1、,手足口病,（Hand-foot-mouth disease, HFMD）,第三小组,手足口病,手足口病是由肠道病毒（以柯萨奇A组16型（CoxA16）、肠道病毒71型(EV71)多见）引起的急性传染病。主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，多由EV71感染引起，致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿。,手足口病,流行病学,病原体介绍,发病机制,发现与来源,临床表现,治疗,预防,近几年多发的原因,世界首例手足口病的报道,When?,发现,美国、加拿大、澳大利亚、意大利、法国、荷兰、西班牙、罗马尼亚、巴西、德国等国家经常发生由各
2、型柯萨奇、埃可病毒和EV71引起的手足口病。 日本也是手足口病多发区。,2008年5月2日，卫生部将手足口病列入传染病防治法规定的丙类传染病进行管理,流行环节,传染源传播途径易感人群,病人和隐性感染者,粪口传播、空气飞沫传播、水源传播、医源性传播,主要为学龄前儿童，尤以3岁年龄组发病率最高,4岁以内占发病数85%95%,流行特征,地区分布极为广泛，欧美及亚洲等地没有严格地区性人群分布5岁以下的儿童多发男童多于女童(1.7:1),2010年手足口病不同年龄段发病率（北京）,发病率均在5000/10万以上，最高6378.87/10万,流行方式,以爆发和流行为主，前后呈散在发生流行期间，托幼机构易发
3、生集体感染家庭发病有聚集现象医院门诊交叉感染、消毒不严格可造成传播传染性强,传播途径复杂,流行强度大,传播快,可在短时间内可造成大流行,引起手足口病的共有20多种肠道病毒：柯萨奇病毒A组的16、4、5、9、10等型，B组的2、3、4等型。埃可病毒4、6、9、11等型。肠道病毒71型（分为A、B、C 3个基因型，其中B型和C型又进一步分为B1、B2、B3、B4以及C1和C2亚型）,病原学,-以肠道病毒71型（EV 71）和柯萨奇病 毒A16型（Cox A16）最为常见。,2010年病原学监测情况（北京）,属微小RNA病毒科(picornaviridae)，人肠道病毒属无外壳、正二十面体、直径20
4、-30nm、单链RNA,肠道病毒71型（EV 71）,理化性质,560C以上高温会失去活性对乙醚有抵抗力，20%乙醚，4作用18h，仍然保留感染性耐酸：耐酸试验是区别肠道病毒与鼻病毒、口蹄疫病毒的方法之一，前者在PH3.5仍然稳定,而后者不稳定75%酒精，5%来苏对肠道病毒没有作用对紫外线及干燥敏感甲醛、氯化物、酚等化学物质可抑制活性,肠道病毒,咽部或肠道侵入,局部黏膜、淋巴结增殖,局部症状,局部淋巴结,第一次病毒血症,各处淋巴结、肝、脾大量繁殖,血循环,第二次病毒血症,各个靶器官，相应临床表现,入血,入血,局部排出,引起重症手足口病最常见于CoxA16及EV71型病毒感染，导致手足口病肺出血
5、死亡的病毒主要是EV71型。,发病机制,发病机制,细胞内的氧化还原反应加快细胞病变和病毒复制清道夫受体B2 (SCARB2) 介导病毒进入靶细胞促炎因子的作用推测EV7致CNS损伤的机制主要为病毒逆行性感染EV71感染致肺水肿的机制为神经源性,易感性,Ho等发现 ，宿主细胞的氧化还原状态与 EV71的易感性有关联。 病毒进入细胞后，病毒RNA翻译成蛋白质，接着病毒复制。这些过程对细胞内的氧化还原环境比较敏感，而在氧化环境下会更加活跃，病毒蛋白表达会通过一个未知机制诱生活性氧产物，建立了活性氧产物和病毒复制的恶性循环，在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的细胞中，抗氧化的能力受到了限制，细胞内环境转向氧
6、化状态，这种恶性循环便会加速，导致强烈的细胞病变效应和病毒复制 。,受体介导,清道夫受体B2 (SCARB2)在EV71感染的早期发挥着主要作用，能够作为EV7l的有效细胞受体直接与EV71结合。EV71就是通过SCARB2依赖途径进入细胞，SCARB2几乎无所不在，因此，在重症患儿的中枢神经系统、淋巴结、皮肤、肠粘膜等处均可发现 EV71。,促炎因子,人P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL- l）在淋巴细胞表面表达，EV71可与之结合，继而诱导炎症因子的产生。病毒可诱使人类T细胞、巨噬细胞和单核细胞产生促炎因如TNF-a和巨噬细胞迁移抑制因子，树突状细胞也会在病毒感染的触发下释放促炎因子IL-
7、6、IL-12和TNF-。,持续病毒血症,脑脊液屏障通透性增加,侵犯外周神经末梢,中枢神经系统感染,逆向轴突转运,EV71的VP1基因编码的衣壳蛋白有强嗜神经性,直接感染和免疫损伤,神经系统症状体征,仅少量病毒进入脑组织，为次要机制,主要机制,CNS损害机制推测,脑干脑炎,全身炎症反应,交感神经兴奋,血管收缩血压升高,视丘下部和延髓孤束核功能紊乱,机体应激反应,儿茶酚胺,血液从体循环流至肺循环,肺毛细血管床有效滤过压增高肺组织间隙体液潴留,血流冲击损伤血管内皮细胞通透性增高,体内血管活性物质(组胺和缓激肽等)大量释放，通透性增高,肺炎症介质大量释放通透性增高，血浆外渗,肺水肿,肺水肿发生机制,
8、高血糖、白细胞升高和急性松弛性瘫痪为神经源性肺水肿的高危因素，其机制尚不清楚。,临床表现,1期 手足口出疹期,2期 神经系统受累期,3期 心肺功能衰竭前期,4期 心肺功能衰竭期,5期 恢复期,临床表现（1期，手足口出疹期）,婴儿和儿童，以发热、口腔溃疡和疱疹为特征手、足、口病损在同一患者不一定全部出现，水疱和皮疹通常在一周内消退,疱疹特点四部曲：主要侵犯手、足、口、臀四个部位四不像：不像蚊虫咬、不像药物疹、不像口唇牙龈疱疹、不像水痘四不特征：不痛、不痒、不结痂、不结疤,少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内 表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性
9、肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征,临床表现（2期，神经系统受累期）,多发生在病程5天内 病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常 此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键！,临床表现（3期，心肺功能衰竭前期）,多发生在病程5天内，年龄以0-3岁为主 心动过速（个别心动过缓）,呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低、休克 或以严重脑功能衰竭为主，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等 此期病例属
10、于手足口病重症病例危重型，病死率较高,临床表现（4期，心肺功能衰竭期）,体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状,临床表现（5期，恢复期）,重症病例早期识别,EV71感染重症病例诊疗关键在于及时准确地甄别确认第2期、第3期。下列指标提示可能发展为重症病例危重型（一）持续高热：体温（腋温）大于39，常规退热效果不佳（二）神经系统表现：出现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进,重症病例早期识别,（三）呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄），
11、需警惕神经源性肺水肿（四）循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快（140-150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（2秒）,重症病例早期识别,（五）外周血白细胞计数升高：外周血WBC超过15109/L，除外其他感染因素（六）血糖升高：出现应激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L 可疑神经系统受累的病例应及早进行脑脊液检查。EV71感染重症病例甄别的关键是密切观测患儿的精神状态、有无肢体抖动、易惊、皮肤温度以及呼吸、心率、血压等，并及时记录。,诊断,(一)诊断依据。流行病学资料、临床表现、实验室检查，确诊时须有病原学的检查依据。 1、好发于夏秋季节。 2、以儿童为主要
12、发病对象，常在婴幼儿集聚的场所发生，呈流行趋势。 3、临床主要表现为初起发热，白细胞总数轻度升高，继而口腔、手、足等部位黏膜、皮肤出现斑丘疹及疱疹样损害。 4、病程较短，多在1周内痊愈。 极少数重症病例皮疹不典型，临床诊断困难，需结合病原学或血清学检查做出诊断。无皮疹病例，临床不宜诊断为手足口病。,诊断,(二)实验室诊断。常用的分离方法有细胞接种和乳鼠接种肠道病毒型特异性鉴定主要靠血清中和实验，LMB组合血清可大大简化鉴定过程。但是有些毒株的中和作用不稳定，仍需由单价血清来鉴定；另一要注意的是病毒颗粒的集聚会影响中和效果，如EV71的中和实验就需要使用单个分散的病毒 近年来，PCR技术己成为诊
13、断肠道病毒感染最常用的一种方法。PCR测序技术则可用于肠道病毒分型。,鉴别诊断,鉴别诊断,手足口与一般疱疹性炎症的区别疱疹性口炎 四季均可发病，以散在为主。一般无皮疹，偶在下腹部出现疱疹疱疹性咽颊炎 病变在口腔后部：如扁桃体、软腭、悬雍垂等，很少累及颊粘膜、舌、龈,处置流程,门诊医师在接诊中要仔细询问病史，着重询问周边有无类似病例以及接触史、治疗经过，体检时注意皮疹、生命体征、神经系统及肺部体征。(一)临床诊断病例和确诊病例按照传染病防治法中丙类传染病要求进行报告。（二）普通病例可门诊治疗，并告知患者及家属在病情变化时随诊。（三）重症病例应住院治疗。危重病例及时收入重症医学科（ICU）救治。,
14、治疗要点,第1期：无须住院治疗，以对症治疗为主。门诊医生要告知患儿家长细心观察，一旦出现EV71感染重症病例的早期表现，应当立即就诊。第2期：使用甘露醇等脱水利尿剂降低颅内高压；适当控制液体入量；对持续高热、有脊髓受累表现或病情进展较快的病例可酌情应用丙种球蛋白。密切观察体温、呼吸、心率、血压及四肢皮肤温度变化等可能发展为危重型的高危因素，尤其是3岁以内、病程5天以内的病例。,第3期：应收入ICU治疗。在第2期治疗基础上，阻断交感神经兴奋性，及时应用血管活性药物，如米力农、酚妥拉明等，同时给予氧疗和呼吸支持。酌情应用丙种球蛋白、糖皮质激素，不建议预防性应用抗菌药物。第4期：在第3期治疗基础上，
15、及早应用呼吸机，进行正压通气或高频通气。肺水肿和肺出血病例，应适当增加呼气末正压（PEEP）；不宜频繁吸痰。低血压休克患者可应用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等。严重心肺功能衰竭病例，可考虑体外膜氧合治疗。第5期：给予支持疗法，促进各脏器功能恢复；肢体功能障碍者给予康复治疗；个别病例需长期机械通气治疗以维持生命。,治疗措施,1、一般治疗2、液体疗法3、脱水药物的应用4、血管活性药物的使用5、丙种球蛋白的使用6、糖皮质激素的使用7、抗病毒药物的使用8、机械通气的应用,治疗措施,（一）一般治疗：注意隔离，避免交叉感染；清淡饮食，做好口腔和皮肤护理；药物及物理降温退热；保持患儿安静；惊厥
16、病例使用地西泮、咪达唑仑、苯巴比妥等抗惊厥；吸氧，保持气道通畅；注意营养支持，维持水、电解质平衡。 （二）液体疗法：在脱水降颅压的同时限制液体摄入。给予生理需要量60-80 ml/（kgd）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，即2.5-3.3 ml/（kgh）。注意维持血压稳定。第4期：休克病例在应用血管活性药物同时，予生理盐水10-20ml/kg进行液体复苏，30分钟内输入，此后可酌情补液，避免短期内大量扩容。仍不能纠正者给予胶体液输注。有条件的医疗机构可采用中心静脉压（CVP）、有创动脉血压（ABP）、脉搏指数连续心输出量监测（PICCO）指导补液.,（三）脱水药物应用：,应在严密监测下使
17、用脱水药物。无低血压和循环障碍的脑炎及肺水肿患者，液体管理以脱水剂和限制液体为主；如患者出现休克和循环衰竭，应在纠正休克、补充循环血量的前提下使用脱水药物。,常用脱水药物：,1.高渗脱水剂：（1）20甘露醇0.5-1.0 g/（kg次），q4-8h，20-30min快速静脉注射，静脉注射10min后即可发挥脱水作用，作用可维持3-6h。严重颅内高压或脑疝时，可加大剂量至1.5-2 g/（kg次），2-4h一次。（2）10甘油果糖0.5-1.0 g/（kg次），q4-8h，快速静脉滴注，注射10-30min后开始利尿，30min时作用最强，作用可维持24h。危重病例可采用以上两药交替使用，3-4
18、h使用一次。2.利尿剂：有心功能障碍者，可先注射速尿1-2 mg/kg，进行评估后再确定使用脱水药物和其他救治措施（如气管插管使用呼吸机）。3.人血白蛋白：人血白蛋白通过提高血液胶体渗透压，减轻脑水肿，且半衰期长，作用时间较长。用法：0.4 g/（Kg次），常与利尿剂合用。,（四）血管活性药物使用：,1第3期：此期血流动力学常是高动力高阻力，表现为皮肤花纹、四肢发凉，但并非真正休克状态，以使用扩血管药物为主。常用米力农注射液：负荷量50-75g /kg，维持量 0.25-0.75g /（kgmin），一般使用不超过72小时。血压高者将血压控制在该年龄段严重高血压值以下、正常血压以上，可用酚妥拉
19、明1-20g/（kgmin），或硝普钠0.5-5g/（kgmin），一般由小剂量开始逐渐增加剂量，逐渐调整至合适剂量。,附：儿童严重高血压定义,2第4期：治疗同第3期。如血压下降，低于同年龄正常下限，停用血管扩张剂，可使用正性肌力及升压药物。可给予多巴胺（5-15g /kgmin）、多巴酚丁胺（2-20g /kgmin）、肾上腺素（0.05-2g/kgmin）、去甲肾上腺素（0.05-2g /kgmin）等。儿茶酚胺类药物应从低剂量开始，以能维持接近正常血压的最小剂量为佳。以上药物无效者，可试用左西孟旦（起始以12-24g /kg负荷剂量静注，而后以0.1g /kgmin维持）、血管加压素（每
20、4小时静脉缓慢注射20g /kg，用药时间视血流动力学改善情况而定）等。,（五）静脉丙种球蛋白（IVIG）应用,基于文献报道和多数临床专家经验：第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例可考虑使用。第3期应用IVIG可能起到一定的阻断病情作用，建议应用指征为：精神萎靡、肢体抖动频繁；急性肢体麻痹；安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄）；出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快140-150次/分（按年龄）。可按照1.0 g/（kgd）（连续应用2天）应用。第4期使用IVIG的疗效有限。,（六）糖皮质激素应用,糖皮质激素有助于抑制炎症反应，降低微血管通透性，稳定细胞
21、膜并恢复钠泵功能，防止或减弱自由基引起的脂质过氧化反应。多数专家认为，糖皮质激素有助于减轻EV71感染所致的脑水肿和肺水肿，但尚缺乏充分循证医学证据支持。第2期一般不主张使用糖皮质激素。第3期和第4期可酌情给予糖皮质激素治疗。可选用甲基泼尼松龙1-2mg/（kgd），氢化可的松3-5 mg/（kgd），地塞米松0.2-0.5 mg/（kgd）。病情稳定后，尽早停用。是否应用大剂量糖皮质激素冲击治疗还存在争议。,（七）抗病毒药物应用,目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物。利巴韦林体外试验证实有抑制EV71复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用，用法为10-15 mg/（kgd），分2次静脉滴注，疗程
22、3-5天。,（八）机械通气应用,1机械通气时机。早期气管插管应用机械通气，尤其是PEEP(呼气末正压)对减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和提高血氧饱和度非常关键。机械通气指征为：（1）呼吸急促、减慢或节律改变；（2）气道分泌物呈淡红色或血性；（3）短期内肺部出现湿性啰音；（4）胸部X线检查提示肺部渗出性病变；（5）脉搏容积血氧饱和度（SpO2）或动脉血氧 分压（PaO2）明显下降；（6）频繁抽搐伴深度昏迷；（7）面色苍白、紫绀；血压下降。,2机械通气模式常用压力控制通气，也可选用其他模式。有气漏或顽固性低氧血症者可使用高频振荡通气。,3机械通气参数调节。（1）目标：维持PaO2在
23、60-80mmHg以上，二氧化碳分压（PaCO2）在35-45 mmHg，控制肺水肿和肺出血。（2）有肺水肿或肺出血者，建议呼吸机初调参数：吸入氧浓度60%-100%，PIP 20-30 cmH2O（含PEEP），PEEP 6-12 cmH2O，f 20-40 次/分，潮气量6-8 ml/kg。呼吸机参数可根据病情变化及时调高与降低，若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP 2cmH2O，一般不超过20cmH2O，注意同时调节PIP，确保潮气量稳定。,（3）仅有中枢性呼吸衰竭者，吸入氧浓度21%-40%，PIP 15-25cmH2O（含PEEP），PEEP 4-5cmH2O，f 20-4
24、0次/分，潮气量6-8ml/kg。（4）呼吸道管理：避免频繁、长时间吸痰造成气道压力降低，且要保持气道通畅，防止血凝块堵塞气管导管。此外，适当给予镇静、镇痛药，常用药物包括：咪唑安定0.1-0.3mg/（kgh），芬太尼1-4g/（kgh）；预防呼吸机相关性肺炎及呼吸机相关性肺损伤。,4撤机指征,（1）自主呼吸恢复正常，咳嗽反射良好；（2）氧合指数（OI=PaO2/FiO2100）300mmHg，胸片好转；（3）意识状态好转；（4）循环稳定；（5）无其他威胁生命的并发症,预防控制措施,目前尚无公认有效疫苗用于预防。,预防应注意的细节,2007-2010年报告手足口病发病时间分布图,近年来手足口
25、病发病率有所上升,Why？,近年来高发的原因,1、病毒变异，人群可反复感染此病2、柯萨奇A16EV71病毒3、病毒在一般环境下生存能力强4、气温升高，卫生环境差5、医疗资源的分布不均6、现代信息网络高速发展,近年高发的原因：,一、 病毒变异，人群可反复感染此病有关资料表明，手足口病的病原体经历了较大的变迁。1957年在加拿大流行时首次分离出CoxA16，数年后的报导几乎都由CoxA16引起HFMD流行，日本从1968-1974年散发HFMD病人仍以CoxA16分离阳性率最高。实验证明，各地分离CoxA16野病毒与实验室保存的标准毒株在血清学上有一定的差异，而每次大流行中分离的病毒株其性状也不完
26、全一致，说明病毒在传播过程中出现变异，用标准免疫血清难以中和CoxA16变异株。日本HFMD的流行，经病原学研究证实是由CoxA16及其变异株和EV71型交替出现，有时也可同时出现，但以某个型为主。CoxA16变异株出现，可能人群中抗体阳性率高，在抗体影响下诱导而成的。由于不同病原型别感染后抗体缺乏交叉保护力，因此，人群可反复感染发病。,二、柯萨奇A16EV71病毒以往的患者大多是感染了柯萨奇A16病毒，近年绝大多数是感染EV71病毒EV71为目前肠病毒群中最晚发现的病毒，相比该病其他病原体，其感染性强且致病率高，尤其是神经系统方面的并发症。,三、 病毒在一般环境下生存能力強,肠道病毒适合在湿
27、热的环境下生存与传播，对乙醚等不敏感，75%酒精和5%来苏亦不能将其灭活，但对紫外线及干燥敏感。各种氧化剂(高锰酸钾、漂白粉等)、甲醛、碘酒都能灭活病毒。病毒在50可被迅速灭活，但1mol浓度二价阳离子环境可提高病毒对热灭活的抵抗力，病毒在4可存活1年，在-20可长期保存，在外环境中病毒可长期存活。,四、气温升高、卫生环境差,（1）肠道病毒适应湿热气候，只在夏季及初秋流行，气温过低的地区并不利于肠病毒生存，近年全球气温的上升延长肠道病毒的生存期限，促进手足口病近年的高发。英国气象局的最新报告显示，全球气温自1900年以来确实上涨了0.75摄氏度，其中2010年的平均气温最高,（2）环境卫生问题
28、解决尚不完善粪-口传染是肠道病毒的主要传播途径，感染肠病毒的患者会经粪便排出病毒，这些含有高浓度肠道病毒的粪便会污染环境甚至地下水源，在公共卫生条件不佳的地区，极易经由污染的水源而散播该病毒。近年高发手足口病地区与当地卫生情况存在一定联系。,五、医疗资源的分布不均，医疗资源过分向大医院集中，在患儿出现皮疹发烧等初期征兆时，简陋的基层医疗设备无法检测出真实的病情，延误了救治时间。六、现代信息网络高速发展，使部分手足口病个案报告数较往年增多,成人只有隐性感染者，没有现症患者儿童感染绝大多数是良性经过，个别病例病情发展迅猛异常，旋即成为死亡病例,手足口病的未解之谜？,这与病毒特点、个人特质有何关系？
29、,参考文献,1.手足口病诊疗指南（2010年版）2.肠道病毒71型（EV71）感染重症病例 临床救治专家共识（2011年版）3.陈友鹏，梁旭竞肠道病毒71型感染致中枢神经系统损害及其免疫发病机制中华实验和 临床感染病杂志：电子杂志，201l，5 (3)：360-363 4.Nishimura Y，Shimojima M，Tano Y，et a1Human P - selectin gly-coprotein ligand1 is a functional receptor for enterovirus 71 Nat Med ，2009 ，15( 7 ) ：794 - 797 5.孙绪丁. EV 7 1感染临床特征及发病机制研究进展. 中国病原微生物杂志，2011，6（12）:933-9386.Ho HY， Cheng ML，Weng SFet a1Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency en hances enterovirs 71 infectionJournal of General Virology ，2008，89：2 080-9 ,
