1、两种抗结核化疗方案对肺结核患者肝功能影响的比较作者：陈琳 贾战生 傅恩清 谢永宏 楚东岭 刘同刚 金发光 【关键词】 肺结核 关键词: 肺结核;抗结核治疗;肝功能损害;HBV 携带者 摘 要:目的 对比 HRZE（S）和 HLAMKO 两种抗结核化疗方案对肝脏功能的影响，探讨抗结核治疗过程中 HBV 携带与肝功能损害的关系. 方法 选择肺结核患者 217 例，随机分成 HRZE（S）和 HLAMKO 两个治疗组，于治疗前和治疗后每 2wk 检测肝功能，并观察临床症状，比较两种化疗方法对肝功能的影响;同时分析 47 例合并 HBV 携带者肝功能的变化. 结果 217 例患者中，不同程度肝功能损害
2、者共 66 例（30.4%） ，应用HRZE（S）方案组 53 例（46.1%） ，明显高于 HLAMKO 方案组 13 例（12.7%）;肺结核合并 HBV 携带者发生肝功损害者 26 例（55.3%） ，明显高于非 HBV 携带者 40 例（23.5%）. 结论 HLAMKO 方案对肝功能的损害小;对合并 HBV 携带患者应选肝损害小的治疗方案，同时应用保肝药物. Keywords:pulmonary tuberculosis;anti-TB therapy;liver dysfunction;HBV carrier Abstract:AIM To compare the effects
3、of two treatments for tuberculosis on liver function in patients with tuberculo-sis，and to study the differences in liver dysfunction between hepatitis B virus carriers（HBV）.METHODS 217patients with tuberculosis were divided into HRZE（S）and HLAMKO treatment groups，liver function tests were monitored
4、 once 2weeks before and after the treatments，and the hepatotoxic-ity of47HBV carriers was assessed during anti-tuberculosis therapy.RESULTS 66patients out of the217patients suf-fered hepatotoxicity，and the incidence of liver dysfunction was significantly higher in HRZE（S）than in HLAMKO（P0.01） ，46.1%
5、and24%respectively.The rate of hepatotoxi-city in26（55.3%）TB patients with HBV infection during the anti-TB therapy was higher than in the40（23.5% ）pa-tients without HBV.CONCLUSION HRZE（S）in the treat-ment of TB has a higher incidence rate of liver dysfunction than HLAMKO;and is higher in than in th
6、ose without HBV.The incidence of hepatotoxicity during the anti-TB therapy.Therefore we should pay special attention to associated hep-atic risk factors. 0 引言 结核的发病近年来有明显增加趋势1，2 ，抗结核药物性肝损害常导致治疗中断，甚至出现急性药物性肝衰竭，危及患者生命.老年肺结核、HBV 携带者合并肺结核及免疫缺陷合并结核等特殊类型结核的明显增多，也给抗结核治疗带来很大困难3，4 .临床常用的 HRZE（S）方案（包括异烟肼、利福平、
7、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素等药） ，抗结核疗效肯定，但副作用较大，尤其肝脏毒性较大;而 HLAMKO 方案（异烟肼、利福喷丁、阿米卡星、氧氟沙星或左氧氟沙星）为近年较常用于耐药结核治疗的新方案，疗效也较肯定，副作用小，目前尚未见严重肝毒性的报道.我们分析比较了 HRZE（S）和 HLAMKO 抗结核化疗对肝功能的影响. 1 对象和方法 1.1 对象 1998/2001 住院及门诊肺结核患者 217（男 144，女 73）例，年龄 1980 岁.根据胸片、病史、痰涂片查抗酸菌或 TB-PCR 检测5 等确诊为肺结核.其中 HBV 携带者 47 例（指患者无自觉症状和体征，肝功检查基本正常，未合并
8、其他肝炎病毒感染）.所有患者治疗前肝功能检测均在正常值上限的 1.5 倍以下，排除乙醇性肝病和其他慢性肝病史，治疗期间戒酒.全部患者均符合 1998 年新的结核病诊断标准6 ，肺结核型和型者 83 例，结核性胸膜炎（型）118 例，结核性心包炎（型）4 例，气管-支气管内膜结核 7 例，胸壁结核 5 例. 1.2 方法 患者随机分成 HRZE（S）方案组:异烟肼 0.3gd-1 ，利福平 0.45gd-1 ，吡嗪酰胺 1.0gd-1 ，乙胺丁醇 1.0gd-1 或（和） （链霉素 0.75gd-1 ）.HLAMKO 方案组:异烟肼 0.3gd-1 ，利福喷丁 0.6gwk-1 ，阿米卡星 0.
9、2g 静滴，2 次d-1 ，氧氟沙星 0.2g 静滴，2 次d-1 或左氧氟沙星 0.2g 静滴，2 次d-1 .两组患者一般状况无差异（P0.05）.取清晨空腹血清，应用全自动生化分析仪检测肝功能，并应用酶联免疫检测方法检测肝炎病毒标志物（HBV，HCV，HDV，HEV）.治疗期间每 2wk 复查肝功 1 次，2mo 后每月复查肝功 1 次.肝功能变化以治疗 2mo 时所查 ALT1336nkatL-1 ，并持续 4wk 者为异常，ALT3340nkatL-1 可继续治疗，同时应用保肝、降酶药物，如肝泰乐、联苯双酯口服或甘利欣静滴;若肝功能损害严重（ALT3340nkatL-1 ）并出现临床
10、症状，保肝治疗效果不佳者停用抗痨药物.统计学处理:两组例数比较采用 2 检验. 2 结果 疗程以确诊后（不论初治或复治）至本次治疗后症状消失、复查胸片病灶有吸收、痰菌转阴、可出院巩固治疗为限.疗效分为:有效，即症状明显好转或消失，胸片病灶有吸收;缓解，即临床症状有改善，胸片至出院时改变不明显;无效，即临床症状与胸片均无明显改善. 采用 HRZE（S）方案者 115 例，初治 98 例，复治 17 例，疗程平均为（3210）d，有效 64%（74/115） ，缓解 28%（32/115） ，无效7%（9/115）.有严重副作用 59 例，必须停药者 15 例（25%） ，其中因肝功损害停药者 1
11、3 例.选用 HLAMKO 方案者 102 例，初治 67 例，复治 35 例，疗程平均为（3510）d，有效 63%（65/102） ，缓解 36%（37/102） ，无效 3%（3/102）;有副作用者 17 例，因皮疹停药者 2 例（11%） ，肝功异常者 13 例，在保肝治疗同时完成抗结核治疗.两种抗结核方案治疗在疗程、疗效方面无显著差异（P0.01） ，而因副作用明显，须停治疗者HRZE（S）组明显高于 HLAMKO 治疗组，其中又以肝脏损害最为重要. 在 217 例患者中，发生肝功能异常者为 66 例（30%）.应用HRZE（S）方案者 115 例，发生肝功异常 者 53 例（46
12、%）;HLAMKO 方案者102 例，肝功损害者 13 例（13%）.两组比较前者发生肝功能损害明显高于后者（P0.01，Tab1）.在抗结核治疗期间，ALT 持续升高（1336nkatL-1 ）4wk 以上者 66 例，48 例发生在治疗后2mo 内，17 例出现不同程度的疲乏、纳差、头晕、恶心等症状，其中HRZE（S）方案者 14 例，HLAMKO 方案者 3 例.本组病例中有 1 例患者，男性，48 岁，接受 HRZE（S）方案治疗近 1wk 时发生急性肝坏死，经治疗无效，2wk 后死亡. 表 1 肺结核患者 66 例的肝功能改变 略 在 217 例患者中，HBV 携带者 47 例，均无
13、肝炎症状与体征，其中HBeAg 阳性者 20 例.抗结核治疗 2mo 后发生肝功异常者 26 例（59%） ，非HBV 携带者为 24%（40/170） ，前者明显高于后者（P0.01） ，而在HBeAg+ 和 HBeAg- 之间比较无显著差别.47 例合并 HBV 携带者两种抗结核治疗方案对肝功能的影响有显著差异（P0.01） ，HRZE（S）治疗组肝功损害高达 80%（8/10） ，明显高于 HLAMKO 治疗组 30.4%（3/10）;非HBV 携带者采用 HLAMKO 治疗方案其肝功能异常的比例最小，为7.6%（Tab2）. 表 2 HBV 阳性肺结核患者抗结核治疗对肝功能的影响 略
14、3 讨论 HRZE（S）与 HLAMKO 两种抗结核治疗方案在疗程、疗效方面无明显差异，后者多用于耐药结核的治疗.我们结果表明 HRZE（S）方案肝功损害的发生（46%）明显高于 HLAMKO 方案（13%） ，肝功损害绝大多数发生在抗结核治疗 2mo 之内.常用的抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等均有不同程度的肝毒性，尤其方案中同时有利福平、吡嗪酰胺时肝脏损害更为严重7 .HLAMKO 方案选用利福喷丁，阿米卡星、氧氟沙星或左氧氟沙星等，目前尚未见明显的肝毒性报道8，9 ，我们选用此方案的 102 例患者中，出现肝功能异常者 13 例，但均可继续完成治疗.也有用环丙沙星、氧氟沙星
15、替代肝毒性较大的抗结核药物治疗结核的报道.从减轻肝毒性考虑选择 HLAMKO 方案较为优越.抗结核药引起肝损害的机制目前尚不清楚10，11 ，主要有药物或代谢产物的肝细胞毒性造成肝细胞的直接损害，引起肝细胞坏死、脂肪变性，如异烟肼引起的药物性肝炎;药物本体及代谢产物干扰或阻断肝细胞某项重要代谢途径、或胆汁排泄功能，间接引起肝细胞损伤;如利福平，吡嗪酰胺引起的肝细胞变性坏死.原有肝脏疾病时药物代谢异常，影响了药物的代谢与清除;异烟肼是引起肝脏慢性损害的最常见原因;药物间的相互作用，可因相互竞争肝微粒体酶的作用位点，而影响药物的代谢过程;因此，上述药物的肝损害有着相互的关系，同一种药物可以不同机制
16、诱导肝损害，不同的药物又可因相同的机制而造成肝损害，抗结核的联合用药可能加重了药物的肝毒性反应，或药物之间的相互作用而影响到肝脏. 抗结核治疗过程中发生肝损害的影响因素很多，如患者的年龄、饮酒嗜好、营养状态、遗传基因、个体差异、免疫状态、HBV 携带等11 .目前认为，慢性肝病和肝炎病毒携带增加了肝损害的发生.肺结核病患者中HBV 阳性者较常见，而抗结核药物大多数对肝脏有一定的毒性，HBV 阳性结核患者的肝功损害为病毒性损害的基础上增加了药物性损害12 .文中 47 例 HBV 阳性者的结核患者抗结核治疗中，肝功异常的发生率（53%）明显高于非 HBV 携带者（24%）.而 HRZE（S）治疗
17、组 HBV 阳性者抗结核治疗后肝功异常（80%）的发生率明显高于 HLAMKO 治疗组（30%）.用HLAMKO 方案的非 HBV 携带者肝功异常的比例为 8%.因此，HBV 阳性的结核患者治疗应选肝毒性较小的抗结核药物，并注意保护肝功能. 抗结核治疗后肝功损害的发生无一定规律，多在治疗 2mo 内发生，本研究 217 例患者中 66 例出现肝功损害，其中治疗 1mo 内发生者 21 例，2mo 内发生者 45 例.应向患者讲明可能出现的副作用，取得患者的认同和配合;并选用最有效、副作用最小的方案，定期监测肝功能变化.抗结核治疗过程中发生肝损害时是否停止治疗，许多专家的观点与过去不同，认为8
18、可暂不停药，耐药或难治性结核患者血浆转氨酶（AST，ALT）大于正常上限两倍时，可依具体情况和医师经验加用保肝药，每周评价肝功，若无好转，调整保肝药再观察 23wk，仍无好转，可停用 12 种抗结核药，如异烟肼、利福平或吡嗪酰胺，待肝功好转后再用;老年人、营养不良、嗜酒、免疫功能低下、HBV 携带者、有肝病史者更应密切观察，抗结核治疗应以含氧氟沙星等肝毒性小的药物13 ，同时加用保肝药，如葡醛内酯、联苯双酯等均有较满意的效果.近年，随着新药的开发应用，有些保肝药物对药物性肝损害的保护也得到了肯定. 参考文献: 1Zhu LZ.The treatment of MDR-TB J.Zhonghua
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