1、2型糖尿病的治疗现状及GLP-1受体激动剂艾塞那肽的相关临床研究,湖南省人民医院药学部黄艾平 主任药师,1,g,2,2015 IDF糖尿病地图：中国糖尿病患者数仍居首位,IDF 2015 第7版 世界糖尿病地图 http:/www.idf.org/,全球范围内，中国糖尿病患者人数最多，为1.096亿人,3,食物中的糖类,肝糖原,脂肪等非糖物质,脂肪、某些氨基酸等,肝糖原、肌糖原,CO2+H2O+能量,消化、吸收,分解,转化,转化,合成,氧化分解,血糖（0.8-1.2g/L）,血糖的来源与去向（正常情况下）,4,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,高血糖,T
2、2DM病理生理机制的现代认知八重奏,5,2型糖尿病的药物治疗,6,口服降糖药分类：,促胰岛素分泌剂：磺脲类药物:D-860、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特（达美康）格列美脲（亚莫利）等 非磺脲类药物列萘类:美格列萘、瑞格列奈（诺和龙）、那格列萘等。特点：作用快，维持时间短。一般用于餐后高血糖。增加胰岛素敏感性： 噻唑烷二酮类:罗格列酮(大罗、文迪雅)、曲格列酮。双胍类药物:二甲双呱、格华止。葡萄糖苷酶抑制剂: 拜糖平、阿卡波糖等胰高血糖素样肽类GLP-1：结构与胰高血糖素类似、无胰高血糖素升糖作用。GLP-1受体激动剂艾塞那肽，类似物诺和力。GLP-1分解酶二肽基肽酶-4（DPP-IV）抑制剂（
3、沙格列汀捷诺维、安立泽，维格列汀佳维乐）,7,8 | Medical basic training| Qiu xinhai | Sep29,2007 | MSL materials | Business Use Only,Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.,七、糖尿病的治疗,口服降糖药治疗,8,今后的方向,减少 大血管/心血管疾病 微血管并发症,改善 胰岛素分泌 & 胰岛素抵抗 安全性 较低的低血糖风险 不增加体重 无其它不良反应,控制高血糖 空腹及餐后高血糖 持续改善血糖控制,目前的问题,餐后血糖控制不理想体重
4、增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性 细胞功能的进行性丧失,现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展势,9,二甲双胍降糖机制,Cho YM, Kieffer TJ. Diabetologia. 2011; 54(2):219-22,双胍类药物： 包括：苯乙双胍、二甲双胍作用机制： 减少葡萄糖在肠道吸收； 减少肝糖原分解和糖异生； 促进肝糖原生成 增加肌肉组织、脂肪组织 摄取葡萄糖。,10,双胍类药物优点： 降糖作用明显，存在剂量效应关系： 最小有效剂量 0.5g /d，qd 最佳剂量 2.0 g /d ，1.0 bid 最大剂量 2.5g/d, 1.0 bid 晚加服一次 治疗剂量内二甲双胍很少
5、诱发乳酸性酸中毒。 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护B细胞，糖尿病治疗的基础用药。对正常血糖影响很小 适应症：应用范围广泛，主要用于基础血糖高的患者，可用于轻度、早期的糖尿病、糖耐量异常、肥胖、胰岛素明显高者为首选。 双胍类药物副作用： 常见有消化道反应：恶心、呕吐、腹胀、腹泻。 乳酸性酸中毒： 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意。 服用苯乙双胍的患者相对多见。 罕见严重的肝肾毒性,11,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活
6、性 第二代格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 第三代 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列美脲 1 9 16 8 无活性,磺脲类药物种类及特点,12,磺脲类药物刺激胰岛素分泌机制,葡萄糖6磷酸,葡萄糖激酶,葡萄糖,GLUT 2,代谢,ATP MgADP,电压依赖型钙通道开放,磺脲类,K+, Ca2+,胰岛素释放,KATP通道关闭,Ca2+内流,胰岛B细胞,膜去极化,磺脲类药物与其受体结合，阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流，引起细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，
7、胞外钙内流，胞内钙浓度增加，触发胞吐作用，使胰岛素释放。,13,磺脲类药物适应症： 主要作用于胰岛功能尚存的2型糖尿病患者，且饮食、运动控制无效的轻、中度患者。对1型无效不良反应： 低血糖 消化道反应：恶心、呕吐、胆汁淤滞性黄疸及肝功能损害 造血系统：白细胞减少多见 皮肤反应：可有瘙痒、皮疹、过敏性皮炎等注意事项：对正常血糖有影响降低作用。,14,格列奈类药物作用于B细胞，促进胰岛素分泌,B细胞细胞膜,KATP通道关闭,细胞膜去极化,Ca离子内流,促进胰岛素分泌,瑞格列奈,格列奈类药物作用机制与SU相似，主要通过阻滞胰岛B细胞膜上ATP敏感钾通道，抑制钾外流，使细胞膜去极化，开放电压依赖钙内流
8、，促进胰岛素释放,15,格列奈类（ 美格列奈、瑞格列奈、那格列奈等）药物作用特点： 起效快、作用持续时间短，胃肠道吸收迅速，口服30分钟即出现促胰岛素分泌反应，主餐前服用,降餐后血糖； 90%随胆汁由粪便排出,在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用； 用于2型糖尿病.瑞格列奈发生低血糖危险性比磺脲类药物小； 不良反应：低血糖、肝功能不良者慎用三代的格列齐特、格列美脲对凝血功能的影响：能降低血小板的粘附力，刺激纤溶酶原的合成。对心血管、高脂患者有益,16,阿卡波糖通过延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖,Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Card
9、iovascular Therapy. 2008;6(2):153-163.,碳水化合物吸收,十二指肠,空肠,回肠,未服用阿卡波糖服用阿卡波糖,空肠,回肠,空肠,回肠,未服用阿卡波糖,服用阿卡波糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,-糖苷酶抑制剂 减少、延缓碳水化合物在肠道的吸收代表药：拜糖平,17,a-糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖 50mg； 伏格列波糖 0.2mg 药代动力学：达峰时间：11.5小时副作用： 主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻注意事项：控制胃肠道糖的分量,18,噻唑烷二酮类药物增加 胰岛素敏感性,潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:人民卫生
10、出版社,2007.723-5.,高选择性激活PPAR,增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取,增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪组织的合成不起作用,增加外周组织对胰岛素的敏感性,增加肝脏的胰岛素敏感性,噻唑烷二酮类,脂肪,肝脏,肌肉,直接激活PPAR,改变基因表达/转录,直接激活PPAR,脂肪分解游离脂肪酸,TNF-瘦素脂联素,激活PPAR,增加胰岛素敏感性,19,噻唑烷二酮类药物（TZD)主要作用： 增强靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，视为胰岛素增敏剂。 可纠正脂质代谢紊乱，降低血中非酯化脂肪酸及三酰甘油水平，增加高密度的脂蛋白水平。不良反应： 头痛、乏力、腹泻； 与磺脲类及胰岛素合用
11、，可出现低血糖； 部分患者的体重增加； 可加重水肿； 可引起贫血和红细胞减少 血容量不足患者，增加心脑血管疾病风险。,20,近年来，国外相关研究机构对罗格列酮使用的安全性进行了研究，结果显示该药品的使用与缺血性心血管疾病的风险增高相关。国家食品药品监管局就加强罗格列酮及其复方制剂使用管理的有关事项通知如下：各级医疗机构要加强罗格列酮及其复方制剂使用的管理。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。2
12、010年10月30日后生产的罗格列酮及其复方制剂按下述要求修改说明书。一、警示语增加以下内容：1“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。”2“本品禁用于以下患者：有心衰病史或有心衰危险因素的患者；有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者；严重血脂紊乱的患者。”3“65岁以上老年患者慎用本品。”二、适应症项“本品适用于2型糖尿病”修订为“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者”。三、禁忌项增加以下内容：1.有心衰病史或有心衰危险因素的患者；2.有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；3.骨质疏松症或发生过非
13、外伤性骨折病史的患者；4.严重血脂紊乱的患者。四、注意事项项增加以下内容：65岁以上老年患者慎用本品。（食药监办安2010108号 二一年十月十五日）,21,GLP-1 RA具有多重作用机制,Drucker DJ. Diabetes care 2003; 26: 2929-2940,22,DPP-4抑制剂双通道作用于，B细胞,GLP-1GIP,竞争性抑制DPP-4酶，增加生理性GLP-1浓度，增加和延长GLP-1对胰岛细胞的作用,23,DPP-4抑制剂：沙格列汀、西格列汀、维格列汀、利格列汀等主要作用特点： 适用于饮食、运动控制欠佳，以及单独使用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者； 由于对于
14、1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者； 轻度肾功能不全、轻中度肝功能不全患者可不调整剂量，重度肝肾功能不全患者不建议使用。,24,g,25,1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析科莫多巨蜥唾液样本，发现一个峰值含有一种新的肽类激素，称为exendin-4。它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是不容易被DPP-IV切断。,艾塞那肽的研发,26,艾塞那肽的研发,exendin-4,上市,1992,1996,2002,2005,约翰.恩发现exendin-4,1996年
15、：Amylin公司购买专利 1999年美国食品与药物管理局（FDA）提交了新药临床试验申请（IND）,2002年，礼来公司与Amylin公司共同开发艾塞那肽，并使药物商品化,2005年4月在美国批准上市2009年8月在中国批准上市2013年AZ与BMS收购Amylin，艾塞那肽再次上市,研究,开发,约翰.恩博士,2009,27,艾塞那肽: 一种GLP-1受体激动剂,艾塞那肽 (Exendin-4)人工合成的科莫多巨蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1有53的同源性体外试验中与人B细胞表面GLP-1受体结合能抵抗DPP-4降解灭活作用,Adapted from Nielsen LL, et al.
16、 Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.,DPP-4灭活位点,H G
17、 E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2,艾塞那肽,人GLP-1,艾塞那肽的结构,天然GLP-1,艾塞那肽,GLP-1具有多项生理作用,1.Baggio LL et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.2.Nikolaidis LA et al. Am J Physiol Heart Circ Phys
18、iol. 2005:289(6):H2401-H2408.,胃肠道,Muscle, 葡萄糖生成, 葡萄糖摄取和和贮存, 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 胰岛素合成 -细胞增殖 细胞凋亡,胰岛,肝,GLP-1,脂肪组织,肌肉,胰岛素敏感性,30,艾塞那肽的氨基酸序列与人GLP-1氨基酸序列部分重叠。已证实艾塞那肽在体外可与已知的人GLP-1受体结合并激活该受体，通过cAMP和/或其他细胞内信号传导通路的作用来增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺B细胞的胰岛素分泌。当血糖升高时，艾塞那肽促进B细胞释放胰岛素。在体内，艾塞那肽具有与GLP-1类似的抗高血糖作用。 葡萄糖依赖性胰岛素分泌：仅在血糖升高时
19、，艾塞那肽可快速作用于胰岛B细胞的葡萄糖应答机制，促使胰岛素释放。当血糖浓度降低和接近正常时，胰岛素的分泌也随之下降。 适应症：本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类，血糖仍控制不佳的患者。,艾塞那肽作用机制,31,GLP-1RA减重机制,1 Holst JJ.Physiol Rev. 2007 Oct;87(4):1409-39.2 Beiroa D,et al. Diabetes. 2014 Oct;63(10):3346-58.,GLP-1RA抑制食欲并减少胃排空，同时作用于iNKT细胞，增加白色脂肪棕色化和产热，从而减少内脏脂肪，降低体重,
20、3 2015 ADA-25OR,3,2,1,32,毒性研究： 遗传毒性：在Ames细菌致突变试验或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，在有或没有代谢活化时，艾塞那肽均无致突变或致畸性。艾塞那肽在小鼠体内微核实验中，结果也呈阴性。 生殖毒性：在小鼠生殖学研究中，对雄性小鼠从交配前4周开始至整个交配期结束、雌性小鼠从交配前2周开始至交配再至妊娠7天，皮下注射剂量为6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天剂量组，未观察到对生殖的不良反应。根据AUC评估，该暴露量相当于人体最大推荐剂量（20微克/天）暴露量的390倍。 致癌性：在一项为期104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18
21、、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，即使在剂量高达250微克/公斤/天时，也未观察到肿瘤发生。根据AUC计算，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量（20微克/天）暴露量的95倍。,33,药代动力学： 吸收：2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小时达到中位血浆峰浓度。皮下注射10ug艾塞那肽后，平均血浆峰浓度为211pg/ml，且总体平均药时曲线下面积为1036pg*h/mL。5-10ug的治疗剂量范围内，艾塞那肽暴露量与剂量呈比例增加。而Cmax值的增加低于剂量增加比例。 分布：单次皮下注射艾塞那肽，平均表观分布容积为28.3L。 代谢和清除：非临床研究已证实艾塞那肽经蛋白水解酶降解后
22、，主要通过肾小球滤过清除。艾塞那肽在人体的平均表观清除率为9.1L/h，平均终末半衰期为2.4小时。其药代动力学特性不受剂量的影响。在大多数人中，给药后约10小时仍可检测到艾塞那肽。,34,药物相互作用： 艾塞那肽延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者，使用本品时应该谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物，如抗生素，建议患者在注射本品前至少1小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服，应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用。 例：地高辛 降低Cmax 17%，Tmax延迟约2.5小时，但AUC（总体稳态药代动力学暴露量）无改变。 莱诺普利
23、稳态Cmax或AUC无改变，稳态Tmax延迟2小时。,35,规格： 5ug剂量的刻度注射笔：0.25mg/ml，1.2ml/支，单次注射药量5ug，内含60次注射的药量 10ug剂量的刻度注射笔：0.25mg/ml，2.4ml/支，单次注射药量10ug，内含60次注射的药量。用法用量： 起始剂量为每次5ug，每日二次，早餐和晚餐前60分钟内（或每天的2顿主餐前，给药间隔大约6小时或更长），皮下注射。不应在餐后注射（因为皮下注射艾塞那肽后2.1小时才能达到中位血浆峰浓度）。根据临床应答，在治疗1个月后剂量可增加至10ug，每日二次。每次给药应在大腿、腹部或上臂皮下注射。,36,注意事项： 对于2
24、型糖尿病患者本品不可替代胰岛素，本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒； 不推荐用于终末期肾脏疾病或严重肾功能不全（肌酐清除率30ml）的患者； 不推荐用于严重胃肠道疾病患者； 有罕见急性胰腺炎的自发报告，应告知患者急性胰腺炎的典型症状：持续且剧烈的腹痛。一旦疑似为胰腺炎，应停止使用艾塞那肽，如确诊为胰腺炎，不推荐恢复使用艾塞那肽； 与磺脲类药物联用时，低血糖发生率升高，建议联用时考虑减少磺脲类药物的剂量。,37,g,38,GLP-1相关研究 基础研究：GLP-1受体激动剂对胰岛细胞抗凋亡作用的分子机制研究 临床研究： （1） GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响
25、 （2）GLP-1受体激动剂艾塞那肽对血压正常2型糖尿病患者血压的影响 （3）艾塞那肽对不同病程2型糖尿病患者治疗影响的研究,39,艾塞那肽临床研究解析（一）,GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响 ,目的：探讨艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响。 方法：选择自2009年11月2010年10月我院内分泌科收治的57例2型糖尿病患者为研究对象，按照病程、体重指数、空腹餐后C肽、血脂、原有治疗方案一一配对分成艾塞那肽组（n=31）及对照组（n=26）。共治疗3个月，每月随访一次，检测血糖、HbA1C、C肽、胰岛素，治疗前与治疗3月后行72小时动态血糖监测、静脉葡萄糖耐量
26、试验。对两组进行分析比较研究，探讨艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响。 结果：1艾塞那肽治疗3月，16.13%（n=5）的2型糖尿病患者出现缓解期，与对照组相比差异有统计学意义（P 0.05）；2与治疗前相比，空腹、餐后血糖、HbA1C下降，高血糖及低血糖所占时间比下降，差异有统计学意义（P 0.05）。 结论：艾塞那肽治疗可促进2型糖尿病患者出现缓解期。,40,艾塞那肽临床研究解析（二）GLP-1受体激动剂艾塞那肽对血压正常2型糖尿病患者血压的影响 ,目的：探讨GLP-1受体激动剂艾塞那肽对血压正常2型糖尿病患者血压的影响及其机制。 方法：选择自2009年11月2010年10月我院内分
27、泌科收治的57例无高血压疾病的2型糖尿病患者为研究对象，病程在7年以内。按照病程、体重指数、空腹及餐后C肽、血脂、原有治疗方案一一配对分成艾塞那肽治疗组（n=31）及对照组（n=26）。每月随访一次，测量收缩压及舒张压、体重、腰围、臀围，检测空腹餐后血糖、C肽等，对两组进行比较，探讨艾塞那肽治疗对血压正常2型糖尿病患者血压的影响。 结果：与治疗前比较，2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗后收缩压在整个随访期间下降，而舒张压在第二个月开始下降，差异有统计学意义（p 0.05）。结论：艾塞那肽可降低血压正常的2型糖尿病患者的收缩压及舒张压。,41,目的：探讨艾塞那肽对不同病程2型糖尿病患者的治疗效果。
28、方法：将56例2型糖尿病患者按病程分为A、B组，A组 32例，病程1年以内。B组24例，病程17年。2组患者发生酮症、空腹血糖大于13.9 mmolL-1时给予胰岛素静脉滴注，血糖下降至10 mmolL-1以下时改为持续皮下注射胰岛素强化治疗，12周后改为胰岛素多次皮下注射。待血糖稳定后2组均加用艾塞那肽，第1个月5g， bid皮下注射，1月后改为10 g， bid，如果空腹血糖低于6 mmolL-1，胰岛素减2 U，共治疗3个月。检测肝肾功能、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、72 h动态血糖监测、静脉葡萄糖耐量试验。 结果：治疗3月后，A组体重、血压明显下降，治疗前后差异有统计学意义（P0
29、.05）。 结论：艾塞那肽治疗可降低2型糖尿病患者体重、血压，对短病程患者效果更明显，并有望保护胰岛B细胞功能、调节血脂。,艾塞那肽临床研究解析（三）艾塞那肽对不同病程2型糖尿病患者治疗影响的研究,42,小结 2型糖尿病治疗原则：早期诊断、早期治疗，个体化治疗；预防及延缓并发症发生； 口服降糖药物，尤其是作用于胰岛细胞，依赖胰岛功能的磺脲类、格列奈类、 GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂等建议在2型糖尿病早期即失代偿期之前使用，越早使用，受益越大。注意：GLP受体激动剂不能用于酮症酸中毒，因为酮症酸中毒时胰岛功能急性降低，此时已经超越了代偿期。如果使用GLP受体激动剂更加加重。同理胰岛促泌剂也不能使用。,43,Thank you！,44,
