1、孤独症的药物治疗,广州市脑科医院荔湾门诊部殷青云博士,孤独症基本特征,儿童孤独症是一种较为严重的发育障碍性疾病，起病于婴幼儿期，临床以交流障碍，语言障碍和重复刻板行为三联征为特点儿童广泛性发育障碍(pervasive development disorder ,PDD)阿斯拍格综合征（功能较好的发育障碍）Rett综合征儿童瓦解性精神障碍广泛性发育障碍未注名,并发症状,焦虑抑郁强迫症状双相情感障碍癫痫注意缺陷多动症状抽动症状,病因研究与治疗手段,孤独症的病因学和生化异常改变尚未完全阐明，可能大脑的神经发育存在异常。尚无特异性药物治疗，尤其对于核心的语言和交流障碍缺乏有效药物。采用综合性治疗，以特
2、殊教育训练和行为矫正为主，如结构化教育方法（TEACCH）和应用行为分析疗法（ABA），药物治疗为辅进行全面的评估，及早识别，对症治疗，改善日常功能，促进培训效果,病例介绍,12岁，女，孤独症少目光接触，言语和非言语发育水平差生理发育幼稚自己咬自己，来回晃动自我刺激，用头撞墙纳曲酮，丙戊酸纳，心得安，可乐定，氯硝西泮均无效改用舍曲林，效果不错,药物治疗,药物的合理运用可以显著改善孤独症及其相关障碍儿童的一些相关症状如攻击,兴奋,多动,注意力不集中,易激惹,重复行为和自伤行为.兴奋攻击行为,重复行为注意力不集中等紊乱行为影响教育训练和日常生活在教育训练过程中,根据具体情况,在医生指早下给以适当的
3、药物治疗,可改善其行为,提高训练和教育效果.还可以保证儿童正常生活和学习,有利于父母对患儿的管理照护.,用药注意事项,用药治疗前须经医生诊断检查后选择用药,切勿盲目偏信乱用药,同时要了解服药过程注意事项,加强观察,注意药物的副作用和加强药物的安全保管,以防意外.儿童用药从最低剂量开始,缓慢加量,以减轻药物副反应.与医生认真交流,讨论,包括药物之间的相互作用.使用可引起体重增加的药物时,应向家长建议饮食基线,以控制体重过分增加.,药物治疗分类,1.影响孤独症的神经生化物质的药物.2.常与孤独症关联的行为紊乱的治疗药物3.维生素类及仅在极少病例报告中有不确定效果的药物4.益智药物,1.1作用于多巴
4、胺系统的活性药,氟哌啶醇(haloperidol)多巴胺D2受体拮抗剂. Magda等做了大量研究以检测氟哌啶醇对孤独症患儿的治疗效果.发现在12mg/d时对于28岁孤独症儿童剂量治疗几种与孤独症相关的症状包括刻板行为,退缩,攻击,多动和兴奋有效.有报道认为年龄较大的儿童对其反应好.短期副作用:镇静和急性肌张力异常长期副作用:运动障碍,尤其在停服药物时,且剂量越大,发生运动障碍的危险增大,1.2作用于5-羟色胺系统的药物,前额叶皮质脑区与认知功能有密切关系,而中枢5-羟色胺(5-HT)的神经元广泛分布于前脑,5-HT受体广泛分布于大脑皮质,边缘系统和海马等区域,参与大脑的多种认知功能.1961
5、年Schain和Freedman就发现孤独症患者血小板中5-HT浓度升高,谷氨酸,Y-氨基丁酸和其它氨基酸显著下降.有关研究还发现部分孤独症患者外周血和尿中5-HT水平升高,随着临床症状的改善,血中5-HT水平下降,推测具有降低5-HT水平的药物可能对某些孤独症有治疗作用,1.2.1利醅酮(risperidone),属于非典型抗精神病药,与多巴胺能的D2受体和5-HT能的5-HT2受体有很高的亲和力.J TMcCracken等进行临床对照实验研究,利醅酮治疗101例5-17岁伴有严重发脾气,攻击或自伤行为的孤独症患者.剂量范围0.53.5mg/d,8周后利醅酮组56.9%异常行为量表兴奋性得分
6、降低,而安慰剂组只有14.1%降低,利醅酮组69%儿童CGI分显著下降(安慰剂组12%)对治疗发脾气,攻击或自伤行为有效且耐受性好.副作用是体重增加和疲劳,嗜睡,头昏和流口水,没有出现锥体外系副作用反应结果.,YV Boon等报道5例4岁以下的孤独症儿童给予维思通治疗(0.250.5mg/d)显示所有的儿童对其耐受性好,治疗效果和其他文献一致.研究结果提示:维思通对于孤独症儿童的一系列行为症状有效,而且在年幼患者中使用较安全,因此在临床应用逐渐广泛.中国人与欧美人群的种族差异,中国儿童的治疗量可能在0.252mg/d之间,起始剂量应为0.25mg/d,增量幅度应为0.25mg,缓慢加量至有效量
7、.,1.2.2氯氮平(clozapine),此药对多巴胺D1,D2和D4受体,5-HT的5-HT1, 5-HT2, 5-HT3受体具有阻断作用,利用5-HT系统的作用治疗孤独症.Zuddas报道了3例当使用氟哌啶醇治疗无效的孤独症,改用氯氮平治疗后其不安,多动,依恋非生命体,社交障碍,自伤,攻击作为等症状减轻.另有报道一17岁男性孤独症患儿表现明显压抑,多动和刻板行为动作,在给予275mg/d的氯氮平后症状明显减少.可能有引起粒白细胞缺乏症和诱发惊厥的危险,其血液吸收在儿童中不甚理想,1.2.3奥氮平(olanzapine),奥氮平属非典型抗精神病药物,它与氯氮平结构和药理作用相似,与氟哌啶醇
8、比,患者对奥氮平的耐受性较氟哌啶醇好,不良反应少,其引起运动障碍的危险较小.CKemner等对25名616岁孤独症或PDD儿童给予奥氮平开放性治疗,其中23名儿童ABC量表中激惹,多动和过多言语因子分明显改善,交流方面也有进步,最后平均剂量为10.7mg/d.但只有3名儿童CGI-I分值有反应主要副作用是体重增加,食欲增加,乏力,有3名儿童表现有锥体外系反应,减量后症状消失.,1.2.4氯丙咪嗪(Clomipramine),为非选择性5-HT再摄取抑制剂,对强迫症及不伴强迫的重复行为有良好的效果.孤独症通常伴有仪式性行为研究结果5mg/kg,疗程4周以上,减轻患者的重复刻板思维和行为,增加目光
9、接触和语言的反应等社会交往技能.Remington等对氯丙咪嗪,氟哌啶醇,安慰剂进行比较研究发现,氟哌啶醇对严重孤独症症状总体评价及兴奋性和多动方面效果优于安慰剂组,而氯丙咪嗪对刻板行为效果不是很明显,且耐受性差,不良反应有心动过速,Q2T间期延长,少见的有癫痫,运动性障碍,1.2.5丁螺环酮(buspirone),是一种新型的非笨二氮卓类抗焦虑药,其药理作用主要是抑制52HT的结合位点,对孤独症的情绪障碍和睡眠混乱有效.Buitelear报道了使用丁螺环酮对22例孤独症和其他广泛性发育障碍的开放性治疗,每日用量1545mg,治疗68周后CGI显示其中9例疗效显著,7例中度有效,副作用轻微,仅
10、1例出现不自主运动.结果提示丁螺环酮对于孤独症患者的焦虑和情绪不稳有效.,1.2.6选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI),主要药理作用是阻断5-HT的再摄取,提高5-HT在突触间隙的浓度.临床研究已证实强迫症与5-HT系统功能增高有关,SSRI具有抑制5-HT重摄取作用,而强迫症状的减轻常伴有血小板5-HT和脑脊液中5-羟吲哚醋酸含量下降.孤独症患者的主要临床表现之一是重复刻板的动作,固定不变的日常行为模式,这些临床表现与强迫症状相似,为使用SSRI治疗孤独症提供了一定依据,主要有氟西汀,舍曲林,氟伏沙明等.,氟西汀(fluoxetine),临床研究发现氟西汀主要对孤独症患者的一些行为症状有
11、效,如减少重复刻板的动作,改善固定的日常行为模式,提高对固定的日常行为模式发生改变的调节度GR DeLong等对37例孤独症和其它PDD儿童(平均年龄2.257.75岁)给予开放性氟西汀治疗,剂量在0.24mg/(kg.d),11名儿童有优良的反应,另11名儿童有良好的临床反应,在行为,认知,情感和社交方面有改善,语言获得方面似乎也有一些进步,副作用主要有可能导致多动,兴奋和攻击行为,舍曲林(sertraline),Hellings等首次应用舍曲林治疗几例孤独症患者的自伤和攻击性行为.Eigard等报道用舍曲林治疗孤独症患者对于环境改变和仪式生活习惯改变后伴随的焦虑,恐惧,不安和激越等情绪反应
12、,观察对象为9例612岁的孤独症,其中8例症状明显改善,提示舍曲林对于孤独症患者的情绪症状有效,氟伏沙明(fluvoxamine),一项对孤独症成人(30例)的12周单盲,安慰剂对照研究显示氟伏沙明组(15人)有8人CGI得分显著提高,而安慰剂组无明显提高,而且氟伏沙明可减少重复思想和行为,适应不良行为以及攻击行为,还可增加语言交流.McDougle等完成了一项对儿童和青少年孤独症的12周双盲安慰剂对照研究,则显示效果不明显,只有1例有反应.其副作用有失眠,多动,激惹,攻击,焦虑和重复行为增加等.儿童和成人对氟伏沙明的反应差异可能与其病理生理,遗传或药物代谢的差异有关.,不同年龄对药物的不同反
13、应,很多这类研究结果认为年龄较小的孤独症患儿(青春期前)对5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)的耐受性和效果比青少年和成人差.有资料显示在孤独症个体中5-HT的功能指示在青春期发生了显著的变化,如发现青春前的孤独症个体5-HT水平明显高于青春期前正常对照组,而在青春期后男性孤独症与青春期后正常对照组无差异. 这可能是影响孤独症不同年龄对SRIs的耐受性和反应不同的原因,1.3阿片受体拮抗剂,纳曲酮(25mg,tid)可减少多动和攻击行为.研究发现孤独症患者外周血有阿片异常的系列化改变.提出孤独症与脑内内源阿片过度活动有关基此基础上将纳曲酮用于临床治疗孤独症,并取得一定疗效.几个大型双盲安慰剂对照
14、研究显示其比较稳定的作用是减少多动行为,总体耐受性较好,但不能证实纳曲酮对孤独症的社会或交流障碍有效,1.影响孤独症的神经生化物质的药物2.常与孤独症关联的行为紊乱的治疗药物3.维生素类及仅在极少病例报告中有不确定效果的药物4.益智药物,2.1利他林(ritalin),是一种中枢兴奋药,对孤独症注意缺陷多动障碍效果较好.副作用有可能加重刻板行为,自伤行为,退缩行为和导致过度激惹的发展.BL Handen对13例伴有注意缺陷多动障碍的孤独症儿童(511岁)予利他林双盲安慰剂对照研究0.3和0.6mg/(kg),8人反应积极,Conner量表50%以上的多动行为减少,与核心症状相关的刻板行为和不合
15、时宜语言也减少,而CARS量表总体症状无明显改变.明显的副作用包括社会退缩和易激惹,尤其在0.6mg/kg的剂量时.,2.2降压药,可乐定,胍法辛,心得安一项8名孤独症儿童(513岁)对可乐定的双盲,安慰剂交叉对照研究显示多动,兴奋,刻板行为,不恰当的言语和对立行为有改善,但不是所有人的临床症状改善.胍法辛的半衰期比可乐定长,用药的频率低,从而发生低血压的危险少.有研究认为胍法辛主要对多动,失眠和抽动症状有效.越来越多的证据显示高剂量心得安(240mg/D)及可乐定(0.1mg,tid)对攻击行为有较好的疗效,不管这种攻击行为是针对自己(撞头,自残行为)或针对他人.,2.3抗惊厥药,抗抽动药,
16、搞惊厥药如酰胺咪嗪(carbazmazepine)丙戊酸钠(divalproex sodium)加把喷丁,拉莫三嗪,碳酸锂可能通过减少孤独症的惊厥发生率可能可改善攻击行为而表现其治疗作用.如发生不自主眨眼,张嘴,摇头,耸肩和反复发出异常喉声症状的抽动症的患儿,可给以治疗抽动症的药物,如泰必利,氟哌啶醇等治疗.,2.4金刚烷胺(amantadine),金刚烷胺是一种NM2DA谷氨酸受体亚型拮抗剂,可调整谷氨酸神经传递,该药是治疗帕金森氏病和药物引起锥休外系统障碍的药品.King(2001)等报道一个双盲,安慰剂对照研究金刚烷胺组(0.25mg-5mg/kg.d),临床异常行为量表(ABC量表)的
17、多动,激动,行为障碍不合时宜的言语评分均优于安慰剂组,而父母的评价和临床总体改善的评估无显著性意义,1.影响孤独症的神经生化物质的药物.2.常与孤独症关联的行为紊乱的治疗药物3.维生素类及仅在极少病例报告中有不确定效果的药物,4.益智药物,3.1分泌素(secretin),分泌素是人体胃肠道系统分泌的一种激素,在脑部也有受体,即作为一种神经肽用于治疗孤独症.最初的报道描绘了三个PDD患儿应用分泌素后社会关系和语言有改善.但是后来CAMolloy等报道双盲安慰剂对照的单剂量静脉用分泌素(剂量2U/kg)治疗共100名以上的儿童,分泌素和安慰剂组无明显区别.因此不支持应用分泌素治疗孤独症.,3.2
18、VitB6,VitB12和镁剂,基本原理是因VitB6与神经传递形成有关.有些病例报道社会化和行为障碍方面会有进步,也有人认为有45%孤独症儿童可提高总体健康,认知和注意力.又有很多关于另外两种营养补充剂DMG,TMG的报道,认为也可增强总体健康,可增强交流技能.但没有确定的理论基础,也没有对照研究证实其有效性.,3.3褪黑素,褪黑素是松果体分泌的一种激素,其分泌是受光线改变触发,夜间释放数量增加.它有助于调整睡眠障碍的睡眠,对某些伴有睡眠障碍的孤独症有效.短期应用较安全,长期应用刚可能影响其他生物机制.,3.4免疫疗法,由于在孤独症群体中有一些免疫系统功能紊乱的证据,有人就提出可用免疫球蛋白
19、治疗法.,3.5螯合疗法,由于考虑到复合疫苗中有一种硫柳汞可能引起孤独症的神经毒性作用,有人认为可用螯合疗法排除金属汞.如怀疑汞过量,应进行血尿分析螯合疗法一般要进行2年,有肝损害和过敏反应,并应严密监测药物浓度至关重要.,1.影响孤独症的神经生化物质的药物2.常与孤独症关联的行为紊乱的治疗药物3.维生素类及仅在极少病例报告中有不确定效果的药物4.益智药物,4.针对智力发育退滞的药物治疗,孤独症儿童中约有的60%70%智力水平低下.可选用促进大脑功能(神经营养剂或称益智药物)的药物,以促进中枢神经系统功能的发展,增加认知功能,提高智力水平.,益智药物,常用药物包括有脑复康(吡拉西坦),r氦酪酸
20、,脑复新,哈伯因,凯尔,脑活素,活血素,脑复素等.神经生长因子注射中药益智药,小结,SSRI仅对核心症状中的一部分有效.可以有效解决此类疾病所伴随的强迫,肌肉僵直,焦虑,易激惹但对于语言焦虑障碍或人际交往障碍基本无效.同时药物可能引起胃部不适,恶心,头痛,睡眠障碍和激动不安等,对于有明显激惹,情绪低落的患儿,可使用抗抑郁药物.对于情绪波动明显,可使用情绪稳定剂急诊或严重病例可使用抗精神病药物焦虑症状突出者,可使用安定类药物.多动症状可使用治疗儿童多动症的药物,效果较好(兴奋剂,抗抑郁药物和抗高血压药物)中枢兴奋剂,如哌甲酯(利他林)和匹莫林,有癫痫发作及脑电图有痫样放点者不宜服用.同时有癫痫,需要抗癫痫药物,儿童孤独症药物治疗总结,对于核心症状而言,还无特异药物应探寻是否存在其他并存疾病,如多动症,焦虑症和抑郁症等对重复行为的药物治疗对攻击和自残行为的药物治疗,
