1、1,1,氨基糖苷类抗生素,Aminoglycosides,南华大学药学与生物科学学院药理学教研室 张海涛Email:,2,2,药物发展史,The first aminoglycoside antibiotics was isolated by Selman Abraham Waksman in 1944 from a soil fungus, Streptomyces griseus. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952,3,3,1957年，人们从卡那霉素链霉菌Streptomyces kanamyceticus中提取出卡那霉素，用于治
2、疗革兰氏阴性菌感染，为解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药,1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛,1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全,药物发展史,4,4,天然氨基糖苷类,分 类,阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星,来自链霉菌属,来自小单胞菌属,链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素,庆大霉素、
3、西索米星,半合成氨基糖苷类,小诺米星、福提米星,5,5,氨基糖苷类抗生素共性,来源化学结构相似体内过程相似 抗菌作用和机制相似 耐药性相似临床用途相似 不良反应相似,6,6,一、来源化学结构相似,由链霉菌和小单孢菌产生以及人工半合成的一类抗生素，均呈弱碱性,氨基糖 + 氨基环醇（苷元）,I 氨基糖,II氨基环醇（苷元）,7,7,二、体内过程相似,1.吸收:为有机碱，水溶性大而脂溶性小，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；肌注或静脉给药(不多)2.分布:除链霉素外，血浆蛋白结合率低（10）； 主要分布于细胞外液（如胸、腹腔液及心包液等）而在组织细胞内药物浓度较低；在耳淋巴液和肾皮质中浓度 高；
4、可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障3.代谢排泄:不被代谢，约90的原形经肾小球滤过排 泄，尿药浓度高，半衰期2-3小时,8,8,三、抗菌作用和机制相似,1、G-菌：对G-杆菌有强大的杀灭作用； 对G-球菌效果差 2、G+球菌：耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4、MRSA和MRSE：有效4、肠球菌、厌氧菌：无效,抗菌谱,9,9,抗菌特点,对需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药）有浓度依赖性（峰浓度）：杀菌效率与浓度相关在碱性环境中抗菌作用增强抗菌后效应（PAE）：本类药对G-杆菌明显。体外试验结果，一般是13h，体内PAE试验更长首次
5、接触效应（FEE）,10,10,抗菌机制,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 细菌蛋白质的合成过程：见动画 1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复 合物的形成； 2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲， mRNA错译，阻止移位； 3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基 的解离干扰细菌胞浆膜通透性,静止期快速杀菌药,11,11,氨基苷类,氨基苷类,12,12,细菌核糖体30S小亚基与翻译起始因子IF1、IF2、IF3等结合并在IF3的引导下30S小亚基附着在mRNA的起始信号部位,在IF2的作用下，细菌体内的负责转运甲硫氨酸的转运RNA（
6、tRNA）反密码子环上的反密码子UAC与mRNA上的起始密码子AUG互补配对，并与核糖体50S大亚基结合形成70S起始复合物,携带着甲硫氨酸的tRNA位于50S大亚基的P位点上，当携带着下一个氨基酸的tRNA按反密码子与密码子配对的原则进入50S核糖体上的A位点时，在延长因子的作用下，P位点上氨基酸的羧基与A位点上氨基酸的氨基脱水缩合形成肽键，然后，核糖体沿mRNA向（PA）方向移动，这时，原处于A位点的氨基酸进入P位点，空出A位点留待下一个新的氨基酸进入。,抗菌机制,13,13,细菌核糖体,真核细胞核糖体,14,14,干扰细菌胞浆膜的通透性,破坏细菌体屏障保护作用离子吸附作用插入异常膜蛋白,
7、15,15,G- cellenvelope,16,16,四、耐药性相似,产生钝化酶 乙酰化酶；腺苷化酶；磷酸化酶 分别把这些基团连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。 不同类型的酶可灭活不同的氨基糖苷类抗生素，有的酶可以灭活多种药物，有的只能灭活少数药物，这就是该类药物之间，有的有交叉耐药性，而有的则无的原因,17,17,四、耐药性相似,2. 细胞膜通透性下降如：绿脓杆菌对链霉素的耐药（通过改变外膜膜孔蛋白的结构，降低了膜的通透性，使菌体内药物浓度下降)3. 靶位修饰如结核杆菌对链霉素的耐药(细菌核糖体30S亚基靶蛋白上12S蛋白质上一个氨基酸被取代，对链霉素的亲和力降
8、低)4. 缺乏主动转运功能厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,18,18,五、临床用途相似,用于敏感需氧G-杆菌所致全身感染脑膜炎，呼吸道，泌尿道，皮肤，烧伤，创伤、关节感染等；败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗G-菌的抗菌药（三代头孢等）用于消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷局部感染链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病,19,19,六、不良反应相似,1.耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐； 视力减退、共济失调耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 机制：内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛细胞膜上钠钾
9、离子泵发生障碍，终使毛细胞功能受损。一旦听力丧失，即使停止用药也难以恢复,20,20,六、不良反应相似,预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力; 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿 药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用 镇静催眠药、H1受体阻断药可掩盖其耳毒性，避免合 用；儿童、老人、孕妇禁用,21,21,郑州晚报 聋哑人为何逐年增多？,报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫妇只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增多？ 先天性 92例 21.30%432例 后天性 322例 74.50% 疾病致聋 34例 10.56% 322例 药物致聋 288例 89.44%,链霉素
10、 202 例 70.14%联合用药51例17.7%三岁以前致聋 95.84%,不合理用药67.33%,22,22,1999年5月卫生部医政司颁布常用耳毒性药物临床使用规范,6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人禁用特殊情况例外，如结核性脑膜炎、鼠疫、土拉菌病等,23,23,2.肾毒性损害肾小管，上皮细胞溶酶体破裂，线粒体损害新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素 尿量每8小时少于240ml,应立即停药！ 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 预防：定期检查肾功能；避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多黏菌素注意：随着用药剂量增加，积聚逐渐增加，而排泄却缓慢，应用10天以上
11、易发生肾毒性。故使用时应注意限速、限量，注意监测肾功能和血药浓度，如有变化应及时停药,六、不良反应相似,24,24,3.神经肌肉麻痹与给药剂量和给药途径有关，可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭，易误诊为过敏性休克该类药可阻滞运动神经-肌肉接头，与剂量和给药途径有关，重症肌无力者优易发生，可致呼吸困难原因：可能是氨基糖苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：避免与肌松药、全麻药合用，血钙过低, 重症肌无力者禁或慎用，一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救,六、不良反应相似,25,25,4.过敏反应（以链霉素多见）,表现：嗜酸性粒细胞增
12、多、皮疹、药热、过敏性休克、接触性皮炎等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高。链霉素发生率仅次于青霉素G，注射前作皮试，阴性者使用防治 ： 皮试 葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,六、不良反应相似,26,26,用药分析,患者，女， 32岁，不洁饮食后出现脐周腹痛、水样便、呕吐，社区就诊，多次吐泻后全身乏力明显，无发热，体查：T 37 ，R 20次/min，P 86次/min，BP 110/85 mm Hg，腹平、软，脐周压痛、无反跳痛，肠鸣音活跃。实验室检查：大便常规：白细胞(+)、潜血(-)，血常规：WBC11.5109/L，N 0.8。临床诊断：急性胃肠炎。处方：0.9%氯化钠注射液250 ml+
13、庆大霉素16万u、5%葡萄糖氯化钠注射液250 ml+西咪替丁0.4 g、5%葡萄糖注射液250 ml+维生素C 2.0 g+10%氯化钾注射液5 ml。输液速度4050滴/min。第一组输液为庆大霉素组，第二组为西咪替丁组，第二组输液进行20 min后，患者突然出现胸闷、气促，随之呼吸困难，口唇发绀，测血压90/60 mm Hg，R 28次/min，无皮疹，无抽搐，未出现意识障碍及肢体活动障碍，无喉头堵塞感，立即停止原输液，按抗过敏治疗方案处理，通畅呼吸道、给氧，应用非那根、地塞米松、钙剂等，约20 min症状完全缓解,27,27,急性胃肠炎是社区常见疾病，治疗方案普遍是抗菌+补液 对于成人
14、、非高龄患者，由于氨基糖苷类不用皮试，对于引起肠道感染的致病菌有效，常是此类疾病的首选抗菌药物，伴随呕吐等胃部不适，常加用西咪替丁。,西咪替丁是H2受体阻断药，主要药理作用是竞争性阻断壁细胞基膜上的H2受体，有与氨基糖苷类药物相似的神经肌肉阻滞作用，静脉应用偶可导致血压下降、心跳呼吸骤停,氨基糖苷与西咪替丁的合用、神经肌肉阻滞作用加强，此病人考虑倾向于神经肌肉阻滞、导致呼吸抑制的发生。临床急救时不能拘泥于考虑是否为过敏或是不良反应，应综合考虑抢救方案,28,28,氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较,药物,对灭活 酶稳定性,不良反应,过敏反应,耳毒性,肾毒性,N-M接头 阻断,链霉素 + + +
15、/+ + + 卡那 + + +/+ + + 庆大 + + + + +/ + 妥布 + + +/+ +/ + +/ + 阿米 + + + + +/ + 西索 + + + +/+ +/ + 奈替 + + + + ？,29,29,常用联合用药,青霉素类/头孢菌素类+氨基糖苷类,繁殖期杀菌G+强,静止期杀菌G-强,协同作用,两者不可混合在一起进行注射，而应先注射繁殖期杀菌剂1h后再注射静止期杀菌剂,-内酰胺环可与氨基糖连接聚合，药物失效,30,30,大环内酯类+氨基糖苷类,可加强对链球菌的作用，使大环内酯类抗菌作用加强,注意都有耳毒性，如使用过程中出现耳鸣、听觉障碍需立即停药,喹诺酮类+氨基糖苷类,均
16、为杀菌剂且都对G-菌作用较强，不主张合用,31,31,常用氨基糖苷类抗生素,本类药中第一个用于临床，亦是第一个抗结核药，开创了结核病治疗新纪元。1944年美国赛尔曼.瓦克斯曼从链霉菌中分离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，其在1952年获诺贝尔生理学或医学奖体内过程1.口服不易吸收，肌注2.有效血浓度可维持68小时3.主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障4.大部分通过肾小球过滤,链霉素（Streptomycin）,32,32,1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对绿脓杆菌无效 2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3.临床应用:（1）鼠疫、兔热病首选 （2）结核病：+ 其他抗
17、结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主） 其次为肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性,现已少用,33,33,邰丽华 2岁时因高热注射链霉素而失去了听力。 2009年9月14日，她被评为100位新中国成立以来感动中国人物之一,34,34,庆大霉素（Gentamycin）,4.体内过程：肠道吸收少，主要由肌肉注射和静注。部分经胆汁入肠道，胆汁浓度可达血药浓度的60%-80%,临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核菌疗效差或无效；2、临床用于（1）一般G-杆菌感染首选 （2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄
18、 （3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,35,用药分析,36,36,卡那霉素 （Kanamycin）,抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，但对绿脓杆菌无效。耐药性多见，不作为细菌感染治疗的首选药不良反应以耳蜗神经损害为多见。临床少用，可作为二线抗结核药,37,37,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）,1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌 均有效; 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,38,38,妥布霉素(Tobramycin）,抗菌作
19、用与庆大霉素相似。临床应用与庆大霉素相同。 对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于治疗绿脓杆菌感染（其作用比庆大霉素强24倍，且对庆大霉素耐药者有效）各种严重的G-菌感染，一般不宜首选,39,39,奈替米星（ Netilmicin）,为西素米星半合成氨基甙类抗生素，广谱抗菌。特点：与庆大霉素相似，不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药 ，对不少耐庆大霉素、西素米星或耐青霉素类抗生素的金葡菌也有效。对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类耳、肾毒性是氨基糖甙中最低的。,40,40,大观霉素 （Spectinomycin，淋必治）,临床唯一的适应症是无并发症的淋病限于对青霉素、四环素等耐药菌株引
20、起的淋病或对青霉素过敏的淋病患者,41,41,耳毒性、肾毒性最大 禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、 肠道手术前消毒及肝昏迷患者,新霉素 （Neomycin）,42,42,优点：抗菌谱窄，对需氧菌有效，尤其对需氧G- 杆菌的抗菌作用强与-内酰胺类抗生素呈协同作用，并可与大环内酯类抗生素联合使用作用于蛋白质合成的各个环节，为杀菌药杀菌作用呈浓度依赖性；在碱性环境中抗菌活性增强具有明显的抗生素后效应及初次接触效应血清蛋白结合率低；以原型药物经肾排泄，尿中药物浓度高（药物耐药的源泉之一）性质稳定,氨基糖苷类的优缺点,43,43,缺点： 有耳、肾毒性，小儿与老人受限同类品种有交叉耐药胃肠道吸收差治疗剂量与中毒剂量之间范围较窄，剂量不能因病情加重而加大治疗剂量血浓度低，治疗深部感染有时不能取得满意的结果,44,44,45,45,46,46,思考题,1.什么叫氨基糖苷类抗生素？常用的药物有哪些？.钝化酶？ .试述氨基糖苷类抗生素与-内酰胺类合用时抗菌作用增强的药理学基础。4.试述氨基糖苷类共同的体内过程特点，与药物应用及毒性关系如何？ 5.氨基糖苷类不良反应有哪些？为防止或减少发生应注意哪些？,
