1、肝移植术后胆道并发症防治研究进展【关键词】 肝移植 关键词 :肝移植;胆道并发症;防治 胆道并发症是指具有临床表现，有放射学依据，需要进行手术或介入性治疗的胆道狭窄、梗阻及胆漏等1 。胆道并发症是肝移植术后常见的并发症，是目前导致肝移植失败的主要原因之一。因此，术前积极预防、及时发现和处理肝移植术后胆道并发症，对于提高术后长期存活率和改善患者生活质量是非常重要的。现就肝移植术后胆道并发症的预防和治疗进展作一综述。 1 肝移植术后胆道并发症的预防 目前普遍认为，从供肝切取、灌洗、修整、保存，到缺血再灌注（I.R）损伤、外科技术、免疫性损伤、巨细胞病毒（CMV）感染、肝动脉缺血性损伤、侵入性检查操
2、作、围手术期血流动力学紊乱等，都有可能是诱发肝移植术后胆道并发症的因素。 1.1 术前预防措施 1.1.1 准确的术前设计 在活体肝移植中，右侧供肝常含有多个右肝管和短右肝管，且肝管细小，血供不好，在取肝时有可能使这些胆管分离，形成多个开口，从而增加手术难度2 。美国开展了 449 例活体右半肝移植，其供体胆道并发症发生率为 6%3 。因此术前对胆道和肝内血管的造影结果进行分析，采用右前斜位胆道造影了解其解剖及变异，进行准确的术前设计，可降低术后胆道并发症的发生率4 。 1.1.2 充分的胆道冲洗 研究表明，胆汁的主要成分胆汁酸，对缺血状态的胆管上皮有很强的毒性5 。采用 HTK 液灌注和保存
3、供肝可有效减轻肝内残留胆汁对胆管黏膜的损伤，在切取供肝时不仅要对肝动脉和门静脉灌注管灌洗，对胆道也应进行充分的冲洗6 。 1.1.3 缩短缺血时间，提高抗再灌注损伤能力 胆管内皮细胞是缺血和再灌注损伤的敏感部位。缺血时，胆管上皮细胞内 ATP 减少，引起钙超载，导致细胞外离子渗入胞内，使胆管上皮细胞肿胀;再灌注时，产生大量的超氧阴离子，导致脂质过氧化物大量堆积，损伤生物膜，最终使胆管上皮细胞损伤加重7 。因此尽可能缩短冷保存时间，在 UW 液中加入钙拮抗剂维拉帕米（verapamil）和自由基清除剂（如谷胱甘肽）等，可有效降低术后胆道并发症。 1.1.4 常规 ABO 血型配型 ABO 血型不
4、符时肝移植术后胆道和血管并发症发生率高达 56%8 ，可导致胆道狭窄、闭塞性胆管炎和小胆管消失等。故一般用同型或按照输血规律使用相应的供肝进行移植。当用血型不符供肝抢救患者时，可采用围手术期血浆置换和脾切除以减少受体预先存在的抗体，降低术后排斥反应。 1.2 术中预防措施 1.2.1 保护胆管血供 供肝小动脉丢失是导致非吻合性胆道狭窄（nonanastomotic biliary stricture，NABS）的重要因素。应尽量保留腹腔干及各分支，保留肝门部软组织，以最大限度减少动脉丢失。采用超声刀切肝、剪刀切断肝管，尽量少用超声刀或电刀分离胆管，可减少胆管的热损伤和胆管血供的损伤。 1.2.
5、2 缩短热缺血时间 门静脉与肝动脉血流恢复时间间隔的长短也与胆管损伤密切相关。Fisher 等提出，门静脉再通后部分血液逆行入肝动脉，导致肝动脉广泛微血栓形成，造成肝动脉重建后胆管缺血性狭窄。通过同时开放门静脉和肝动脉可缩短在血管重建过程中引起的热缺血时间，明显减少胆管周围血管丛的损伤9 。 1.2.3 确保肝动脉吻合口通畅 肝动脉缺血损伤与胆道并发症的相关性已得到广泛共识。其预防的关键在于血管修整及吻合时防止血管扭曲，精细操作，实现血管内膜对内膜的端端吻合。同时掌握好供受体肝动脉管径的匹配性，加强围手术期凝血机制及全身循环的监测，纠正高凝状态，将中心静脉压维持在安全的较低水平。门静脉重建后立
6、即用肝素盐水加压冲洗，夹闭供肝动脉，并尽快吻合肝动脉、开放肝动脉血流，以避免微血栓的形成。 1.2.4 非缺血性的胆管缝合技术 采用精确无创的胆管吻合技术，避免供肝胆管过长及吻合口张力 过大，确保肝动脉吻合质量，仔细结扎供肝小胆管漏口并用生物胶封闭断面。在横切时注意保持胆管黏膜良好的血运，同时注意观察吻合口处胆管的血运。如血运不佳，则应修剪胆管直至血运良好，再行吻合。 1.2.5 不用 T 管和其他支撑管 胆道支撑架可诱发结石形成，在拔除胆道支撑架的过程中，还有产生胆漏的可能。而且，内支撑架往往需要手术去除，增加了侵入性操作的机会。Scatton 等10 通过 180 例肝移植患者的前瞻性随机
7、对照研究来比较胆总管端端吻合（CDC）放与不放T 管的胆道并发症发生率，结果发现放 T 管组的胆道并发症发生率要比对照组高，建议在肝移植中采用不放 T 管的 CDC。若受体条件不允许，可从受体胆管置入吻合口上方供体胆管内放置直硅胶管或 8 号尿管11 。 1.2.6 胆道重建的合理选择 胆道重建最重要的原则是无张力吻合和保证血供。CDC 及胆总管空肠 Roux-en-Y 吻合（CDJ）已成为绝大多数肝移植中心所采用的标准术式。活体肝移植胆道重建应首选 CDC。因胆管解剖变异等因素无法行 CDC 时，CDJ 是较好的选择，主要适用于原发性硬化性胆管炎、胆管癌、再次肝移植、供受体胆管大小不对称、减
8、体积肝移植等12 ，此法亦是儿童肝移植中最常见的术式。匹兹堡大学研究发现，梗阻和吻合口漏等与缝线相关的胆道并发症，可能与细菌易黏附于编织缝线上而易发生感染有关13 。董家鸿等14 实施原位肝移植 65 例，胆道重建全部采用可吸收的 6-0PDS 或 Prolene 连续缝合，发生胆道并发症 5 例（6.2%） ，术后的胆道并发症明显低于国内外报道。 1.2.7 其他 围手术期血流动力学紊乱、移植肝远肝侧血管丛中断、血管调节功能失调、小血管过度收缩等均可导致胆管微血管灌注压大幅度下降，亦可诱发胆系血管床灌注危象而导致缺血相关的胆道狭窄、胆漏。因此，应防止术中出血过多、低血压，保持血流动力学的相对
9、稳定。ICU 严密监测、积极补充血容量、保证重要器官灌注是治疗的关键。 1.3 术后预防措施 1.3.1 防治排斥反应 肝移植术后排斥反应也是 NABS 的致病因素之一。术后应定期行移植肝穿刺活检，防治急慢性排斥反应的发生。联合用药可减轻药物对肝脏的损害。 1.3.2 防治 CMV 感染 CMV 感染人体后首先累及肝细胞，继而损害胆管。通过预防性用药，加强营养和代谢支持等可预防 CMV 感染。主要包括早期发现、及时抗病毒治疗，适当地减少免疫抑制剂用量，预防和治疗细菌感染，适当地选择使用免疫球蛋白，定时监测血、尿和痰 CMV，监测治疗效果，必要时行深部器官组织活检、病毒培养等。 1.3.3 避免
10、行侵入性操作 侵入性检查操作也是引起术后胆道并发症的原因之一，如肝组织穿刺检查和经皮经肝穿刺胆道造影（percutaneous transhepat-ic cholangiography，PTC）均可能引起胆漏、继发性胆道狭窄等。应尽量避免行侵入性操作检查。有人建议在肝移植术后监护过程中常规行多普勒超声检查，以便早期发现肝动脉血栓。磁共振胆道造影（magnetic resonance cholangiography，MRCP）作为一种非侵入性手段特别适用于 CDJ 胆道重建的患者15 。 1.3.4 肝动脉血栓的治疗 肝动脉血栓的治疗包括介入治疗、肝动脉重建术、再次肝移植等。匹兹堡移植中心16
11、 报道 17 例肝动脉血栓患者，11 例再血管化手术后无须再次肝移植，因此他们主张对于此类患者首选肝动脉重建术，而不是再次肝移植。而其他学者认为有症状的患者即使在早期，再血管化手术也不能挽救移植肝，因此主张对有症状者应行再次肝移植。 1.3.5 肝动脉狭窄的治疗 移植后早期肝动脉主干内血栓形成、血流闭塞可直接导致肝脏组织和胆树缺血性损伤，引起严重的胆道并发症和急性肝坏死，导致移植失败。肝动脉狭窄若发生于术后 1 周，多与吻合技术有关，应剖腹探查，纠正狭窄。狭窄较短而受体动脉无异常时，可行经皮腔内血管成形术与内支架置入术，或切除狭窄段行端端吻合，重建肝动脉。若狭窄过长，则行髂动脉移植物重建肝动脉
12、。若肝动脉栓塞或肝动脉狭窄50%，应尽早行再次肝移植。 2 肝移植术后胆道并发症的治疗 胆道并发症一旦出现，早期诊断和治疗显得尤为重要。治疗包括非手术和手术治疗。非手术治疗主要有放射学（ERCP、PTC 及在超声引导下穿刺引流）或内镜介入治疗（气囊扩张、PTCD 引流及胆管内支架） 。手术治疗包括直接修补漏口、重新吻合、CDJ、再次肝移植术等。目前认为，内镜介入治疗是胆道并发症的一线治疗方法，非手术治疗胆瘘效果较胆道狭窄好。当介入治疗无效时常考虑手术治疗，甚至再次肝移植。 2.1 胆漏治疗 2.1.1 吻合口漏 在肝动脉血供通畅的情况下，大 多数胆瘘可以通过胆道减压治愈。非手术治疗无效而胆汁漏
13、出量较小时，可直接修补漏口或重新吻合。对于 CDC 术后胆汁漏出量较大的患者应开腹手术，切除坏死胆管直至断面血运良好，并改行 CDJ17 。而对于 CDJ 术后的胆瘘，则大多数需重新吻合。 2.1.2 非吻合口漏 一般为肝动脉栓塞后肝外胆管缺血坏死所致。若是早期 T 管尚未拔除，可通过开放的 T 管进行减压。若未置 T 管或 T 管已拔除，则可通过 ERCP 放置鼻胆管引流或通过 PTCD 体外引流。而继发于肝动脉血栓形成的严重胆管坏死预后差，须尽早再次肝移植。 2.1.3 与 T 管有关的胆漏 一般采取非手术治疗，预后较好，但少部分需行放射学或内镜介入治疗，既能使绝大部分此类胆漏愈合，又能改
14、善手术患者的术前条件。但也有学者对拔 T 管引起的胆漏主张手术治疗。2.2 胆道狭窄的治疗 2.2.1 胆管吻合口狭窄 吻合口狭窄一般与胆管缺血及技术因素有关。非手术疗法效果不如胆漏好。单纯肝外胆道狭窄可经内镜放置可膨胀金属胆道支撑物或气囊扩张法治疗。若非手术治疗无效，应采用手术切除狭窄段，改行 CDJ 重新吻合。如胆道狭窄范围广泛或累及周围胆管，介入治疗无效，且局限于部分肝脏者可行部分肝叶切除术，否则需行再次肝移植。 2.2.2 NABS NABS 主要与肝动脉供血不足、慢性排斥、ABO 血型不符及供肝冷缺血时间过长等因素有关，预后较差。NABS 常多发，并可涉及肝内胆管，使得外科手术十分困
15、难，故大多需要再次肝移植18 。 2.3 胆泥、胆栓、胆石的治疗 2.3.1 非手术治疗 口服鹅脱氧胆酸有一定的治疗效果。介入疗法主要有经 ERCP 或 PTC 胆道引流、肝素盐水冲洗、导管给药（依地酸-胆盐）和套篮取泥术等。有报道采用 PTC 胆道扩张取石、胆道镜液电碎石等方法清除结石或胆泥，总治愈率约 60%19 ，在很大程度上避免了手术。2.3.2 手术治疗 对于术后胆道中胆泥形成非手术治疗无效者，应行胆道改建（CDJ）或再次肝移植。外科手术前应认识到胆道问题合并动脉病变的存在，在肝动脉血供不足时重建胆道的手术失败率高，对此类患者应首选非手术治疗，但决定性的治疗方法为再次肝移植。 2.4
16、 胆道出血的治疗 胆道出血可能与供肝冷缺血时间过长、供肝修剪时胆道血管损伤或感染有关。胆道出血，特别是大出血，一般保守治疗效果不佳，果断地进行手术探查是救治成功的关键。术中以止血为目的，暂行胆道支撑引流，待患者一般情况好转，必要时行胆道重建术。2.5 胆道感染的治疗 移植后胆道狭窄、手术过长、糖尿病、输血过多等是胆道感染常见的危险因素。治疗应先去除病因，积极控制感染，有效地进行胆道引流，同时加强全身治疗。经验用药时先考虑常见感染菌群，同时注意抗生素的覆盖性和耐药性，然后根据药敏结果调整。 2.6 其他 早期发现的无症状的肝动脉血栓确诊后，可通过介入溶栓或再手术行肝动脉吻合恢复血流。一旦发现有大
17、于胆道直径 50%的狭窄或肝动脉栓塞合并胆漏、狭窄，就必须立刻行再移植。另外，对药物引起的淤胆，在查明是哪一种药物之后，应采取停药、减量、用其他药物替换以及使用利胆药物等措施。而肝移植并发的 Oddis 括约肌功能失调通常是暂时性的，采用内镜下放置支撑管，数周后拔出可取得较好的治疗。 3 小结 综上所述，胆道并发症是影响肝移植预后的重要因素，从术前、术中、术后多途径、多措施进行联合预防，严密监护，及时发现和采取适当的治疗措施，将可能减少胆道并发症的发生。随着对肝移植缺血再灌注损伤相关机制研究的逐步深入，ERCP、PTC、MRCP 等技术的不断完善和新型免疫排斥抑制剂、胆管细胞保护剂等的研发，肝
18、移植水平必将进一步提高。 20 世纪 70 年代肝移植术后胆道并发症率高达 50%，80 年代则降到了13.2%，目前大多数移植中心的胆道并发症发生率仍徘徊在 10%20%。故此，对肝移植术后胆道并发症进行深入研究以寻求更加有效的防治措施仍将是今后人们面临的重要课题。 参考文献 : 1 Moser MA，Wall WJ.Management of biliary problems after liver trans-plantationJ.Liver Transpl，2001，7（11Suppl1）:S46-S52. 2 Fan ST，Lo CM，Liu CL，et al.Biliary reconstruction
