成：非结合胆红素通过Alb道送至肝通过葡萄糖醛酸转移酶非结合胆红素变成结合性胆红素结合胆红素排泌成胆汁结合胆红素在肠道转化成粪便色素结合胆红素溢出到血浆并从肾脏排出重吸收的尿胆元进入肝肠循环尿胆元从肾脏排出,黄疸原因：A 溶血B 肝摄取衰竭C 葡萄糖醛酸转移酶活性受损（如Criler-Najjar综合征）D 胆红素排泌受损（如药物所致淤胆、肝硬化）E 肝外阻塞,Gilmore I, et al. Medicine, 2006, 35(1): 13-16,黄疸的实验室鉴别诊断,项目正常溶血性肝细胞性胆汁淤积性,结合胆红素非结合胆红素丙氨酸转氨酶门冬氨酸转氨酶碱性磷酸酶谷氨酰基转移酶尿胆红素尿
6、胆原血红蛋白,影像学检查 imaging test,诊断结石、占位性病变，提示梗阻的部位和病因,肝穿刺活检 liver biopsy,确诊肝内胆汁淤积或肝实质病变,黄疸病因诊断机制图,血常规、溶血特检,肝功能检查肝炎病毒标志物,肝纤谱肿瘤标志物,实验室检查：溶血性黄疸（共同特征）,血清胆红素增高，大多数不超过85.5mol/L，非结合胆红素在75%以上外周血红细胞显著减少尿胆原呈强阳性尿胆红素应为阴性，但因常伴肝细胞损伤，也可呈阳性血中网织红细胞增多骨髓幼稚红细胞大量增多，周围血出现有核红细胞,实验室检查：溶血性黄疸（特殊异常）,血红蛋白尿或尿潜血阳性含铁血黄素尿红细胞渗透脆性增加（遗传性球形
7、红细胞增多症）抗人球蛋白试验（Coombs试验）阳性（自身免疫性溶血性贫血）酸溶血试验阳性（阵发性睡眠性血红蛋白尿）,实验室检查：肝细胞性黄疸,肝功能试验血清结合胆红素和非结合胆红素不同程度升高，以结合胆红素为主反映肝细胞功能的试验表现异常尿二胆试验尿胆红素阳性尿胆原一般呈阳性特殊异常 肝炎病毒的抗原、抗体和核酸（+）自身免疫性抗体（+）（PBC和AIH）甲胎蛋白（原发性肝癌）,实验室检查：先天性非溶血性黄疸,血清胆红素升高以非结合胆红素为主者：Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Lucey-Driscoll综合征等血清胆红素升高以结合胆红素为主者：Dubin-Johns
8、on综合征、Rotor综合征溴磺酞钠（BSP）试验有潴留尿胆红素阳性Dubin-Johnson综合征：肝细胞有褐色颗粒潴留和胆囊造影不显影其他肝功能正常,图 Dubin-Johnson综合征,Kuntz E, Kuntz HD. Hepatology, 2006: 223,广泛细胞内溶酶体脂褐素沉积,腹腔镜下“黑肝”（“black Liver”）,实验室检查：阻塞性黄疸,血清胆红素，主要为结合胆红素升高尿胆原，完全阻塞性黄疸时为阴性；不完全阻塞性黄疸时常减少血清胆固醇、ALP和GGT明显升高,图 胆汁淤积的诊断步骤,图 黄疸病人的诊疗途径,诊断和鉴别诊断（1）,病史年龄性别 饮食和营养职业与环
9、境 家庭史用药史,输血及手术史临床症状发热与寒战消化道症状 腹痛皮肤瘙痒,诊断和鉴别诊断（2）,体格检查 - 黄疸：色调、持续时间、深度 - 肝脏 - 胆囊肿大 - 脾肿大灰色或白色粪便 尿液颜色皮肤黄色瘤 淋巴结肿大 腹水腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育、杵状指（肝硬化）心动过缓（阻塞性黄疸）,诊断和鉴别诊断：实验室检查,血清胆红素、尿胆红素血清酶、血清胆固醇和胆固醇酯血清脂蛋白X（LPX）凝血酶原时间（维生素K1校正试验）BSP试验血清乙型肝炎病原免疫球蛋白和自身抗体X线检查、影像检查、病理检查肝穿刺活检、腹腔镜检查、剖腹探查,梗阻性黄疸的主要特点,病史 - 腹痛 - 发热，寒战 - 胆
10、道手术史 - 年龄较大体检 - 高热 - 腹部压痛 - 腹部触及包块 - 腹部疤痕实验室检查 - 血清胆红素和ALP增高突出 - 凝血酶原时间正常或应用维生素K后正常 - 血清淀粉酶增高,胆汁淤积性肝病的主要特点,病史 - 厌食、违和、肌痛等病毒感染前驱症状 - 已知感染接触史 - 接受血制品，静脉吸毒 - 接触已知肝毒素 - 家族性黄疸史体检 - 腹水 - 肝病征象（腹壁静脉凸显、男子乳腺增大、蜘蛛痣、 Kayser-Fleischer环） - 扑翼样震颤、脑病实验室检查 - 血清转氨酶增高突出 - 凝血酶原时间延长，不能因维生素K的应用而恢复正常 - 血液化验提示特定肝病,表 先天性非溶血
11、性疸鉴别表,总结（ Summary）,发病机制 形成机制：3个原因（溶血、肝损、阻塞） 鉴别方法：3个方面（体征、化验、影像）实验室检查 胆红素检查：判断是否发病、鉴别及程度 血清酶检查：确定肝胆病因并形成诊治方向 血液学检查：诊断各种溶血性黄疸,识黄魔直胆色素特占强间胆贫血柠檬黄直胆为主示阻黄间胆为主示溶黄肝黄乏力纳差现阻黄疼痛加瘙痒溶黄贫血和浅黄非驴非马示肝黄 丙戊秋于西南医院 宇明,阻塞性黄疸新进展,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,B超诊断阻塞性黄疸的优点,显示胆管大小发现阻塞部位鉴定病因（部分病例）提供其他疾病信息 -肝内肿瘤转
12、移 -胆石症 -肝实质改变,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图1 B超示总胆管扩张（见光标）,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图2 MRCP示总胆管中胆石（箭头）,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图4 胰腺癌包绕腹腔神经丛,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图5 a：MRCP示胰腺癌双胆管扩张 （胆总管：红色箭头；胰管：蓝色箭头） b：同一病人经PTC并插入Wall支
13、架,Briggs CD, et al. Surgery, 2007, 25(2): 74-80,图6 PTC,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图7 MRCP示胆管癌在左肝内扩散,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图8 对图7病例行左肝切除及胆管重建术,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图3 双管征（因胰腺管腺癌所致总胆管和胰腺管的瘘道） 注意：肝内胆管扩张缺如（因肝门结节所致）,Gilmore I, et al. Medici
14、ne, 2006, 35(1): 13-16,常见黄疸病因的鉴别诊断,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,有关影像学检查的新认识,腹部B超仍为黄疸诊断的一线选如有结石可能，可作MRCP或内镜B超双相CT是最后选择,Gilmore I, et al. Medicine, 2006, 35(1): 13-16,黄疸的诊断途径,Gilmore I, et al. Medicine, 2006, 35(1): 13-16,脓毒症所致胆汁淤积新进展,Chand N,et al. Hepatology, 2007,45(1):230-241,溶 血 正
15、常RBC G6PD缺陷 感染所致RBC病变 药物所致溶血肝功能异常 胆红素摄取 结合胆红素清除 肝缺血 - 低血压 - 长时间缺氧 肝细胞损伤（轻度肝炎到肝细胞坏死）,脓毒症的高胆红素血症机制,Chand N,et al. Hepatology, 2007,45(1):230-241,脓毒症的溶血机制,Chand N,et al. Hepatology, 2007,45(1):230-241,正常RBC 感染直接导致溶血 免疫介导RBC损伤 冷凝集素相关溶血性贫血（支原体肺炎、军团病） - 阵发性冷性血红蛋白尿 药物所致溶血 输血/液反应 脾大 潜在RBC缺陷 遗传性酶缺乏 镰状细胞病 血红蛋
16、白病,脓毒症所致胆汁淤积的发生机制,基底外侧胆汁酸转运降低 - 基底外膜Na+-K+-ATP酶活性 - 基底外膜流动性 - 转运蛋白的下调 - 钠依赖性中磺胆酸盐协同转运蛋白胆小管胆汁酸 - 转运蛋白的下调 - 胆盐输出泵（BSEP）功能 - 多耐药相关蛋白（MRP2）功能,Chand N,et al. Hepatology, 2007,45(1):230-241,脓毒症所致胆汁淤积的处理抗感染治疗,抗感染治疗抗生素脓肿引流去除潜在感染源（线、导管、引流管）早期中央静脉营养潜在衰竭的治疗 - 糖元供给 - UDCA - NO供给 - NAC,Chand N,et al. Hepatology,
17、 2007,45(1):230-241,药物性黄疸新进展,Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20,图 从黄疸热线数据库选择药物诱导性黄疸病例,Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20,药物诱导肝损伤诊断标准,用药物发生肝损伤异常 - 可疑 590日 - 符合 5日或90日停药后肝功能改善（下降50%） - 非常可能 8日 - 可能 30日 180日详细的调整排除了其他可能原因，包括肝活检再次用药，肝功能异常加剧（升高100%）,Eur J Gastroenterolog
18、y Hepatology, 2007,19(1):15-20,表 黄疸热线报告的黄疸例数及病因分类,Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20,表 药物性黄疸的病因学,Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20,原发症状的治疗,卧床或适当休息 适当保肝，输液 低脂、低糖、清淡易消化饮食 补充脂溶性维生素等 勤洗澡和换衣服 被子和衣服不要过厚,一般对症治疗,退黄药物：中药 ,茵栀黄注射液、岩黄连注射液等有一定退黄作用 复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微 循环起辅助退黄作
19、用 茵陈赤芍大黄汤（重用赤芍）对于胆汁淤积性肝 病有一定退黄作用 片仔癀、克癀胶囊、藏茵陈,诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和 Na-K-ATP酶的活性 促进有机阴离子在肝细胞内的转运和胆 红素的酯化 常用量为3060mg，3次/d,改善酶活性药物苯巴比妥,熊去氧胆酸的作用机制,与内源性胆汁酸盐竞争肝细胞膜上的胆酸受体，使之对肝细胞的损害减少稳定肝细胞膜，改善肝细胞的胆红素排泌功能，防止胆酸引起肝细胞的溶解和凋亡等作用中和疏水性胆汁酸，防止其对肝细胞膜的破坏促进胆汁酸的代谢抗氧化、抗自由基作用降低胆管HLA-I类抗原的表达，抑制细胞毒T淋巴细胞对胆管的破坏,有报道UCDA治疗多种黄疸有效 对黄
20、疸没有出现的早期PBC病 人治疗效果尤佳 剂量一般为每日1315mg/kg,熊去氧胆酸 (UDCA) 疗效,一种含硫氨基酸衍生物，在肝细胞的转甲基中起重 要作用。膜磷脂SAMe依赖性甲基化可恢复肝细胞 膜结构的流动性和Na-K-ATP酶活性 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭。因此补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有 防治作用,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),腺苷蛋氨酸,转甲基途径,腺苷蛋氨酸,甲基,H,H,H,质膜磷脂,CH3,转甲基,激素,神经递质,药物,核酸,C,腺 苷 蛋 氨 酸,转硫基途径,解毒,胆汁酸硫化,与胆汁酸结合,硫酸盐,牛
21、磺酸,谷胱甘肽,半胱氨酸,高胱氨酸,半胱蛋氨酸,腺苷高胱氨酸,腺苷蛋氨酸,CH3,腺苷蛋氨酸的代谢,图 腺苷蛋氨酸的代谢过程,表1 急性黄疸型肝炎肝功能疗效比较（ XS ),组别 TB ALT AST (mol/L) (IU/L) (IU/L),腺苷蛋氨酸(30例)治疗前 254.0168.4 595400 440323治疗2周 89.6 73.7 216139 221143治疗4周 36.4 25.1 86 31 69 46每日降幅 7.8 4.1* 18 13* 13 8门冬氨酸钾镁(30例)治疗前 246.6146.1 569496 434332治疗2周 128.9 90.6 39623
22、0 408128治疗4周 95.4 37.6 147 54 128 61每日降幅 5.4 3.9 15 12 11 10,治疗前两组各项目比较，P均0.05；*与门冬氨酸钾镁组相比较，P0.05。*与门冬氨酸钾镁组相比，P0.05；*与门冬氨酸钾镁组相比较，P0.05。*与门冬氨酸钾镁组相比，P0.01。,表3 黄疸型病毒性肝炎患者血清TB(mol/L)变化,组别例数 治疗前 治疗2周 治疗4周 (每日降幅) (每日降幅),瑞 甘 组 36 239.1118.4 166.9115.8 118.341.5 (5.28.1)# (4.35.1)#思美泰组 36 243.2126.6 160.911
23、2.6 123.546.9 (5.98.8)# (4.35.6)#门冬 组 36 231.4131.5205.2161.5 172.0106.5 (1.910.2) (2.18.3),#与门冬氨酸钾镁组相比较，相差非常显著， P0.01。,思美泰序贯治疗各种急慢性肝病,研究课题一项大规模多中心双盲安慰剂对照的临床研究，评价静脉注射腺苷蛋氨酸的有效性和安全性治疗方案阶段I：343例（256例为慢性肝病，87例为急性肝病），静注腺苷蛋氨酸800mg/日,2周或者安慰剂2周阶段II: 在第一阶段SAMe有效的病人中，68名进入口服治疗阶段，病人随机口服SAMe1600mg/日共8周或者口服安慰剂共8
24、周。慢性肝病患者构成,G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992,mol/L,总胆红素,mol/L,结合胆红素,mol/L,碱性磷酸酶,mol/L,ALT,mol/L,AST,mol/L,GGT,治疗前,治疗后,*,*,*,*,*,*,组间差异P0.01,静脉阶段对急性肝病结果分析：腺苷蛋氨酸比安慰剂明显有效降低胆汁淤积的生化指标,*,*,*,*,SAMe: n=51,安慰剂: n=36,G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992,mol/L,
25、总胆红素,mol/L,结合胆红素,mol/L,ALT,mol/L,AST,mol/L,GGT,治疗前,治疗后,*,*,*,*,*,*,*,*,SAMe: n=129,*,*,静脉阶段对慢性肝病结果分析：腺苷蛋氨酸比安慰剂明显有效降低胆汁淤积的生化指标,安慰剂: n=127,*,组间差异P0.01,组间差异P0.05,G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992,思美泰 ：治疗肝硬化前和肝硬化肝内胆汁淤积的一线用药,快速退黄、保肝降酶、双效合一天然活性物质，不增加肝脏负担，长期使用安全性高妊娠性肝内胆汁淤积的首选药物（SF
26、DA 批准）,去氢胆酸 利胆醇(苯丙醇) 利胆酚(柳胺酚) 胆通(羟甲香豆素) 胆维他 加诺,促进胆汁分泌药物,具有抑制免疫、消炎、利胆作用 常用剂量为强的松1030mg/d,以后逐渐减 量。或地塞米松510mg，加入葡萄糖液中 静脉点滴，35日后递减,免疫抑制、消炎利胆药物：皮质激素,激素的适应证,自身免疫性肝炎急性乙醇中毒淤胆型肝炎急性重型肝炎,使用激素的缺点,促进病毒复制诱发出血诱发感染,激素治疗无效的原因,激素促进非结合胆红素的摄入，而不能促进胆红素的结合，大量的非结合胆红素进入肝细胞，则加重肝细胞的变性水肿乃至坏死激素可抑制微粒体呼吸链中的电子转移，使ATP合成减少，导致胆汁酸代谢、
27、分泌和排泄障碍而加重淤胆激素影响肝脏单核/巨噬细胞系统功能，不能清除肠道的内毒素，内毒素增加后反而使胆汁排泌减少，胆汁流量减少，Na+-K+-ATP酶活力下降而加重淤胆,甲氨喋呤(MTX)：具有免疫抑制和消炎作用。对于自身免疫性疾病引起的肝内胆汁淤积有一定疗效环孢素(CSA) ：可用于免疫反应引起的胆汁淤积性肝病,免疫抑制、消炎利胆药物：其他,对稳定肝细胞膜和溶酶体膜、改善肝脏代谢及促进肝功能恢复等都有重要作用改善肝脏微循环，增加肝脏血供抑制肝脏中枯否细胞生成TNF和IL-1抑制肝纤维化的胶原基因表达,改善微循环药物：PGE1,继发症状的治疗,瘙痒：抗组胺药,苯海拉明和非那根缓解瘙痒作用可能与
28、镇静有关可作为夜间瘙痒患者的辅助用药,瘙痒：肝药酶诱导剂,利福平：可在日内使瘙痒缓解，6周内使50%患者的瘙痒消失 - 问题：尿色变红，可出现中毒性肾损害、肝 毒性，偶有溶血发生苯巴比妥：可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素P450，增加胆汁酸羟化，对瘙痒有改善作用,瘙痒：鸦片受体拮抗剂,内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效对胆汁淤积本身无作用,瘙痒： 5-羟色胺拮抗剂（5-HT）,中枢5-HT可能参与诱发胆汁淤积瘙痒昂丹司琼为选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼 48mg静推，3060分钟后瘙痒显著减轻，持续时间达26小时口服8 mg
29、/次，日三，一周后起效,瘙痒：肝移植手术,经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者，如因严重影响患者生活质量，可考虑进行肝移植手术,骨质疏松症,慢性胆汁淤积疾病可加重骨质疏松症需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，1 500 mg/d，可同时补充维生素D4001 000IU/d每12年检查骨质密度和血清维生素D水平,脂溶性维生素缺乏,可因肠内胆汁酸减少而发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍应补充维生素A、D、E和K1继发症状的治疗只是使症状暂时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病的治疗,结 论,发病机制：尚未完全阐明诊断：重点为病史、体检、实验室及超声检查，疑有胆管扩张者应作CT、MRCP、ERCP等治疗：主要针对病因，退黄一线药以腺苷蛋氨酸适应最为广泛，强调早期用药，同时应针对继发症状进行治疗,Thank you！,
