1、粒细胞缺乏伴G+菌感染 华西医院血液科 常红,宿主免疫功能感染,病原菌,抗菌药物,中性粒细胞减少发生感染的危险度,粒细胞缺乏患者感染的特点,病情凶险,感染易扩散,败血症、肺炎等严重感染 发生率高，混合感染多死亡率高 常规抗菌治疗效果差 临床表现常不典型，发热常常是唯一临床表现,中性粒细胞减少症患者的发热情况病原学,Picazo JJ. Int J Hematol 1998;68 (Suppl 1):S535-538,粒细胞缺乏伴发热的定义,发热 38持续 1小时以上，除外引起发热的其他原因查体和评价：全血细胞计数ESR；CRP：100mg/L, 30mg/LG test血液、大小便、伤口、痰、
2、咽分沁物培养胸部X光片、胸部CT,确定感染的发生与否,推测可能的致病菌,根据感染部位推测根据疾病的特性推测根据病房细菌监测资料推测,推测可能的致病菌,血液科感染病原菌标本来源 -北美中性粒细胞减少化疗及细菌耐药控制协作组(CANCER) 报告,JMILaboratories. Influence of patient age on the frequency of occurrence and antimicrobial resistance patterns of isolates from hematology/oncology patients: Report from the Chem
3、otherapy Alliance for Neutropenics and the Control of Emerging Resistance Program (North America). Diagn Microbiol Infect Dis 2006;56:75-82.,血液科感染10种常见病原菌 -北美中性粒细胞减少化疗及细菌耐药控制协作组(CANCER) 报告,G+: 50.6%,G-: 37.9%,JMILaboratories. Influence of patient age on the frequency of occurrence and antimicrobial
4、resistance patterns of isolates from hematology/oncology patients: Report from the Chemotherapy Alliance for Neutropenics and the Control of Emerging Resistance Program (North America). Diagn Microbiol Infect Dis 2006;56:75-82.,血液病患者感染的常见病原菌,朱骏，等.血液系统疾病患者中临床分离菌分布及耐药性分析. 中国感染与化疗杂志, 2006;6(1):37-41,19
5、5株革兰阳性菌中所占的%,160株革兰阴性菌中所占的%,血液病房G+分离资料,G+分离率 31.1%(135/431)金黄色葡萄球菌31.1%(42/135)粪肠球菌48.1%(65/135)其它G+ 20.8%(28/135),北京大学人民医院血液研究所资料,附D1,华西医院血液科06年度病原菌构成情况,*病原菌构成比各地报道不一，总的说来，我院血液科病原菌以革兰氏阴性菌为主，波动于70左右,199,Epidemiology of sepsis in the US Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554,治 疗 原 则,尽可能选择杀菌药物而非抑菌药物应考虑
6、药物组合的协同作用经验治疗的同时，应为目标治疗作相应准备对于高危病人：抗生素由高至低 重拳猛击,粒减伴发热治疗指南,中性粒细胞减少病人不明原因发热抗生素首次治疗指南摘自2007年亚太地区粒细胞减少伴发热治疗指南,不再发热,发热(38.3)+中性粒细胞减少(1,000/ml),评价-高危,-,-,-,-,三天后再评价,仍发热,继续原来方案,再评价,中性粒细胞减少病人不明原因发热抗生素首次治疗指南 摘自2007年亚太地区粒细胞减少伴发热治疗指南,2007年亚太地区粒细胞减少伴发热治疗指南,2010年IDSA指南推荐初始经验性抗菌治疗流程,Freifeld AG et al. Clinical In
7、fectious Diseases 2011;52(4):e56e93,选。,利奈唑胺治疗MRSA 肺炎,研究显示，利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中的药物浓度高于血浆中的药物浓度两项前瞻性研究显示，利奈唑胺治疗成人院内感染性肺炎的治愈率与万古霉素相当,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,利奈唑胺属于合成噁唑烷酮类抗菌药物，能抑制蛋白质合成起始阶段利奈唑胺已被FDA批准用于成人或儿童MRSA皮肤和软组织感染及院内感染肺炎的治疗；体外研究显示，利奈唑胺具有抗VISA和VRSA活性利奈唑胺口服生物利用度高达100%
8、利奈唑胺长期使用血液毒性很小，多为血小板减少症,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,抗菌药物,万古霉素的药敏指导临床治疗,粒细胞减少发生感染的危险度分级,肿瘤支持治疗多国协作组织,根据培养的结果调整用药1.若经验性治疗有效，则继续原方案治疗。2.若经验性治疗无效，且培养出G-菌，根据细菌调整抗生素；若培养出G+菌，则应加用对G+有效的抗生素。3.抗霉菌治疗。4.抗病毒治疗。5.抗结核治疗。,何时开始抗真菌治疗,粒细胞减少患者感染面临的难题,机体免疫功能缺陷，常用抗生素效果差 早期确诊难，细菌培养阳性率低
9、 院内感染、耐药菌感染、二重感染发生率高 预后差，病死率高 须在获得药敏结果前选用最有效的抗生素 细菌耐药,细菌耐药-全球性难题,70年代末至今，G+、G-菌ESBLS超广谱b-内酰胺酶AmPC染色体介导 I 型b-内酰胺酶MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌PRP耐青霉素肺链球菌,MRSA/MRSE感染率越来越高,资料：中华医学杂志，1992; 8:465天津医药，1989; 12: 738中华传染病杂志，1994; 3: 149. 协和医院细菌室，中华医学杂志，2001，1。,血液病患者的葡萄球菌感染以耐药菌株为主,朱骏，等.血液系统疾病患者中临床分离菌分布及耐药性分析. 中国
10、感染与化疗杂志, 2006;6(1):37-41,ZEPHyR研究全球最大的院内MRSA肺炎的研究,Linezolid Vs Vancomycin In the Treatment of Nosocomial Pneumonia Proven Due to Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus （利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA所致院内肺炎的比较）Mark Kunkel, MD, Jean E. Chastre, MD, Marin Kollef, MD, Michael Niederman, MD，Andrew F. Shorr, MD, MP
11、H, Richard G. Wunderink, MD, William McGee, MD，Stephen Olvey, MD, Arlene Reisman, MPH, Alice Baruch, MD, PhD,2010年10月 48届IDSA 温哥华 #5047,研究描述和目的,IV期, 双盲,随机,对照,多中心研究: 利奈唑胺和万古霉素在治疗由MRSA所致院内获得性肺炎（包括健康护理相关性肺炎）的比较 万古霉素剂量由体重、肌酐清除率和血药浓度决定非劣效性研究嵌套优效性检验,研究概况,156个研究中心 美国 90 （58%） 欧洲 28 （18%） 拉丁美洲 16 （10%） 亚洲 1
12、3 （8%） 其他 9 （6%）1225例患者入选448例确诊为MRSA肺炎（MITT人群） 348例在研究结束时可评价（PP人群） 339例纳入首要分析,利奈唑胺 IV 600 mg q12h,万古霉素 IV 15 mg/kg q12h,7-14 天,EOT 随访,EOS 随访,1:1 随 机 化,万古霉素剂量根据患者肾功能及谷浓度调整（非双盲的药剂师）初始可使用头孢吡肟或其他抗G-药物（无MRSA活性）,治疗结束的5天内,治疗结束后7-30天,EOT: 治疗结束EOS: 研究结束,研究设计,主要研究终点：PP人群中研究结束时（EOS）临床疗效次要研究终点：MITT人群研究结束时（EOS）临
13、床疗效MITT和PP人群治疗结束时（EOT）临床疗效MITT和PP人群治疗结束时（EOT）和研究结束时（EOS）时微生物学疗效治疗结束后60天时的生存状态ITT人群安全性分析（包括MRSA及非MRSA人群）,研究终点,PP符合方案人群；ITT意向治疗人群；MITT调整意向治疗人群,主要疗效评价点：EOS时PP人群临床疗效,百分比,95/165,81/174,70/165,93/174,7/165,2/174,P=0.04295%CI(0.5%,21.6%),*排除分析。敏感率分析不明确，遗失及不确定是否治疗成功或是失败。,次要疗效评价点：EOT时PP人群临床疗效,百分比,150/180,130
14、/186,30/180,56/130,3/180,2/186,P=0.00295%CI(4.9%,22.0%),*排除分析。敏感率分析不明确，遗失及不确定是否治疗成功或是失败。,150例利奈唑胺治疗成功的患者中76例治愈，74例改善130例万古霉素治疗成功的患者中70例治愈，60例改善,次要疗效评价点：EOS时MITT人群临床疗效,百分比,102/186,92/205,84/186,113/205,38/186,19/205,P=0.04995%CI(0.1%,19.8%),*排除分析。敏感率分析不明确，遗失及不确定是否治疗成功或是失败。,次要疗效评价点：EOT时MITT人群临床疗效,百分比,
15、161/201,145/214,40/201,69/214,23/201,10/214,P=0.00495%CI(4.0%,20.7%),华某，男，34岁 Ph+ALL2009.10.31 Hyper-CVAD B方案血常规：化疗后第3天 WBC 0.04109/L N 0 泰能,病史摘要,化疗后第六天 化疗后第7天 WBC 0.13109/L N 0 泰能 稳可信 二性霉素B,化疗后第11天 化疗后第11天 WBC 0.06109/L N 0 舒普深 二性霉素B,化疗后第11天,阿米卡星 R R庆大霉素 R R妥布霉素 R R头孢噻肟 R R头孢他啶 R R头孢吡肟 R R氨曲南 R R头孢
16、西丁 R R氨苄西林/舒巴坦 R R哌拉西林 R R替卡西林/棒酸 R R亚胺培南 R R环丙沙星 R R左氧氟沙星 R R复方新诺明 R R头孢哌酮/舒巴坦 S S,鲍曼/溶血不动杆菌敏感试验,中敏,11.06,11.07,痰标本送检时间,卫生部全国细菌耐药监测网 2006-2007年度报告,鲍曼不动杆菌耐药监测,中国抗生素杂志，2008，33（10）,以铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌 等非发酵革兰阴性条件致病菌已占到临床分离细 菌第二位，比例高达38.8%。 鲍曼不动杆菌对抗生素耐药率低于20%的药物只有 头孢哌酮/舒巴坦，对亚胺培南为23%。,卫生部全国细菌耐药监测网 2006
17、-2007年度报告,鲍曼不动杆菌耐药监测,7613株,耐药率,%,鲍曼不动杆菌耐药分析,耐药率,%,2718株 中国感染与化疗杂志 2009，9（3）,泛耐鲍曼不动杆菌的检出率2.8%,中国医院内病原菌耐药监测网2007,华西医院2008：鲍曼不动杆菌耐药分析,耐药率,%,ICU 401株,华西医院2008：鲍曼不动杆菌耐药分析,耐药率,%,非ICU 1165株,病史摘要,姓名：廖* 女 21岁 入院时间：2005年4月30日入院主诉：反复发热1+ 月，皮肤脓疱10+天。 1+月前患者受凉感冒后出现发热，多在下午及晚上出现，体温最高达40C以上，发热时伴周身肌肉酸痛，无畏寒、寒战、盗汗，无咳嗽
18、、咳痰，腹痛、腹泻，头昏，皮肤粘膜及牙龈出血，关节肿痛，昏迷等症状。当地诊所予以降温及输注“青霉素”治疗，患者仍有反复发热。血常规示：WBC 0.3109/L，Hb96g/L，PTL50109/L，骨髓涂片示浆细胞占17，诊断“多发性骨髓瘤”。10+天前患者逐渐出现全身皮肤多发疱疹，绿豆至黄豆大小，高出皮肤，内含脓液，无明显搔痒及皮肤脱屑。,诊治情况,入院当天患者高热时抽送血培养(2)，脓疱穿刺及分泌物培养，结果为阴性。此后反复多次送检均阴性，咽试子，尿培养均阴性。边诊断边治疗。舒普深 2.0 iv Q12h去甲万古 0.8 iv Q12h1周后，患者仍有反复高热，体温超过39C。仍有皮肤新发
19、脓疱。,结果,住院第八天取5ml骨髓培养，4天后结果回示“金黄色葡萄球菌生长，甲氧西林耐药，万古霉素敏感”。诊断为“金黄色葡萄球菌败血症”。将抗生素更换为“万古霉素（稳可信），1.0，ivgtt，Q12h”，5天后患者体温逐渐正常。同时对大腿根部，肩部新形成的脓肿切开引流，加强局部换药。六周后，患者皮肤脓疱消退，切开处基本愈合出院。,G+球菌已成为我国粒缺患者的主要致病菌之一，金黄色葡萄球菌是最主要的G+球菌，且耐药现象日益严重我国研究显示：血液科中金黄色葡萄球菌检出率呈逐年增加趋势CHINET监测结果显示：我国金黄色葡萄球菌耐药现象严重， MRSA平均检出率达52.7%MRSA感染发病率高，且危害严重；早期不覆盖MRSA，显著增加患者死亡率因此，应针对我国粒缺患者感染流行病学现状，制订符合我国国情的粒缺伴发热患者诊治指南；且针对我国粒缺伴发热患者应早期经验性治疗时应覆盖G+球菌，尤其是MRSA感染,小结,
