1、低分子肝素药物的临床应用作者：高建秋 任增勇 张湘宁 【关键词】 低分子 【关键词】 低分子肝素；心脏病；脑梗死；结肠炎；糖尿病肾病 1 低分子肝素作用 低分子肝素(LMWH)是从标准肝素中分离出来的分子量较小片段，其功能有：抗 FXa 活性显著高于抗 Fa 活性，轻微抗凝活性(抗因子活性小于 45 IUmg)，半衰期长，不明显延长 KPTT，出血副作用小；有促进纤溶作用，可促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶解酶原激活剂和缩短优球蛋白溶解时间，故抗栓作用强；增强血管内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞其他功能，故对出血和血小板功能无明显影响；有神经保护作用 。 2 临床应用 21 治疗冠状动脉粥
2、样硬化性心脏病(CHD) 组织因子(TF)是一种广泛存在于多种组织细胞浆膜上的糖蛋白，是外源性凝血系统启动因子。组织因子途径抑制物(TFPI)是正常生理条件下血液中存在的天然抗凝物质，对体内凝血系统具有重要的调节作用。陈晓于等采用酶联免疫吸附法对 22 例稳定型心绞痛(SA)、20 例不稳定型心绞痛(UA)及 18 例急性心肌梗死(AMI)患者进行测定，其结果 CHD患者低分子肝素治疗前 TF 及 TFPI 比健康对照组显著增高，TFPITF 比值较健康对照组明显降低；经治疗后 TF 较治疗前显著下降，而 TFPI 明显增高，TFPITF 比值较治疗前显著增高。其研究显示，CHD 存在凝血功能
3、的亢进，TF 在冠脉血栓形成中起一定的作用，低分子肝素可降低 TF水平；TFPI 是一种新的抗凝物质，低分子肝素能加强其作用。 22 急性冠状动脉综合征介入治疗前的应用 为探讨无 ST 段抬高的急性冠状动脉(冠脉)综合征患者接受冠脉介入治疗前应用依诺肝素的安全性和有效性，据胡大一等报道，对 507例急性冠脉综合征患者均口服阿司匹林，入院后给予依诺肝素 l mgkg，皮下注射,1 次12 h，至少 48 h,直至介入治疗当天早晨。在最后一次注射后 8 h 内行介入检查或治疗。术中术后不再追加肝素或低分子肝素。其结果 176 例(93.2)的患者抗 Xa 因子活性0.5 IUmL。30 d 内的随
4、访中，急性心肌梗死 16 例(3.2)，再发不稳定型心绞痛 34 例(6.7)，1 例(0.2)进行了血运重建，1 例死亡(十二指肠穿孔)。轻微出血 24 例。占 4.7%。30 d 后的随访有 l 例发生非 Q 波心肌梗死，1 例再发不稳定型心绞痛。结果显示，高危急性冠脉综合征病人皮下注射依诺肝素至少 48 h，最后一次注射 8 h 内行介入检查或治疗，不再给抗凝制剂，对病人安全有效。 23 治疗进展性重症脑梗死 急性脑梗死是一种高发病率、高致残率、高死亡率的疾病，抗凝是治疗急性脑梗死的有效方法。丁秀兰等报道，对 64 例发病在648 h 内的进展性重症脑梗死患者随机分为治疗组和对照组。均给
5、予低分子右旋糖酐+复方丹参，静脉滴注，连续 14 d。治疗组加用 LMWH 注射液，腹壁皮下注射，连续 14 d。两组均酌情给予脱水及支持疗法。治疗前后检测血小板、凝血和纤溶系统指标。其结果治疗组疗效明显高于对照组，且能延长 APTT，降低 D-二聚体，提高组织型纤溶酶原激活物浓度。研究证明，低分子肝素治疗进展性重症脑梗死有肯定的疗效，可降低死亡率，改善预后，特别是对已失去溶栓机会的进展性脑梗死患者的治疗是一个理想的药物，值得临床进一步推广使用。 24 用于肺心病的治疗 慢性肺源性心脏病(肺心病)急性加重期因低氧血症和二氧化碳潴留等因素，绝大多数患者血液呈高凝或血栓前状态，并常易形成肺细小动脉
6、血栓，导致不良预后。郭欣然等报道，将 46 例肺心病患者随机分为低分子肝素治疗组和常规治疗组各 23 例(其中常规治疗组常规给予持续低流量吸氧、抗感染、支气管解痉祛痰以及呼吸兴奋剂等治疗，低分子肝素治疗组在常规治疗基础上给予低分子肝素(速避凝)，0.4 ml 皮下注射，每日 2 次，连续 10 d。其结果，肺心病患者血浆血管性假血友病因子(vWF)、血浆凝血酶片段 1+2(F1+2)、纤维蛋白原(Fg)、血小板颗粒膜蛋白(GMP-140)、D-二聚体(DD)血浆浓度显著高于对照组；肺心病治疗组经 LMWH 治疗后上述各凝血分子标记物 PaCO2 明显降低，而 PaO2 显著增高，而常规组虽血气
7、指标略有改善，而凝血分子标志物未见改善。所以，尽早监测诊断肺心病血栓前状态，及时给予低分子肝素抗凝干预，有望从根本上改善肺心病急性加重期患者的不良预后。 25 治疗糖尿病肾病 糖尿病肾病(DN)其病理特点是肾小球毛细血管基膜增厚及系膜基质增多，而细胞外基质（ECM)的合成与降解失衡在 DN 发病中起重要作用。血清中 1 型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1）是 PA 的主要抑制物，也是ECM 降解过程中保持蛋白质溶解与抗蛋白质溶解间平衡的重要因素。罗萍等发现 DN 患者单用缬沙坦治疗后，尿蛋白明显减少(P0.05)，而加用低分子肝素后尿蛋白下降更加显著(P0.001)，血浆中 PAI-1表达减少
8、(P0.001)；单用低分子肝素组尿蛋白虽有下降趋势，但差异不显著。缬沙坦作为 Ang受体拮抗剂，能特异性阻断 Ang的作用而发挥降低蛋白尿和肾脏保护作用。研究表明，小分子量肝素及缬沙坦具有降低病人尿蛋白作用，并可间接减少 ECM 积聚，发挥肾脏保护的作用。26 原发性肾病综合征的治疗 原发肾病综合征(PNS)呈高凝状态，以肾小球内纤维蛋白沉积和微血栓形成为特点，常采用抗凝治疗。杨立川等将经肾活检确诊的 PNS患者分为两组。对照组行常规治疗，治疗药物为强的松1 mg(kgd) 、潘生丁、转换酶抑制剂(ACEI)及利尿剂等。治疗组在对照组治疗基础上同时加用 LMWH，每日一次皮下注射 30756
9、150 IU。其结果 LMWH 治疗组 8 周临床缓解率 962，尿蛋白明显下降，治疗缓解时间缩短，血组织纤溶酶(t-PA)活性增强，纤维蛋白原降低，血胆固醇下降亦明显，与对照组比较均有显著性差异(P0.05)。而肾功能、凝血酶原时间、部分凝血酶原时间则无明显改变。研究表明，激素联合 LMWH 治疗 PNS 可有效地减少尿蛋白，缩短病程。其机制可能部分通过促进纤溶、溶栓起作用。 27 结肠炎的治疗 韩红等报道，将分成三组的大鼠，用三硝基苯磺酸(TNBS)乙醇灌肠制作大鼠结肠炎模型。甲组分别在灌肠前 l h 及灌肠后每天 1次皮下注射低分子量肝素 150 Ukg，共 6 d，至第 7 天减半量注
10、射，第14 天停用。乙组方法同甲组，但注射剂量加倍。丙组为对照组，用等容量生理盐水皮下注射，每天 1 次，共 15 d，每组随机抽取大鼠进行测定。其结果：与对照组比较，甲、乙两组低分子量肝素在制模后第 24 小时、第 7 天及第 14 天对 CD62 P 的分子表达均无影响(P0.05)。高剂量治疗组至第 7 天血清白细胞介素(IL)8 及肠粘膜肿瘤坏死因子 (TNF)开始下降(P0.05)，第 14 天显著下降(P0.01)。对结肠粘膜损伤积分值的影响，高剂量治疗组治疗至第 14 天时差异有显著性(P0.05)。其研究表明，常规抗凝剂量下对粘附分子 CD62 P 无明显影响。低分子量肝素的抗
11、炎作用可能一方面通过抗凝途径的介导而发挥作用，另一方面通过下调炎症介质 IL-8、TNF 的表达而实现的，从而能减轻肠粘膜的损伤，促进 TNBS 诱发的大鼠结肠炎的愈合。 28 恶性血液病血栓前状态的治疗 恶性血液病通过多种途径和机制活化血小板及凝血系统，使恶性血液病患者处于血栓前状态，造成DIC。孔荣采用酶联免疫吸附测定双抗夹心法对 45 例恶性血液病进行了 DD 测定，其结果为恶性血液病组 DD 较对照组明显增高，差异具有统计学意义(P0.01)，使用小剂量肝素和低分子肝素后 DD 含量较初诊时明显降低(P0.05)，且低分子肝素组较小剂量肝素组降低更为明显(P0.05)。结果显示，恶性血
12、液病患者 DD 含量可早期发现血栓前状态，低分子肝素较小剂量肝素具有更明显降低 DD 含量的作用，且改善血栓前状态有效、安全。 综上所述，低分子肝素不仅具有抗凝作用，而且还具有抗炎作用，出血少、副作用小，疗效安全可靠，在临床上已广泛应用，前景广阔。 参 考 文 献 1. 郭东风，秦琳低分子肝素与小剂量肝素治疗急性脑梗死对照研究.中国医刊，2002，37(2)：21 2. 陈晓于，陈灿，陈建英，等低分子肝素对冠心病患者组织因子途经抑制物的影响 中国综合临床，2004，20(1)：15 3. 胡大一，赵秀丽，贾三庆，等急性冠状动脉综合征介入治疗前应用依诺肝素有效性和安全性研究 中华内科杂志，200
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