1、三种 不同 初始 标准 抗病毒 方案 治疗 育龄女性艾滋病的 疗效 分析 1 蓝珂， 覃善芳，黄维，吕清，蒙志好， 李勇 （ 广西艾滋病诊疗质控中心 广西壮族自治区龙潭医院 ，广西 柳州 545005， 中国 ） 摘要 目的 ： 比较 克立芝（ LPV/r）或依非韦伦（ EFV）或奈韦拉平（ NVP）联合两个核苷类反转录酶抑制剂（ NRTIs） 作为 初始标准 抗病毒治疗 方案治疗育龄 妇女艾 滋病病毒（ HIV）感染者 /艾滋病（ AIDS）病人（简称 HIV/AIDS）的 效果 。方法 ： 收集 2006 年至 2015 年在广西省内使用上述抗病毒方案 连续 治疗 4 年以上的育龄 妇女的
2、随访资料 ，统计 三种抗病毒方案在治疗 开始、 48 周、 96 周、 144 周 和192 周时 血浆 HIV RNA 载量、 CD4+T 淋巴细胞（简称 CD4 细胞）计数 ，并对 这两项指标的变化进行比较 分析 。 结果 ： 入组 1035 例，三组 均为 345 例。病毒学疗效： EFV 组、 NVP 组、 LPV/r 组的病毒抑制率 在 治疗 48 周时分别为 86.0%、87.6%、 89.2%； 在 96 周时分别为 91.5%， 84.1%， 94.5%； 192 周时，分别为93.3%， 93.2%， 92.7%。各组均可达到较高的病毒抑制率， 除 96 周， LPV/r 组
3、和EFV 组显著高 于 NVP 组（ P=0.008），其余时间点 组间无明显差异（ P=0.601, P=0.286）。免疫学疗效：治疗随访 192 周，三组的 CD4 细胞都有明显增加，其中LPV/r 组的 CD4 增长值明显高于 EFV、 NVP 组 ， LPV/r 组为（ 342.71 176.94）个/L, EFV 组较基线平均增长了 （ 310.24 194.63）个 /L, NVP 组较基线平均增长（ 258.09 177.22）个 /L，三组差异具有显著性（ P200 个 /L的 HIV 阳性 女性的7 倍 4。 HIV 感染女性的治疗不仅与自身健康相关，也会影响所生婴儿的健康
4、状态，对 748 名新生儿的研究发现，如果孕期 HIV 阳性 母亲的 CD4200 个/LHIV阳性 母亲所生婴儿的 2.9 倍（ 95%CI： 1.2-7.3） 5。 目前我国对 HIV 感染女性的 ART 治疗效果研究较少，根据国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册对女性 HIV/AIDS 病人 进行治疗，疗效上是否有差异也报道较少。本文回顾性 分析抗病毒治疗数据库的育龄女性 (15-44 岁 ) 6的抗病毒随访资料，探究 分别含 LPV/r、 EFV、 NVP 三种 不同 组合的抗病毒方案在病毒学、免疫学方面的疗效。 1 对象与方法 1.1 对象 对 2006-2015 年国家抗病毒治疗数据库
5、中 广西省 的所有女性 患者信息进行检索。 纳入标准 ：（ 1）年龄 15-44 岁；（ 2）有 HIV 抗体阳性的确认报告单；（ 3）初始抗病毒方案为 2 个 NRTIs 加 EFV 或 NVP 或 LPV/r；（ 4） 应用 初始方案治疗 4年以上 ； （ 5）有基线 CD4； （ 6）签署治疗知情同意书 。 排除标准： （ 1）年龄 小于 17 岁或大于 44 岁；（ 2）抗病毒方案中有任何药物调整；（ 3）不能按时随访；（ 4）有精神病史； （ 5）联系方式变更导致无法联系； （ 6）治疗期间使用其他影响免疫功能的药 物。 1.2 方法 采用回顾性研究方法， 采集入组患者人口学特征，如
6、性别、年龄、感染途径、初始抗病毒的时间、方案及随访过程中检测的 血浆 HIV 载量和 CD4 细胞计数，分析接受三种方案治疗 4 年的病毒学及免疫学疗效。 对于脱落受试者不进行缺失数据的填补，仅对实际观测值进行统计分析 。 （ 1）病毒抑制率的研究 ： HIV RNA 50 拷贝 /mL 被认为是病 毒抑制。比较各治疗组首次抗病毒治疗后随访 48周、 96 周、 144 周 和 192 周 病毒抑制率的情况 ， 计算各时间点病毒抑制率及其双侧95%精确置信区间。并通过卡方检验检验治疗组间的病毒抑制率的差异是否有统计学意义。 （ 2）免疫学疗效的研究：采用 CD4 细胞计数作为评价终点，将按治疗
7、方案对各组随访 48 周、 96 周、 144 周 和 192 周 的 CD4 细胞计数进行描述分析，同时计算其相对于基线的变化值， 使用协方差（ ANCOVA）模型计算不同治疗方案间的最小均方误差（ LSMEAN Difference）。 1.3 统计方法 使用 SAS 9.2 进行 统计分析 ， 采用 2检验 和 F 检验 。统计检验都使用 =0.05的双侧检验，考虑所有的分析都是基于探索性的统计分析，故不做 水平的多重性调整。 P 0.05 为差异有统计学意义 。 2 结果 在检索的 15900 例中，符合纳入 标准 9204 例 ， 根据排除标准剔除 4069 例， 对剩余病例 的基线
8、 资料 进行匹配， 最后 EFV 组 、 NVP 组 和 LPV/r 组 各入组 345 例 ，总计纳入 1035 例 。 EFV 组 、 NVP 组及 LPV/r 组 的 平均年龄 、 基线 CD4 细胞均值及 诊断至启动 ART 的时间间隔 差异 无统计学意义 （ p 值分别为 0.224、 0.684 和0.931） ， 三组的感染途径 均以异性性途径传播为主 （ P=0.054） ，因而也具有可比性。 （详见表 1） 表 1 人口基线特征 EFV (N=345) NVP (N=345) LPV/r (N=345) p 年龄 均值 标准差 30.5 5.96 29.8 5.99 30.5
9、 5.96 0.224a 基线 CD4 细胞计数 (个 /L) 均值 标准差 209.73 128.96 206.13 134.30 201.09 129.36 0.684a 基线 CD4 细胞计数分类 0.521b 200 171 (49.6) 153 (44.3) 177 (51.3) 200 349 145 (42.0) 164 (47.5) 136 (39.4) 350 499 19 ( 5.5) 17 ( 4.9) 19 ( 5.5) 500 10 ( 2.9) 11 ( 3.2) 13 ( 3.8) 诊断至启动 ART 的时间 (月 ) 中位数 1.91 1.77 1.35 0.9
10、31a HIV 感染途径 n (%) 静脉吸毒 21 ( 6.1%) 15 ( 4.3%) 8 ( 2.3%) 0.054b 输血 0 ( 0.0%) 0 ( 0.0%) 3 ( 0.9%) 同性性传播 1 ( 0.1%) 0 ( 0.0%) 0 ( 0.0%) 异性性传播 314 (91.0%) 319 (92.5%) 319 (92.5%) 不详 15 ( 4.3%) 10 ( 2.9%) 10 ( 2.9%) 注： a：资料进行 F检验， b：资料进行 X2检验 2.2 病毒学抑制情况 48 周时， LPV/r 组的病毒抑制率为 89.2%， EFV 组的病毒抑制率为 86.0%，NVP
11、 组的病毒抑制率为 87.6%，通过卡方分析发现三组的病毒抑制率差异无统计学 意义 （ P=0.601）。 96 周时， LPV/r 组 、 EFV 组 、 NVP 组的病毒抑制率 分别 为94.5%、 91.5%和 84.1%， LPV/r 和 EFV 组显著高于 NVP 组 （ P=0.008）。 144 周时， LPV/r、 EFV 和 NVP 组的病毒抑制率分别为 95.5%、 90.9%和 89.6%，组间仍无显著差异（ P=0.286）。 直到随访至 192 周，三组的病毒抑制率均维持在 90%以上，分别为 92.7%、 93.3%， 93.2%，组间差异 无统计学意义 （ P=0
12、.286）。（见图1） 图 1 随访 192 周的病毒抑制率 针对 HIV RNA 较基线变化情况进行分析，发现在各随访时间点，各组 HIV 载量均明显下降，且下降幅度类似。其中，随访至 192 周时， LPV/r、 EFV 和 NVP 组的病毒载量下降值分别为 (4.12 1.83)、 (4.98 0.49)和 (3.94 2.04) log10 拷贝/mL，且组间无统计学差异（ P=0.491）。（见图 2） 图 2 随访 192 周病毒载量较基线变化值 表 2 各随访时间点三组的 病毒抑制情况 访视时间点 是否病毒学抑制 克力芝 (N = 345) EFV (N = 345) NVP (
13、N = 345) P-value EFV vs 克力芝 EFV vs NVP 克力芝 vs NVP 第 48 周 受检人数总计 213 214 178 是 190 (89.2) 184 (86.0) 156 (87.6) 病毒学抑制的 95%精确置信区间 (84.2, 93.0) (80.6, 90.3) (81.9, 92.1) 否 23 (10.8) 30 (14.0) 22 (12.4) OR 值及95%置信区间 【 1】 0.601 0.74 (0.42, 1.33) 0.86 (0.48, 1.56) 1.16 (0.63, 2.17) 第 96 周 受检人数总计 145 141 1
14、57 是 137 (94.5) 129 (91.5) 132 (84.1) 病毒学抑制的 95%精确置信区间 (89.4, 97.6) (85.6, 95.5) (77.4, 89.4) 否 8 ( 5.5) 12 ( 8.5) 25 (15.9) OR 值及95%置信区间 【 1】 0.008 0.63 (0.25, 1.59) 2.04 (0.98, 4.22) 3.24 (1.41, 7.45) 访视时间点 是否病毒学抑制 克力芝 (N = 345) EFV (N = 345) NVP (N = 345) P-value EFV vs 克力芝 EFV vs NVP 克力芝 vs NVP
15、第 144 周 受检人数总计 88 99 144 是 84 (95.5) 90 (90.9) 129 (89.6) 病毒学抑制的 95%精确置信区间 (88.8, 98.7) (83.4, 95.8) (83.4, 94.1) 否 4 ( 4.5) 9 ( 9.1) 15 (10.4) OR 值及95%置信区间 【 1】 0.286 0.48 (0.14, 1.60) 1.16 (0.49, 2.77) 2.44 (0.78, 7.61) 第 192 周 受检人数总计 41 60 117 是 38 (92.7) 56 (93.3) 109 (93.2) 病毒学抑制的 95%精确置信区间 (80
16、.1, 98.5) (83.8, 98.2) (87.0, 97.0) 否 3 ( 7.3) 4 ( 6.7) 8 ( 6.8) OR 值及95%置信区间 【 1】 0.992 1.11 (0.23, 5.22) 1.03 (0.30, 3.56) 0.93 (0.23, 3.69) 2.3 免疫学恢复情况 在随访的 192 周内，三组的 CD4 细胞计数较基线均有较好的增长， LPV/r 组CD4 细胞计数的增长值明显高于 EFV、 NVP 组（ P0.001） ， 其中， 随访至 192 周时 ， LPV/r 组平均较基线增长了 （ 342.71 176.94）个 /L, EFV 组较基线
17、平均增长了 （ 310.24 194.63）个 /L, NVP 组较基线平均增长 （ 258.09 177.22）个 /L。（ 见图 3 和图 4） 另外，我们针对治疗前 CD4 细胞计数 200 个 /L 的育龄妇女，分析了其在随访 192 周后 CD4 细胞计数 相对于 基线 的变化情况。其中，在 96 周时， LPV/r 组 、EFV 组和 NVP 组 的 CD4 细胞计数的增长值 分别为（ 298.98 145.61）个 /L、（ 260.514 139.38）个 /L和（ 237.61 145.09）个 /L，且组间差异明显， NVP 组最低 （ P=0.025） 。（见图 5） 图 3 随访 192 周内 CD4 细胞计数变化
