1、孙新东2015-11-07,肺癌脑转移的治疗进展,脑转移瘤的发病率是原发性脑肿瘤的10倍以上美国每年新发脑转移瘤150,000 （metastatic brain tumors ，MBT) 大约10% 20% 的恶性肿瘤最终会出现脑转移其中最常见的为：肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤,流行病学简介,Gerstner, E. R. et al. J Clin Oncol; 25:2306-2312 2007,随着恶性肿瘤系统性治疗的进步和神经影像诊断技术水平的提高，脑转移瘤发生率明显增高,乳腺癌,恶性黑色素瘤,肾癌,结直肠癌,Barnholtz-Sloan, J. S. et al. J Clin O
2、ncol; 22:2865-2872 2004,1973-2001美国底特律癌症监测肺癌、恶黑、肾癌、乳腺癌、结直肠癌脑转移瘤的发生状况,肺癌,在成人颅内恶性肿瘤中，转移性肿瘤占70%90%。而恶性肿瘤患者的脑转移发生率约为20%40%，在脑转移肿瘤中，原发灶为肺癌的患者最多，约占40%50%，其次为乳腺癌、恶性黑色素瘤及胃肠道肿瘤等,中国第三次肿瘤调查，卫生部 2008,流行病学简介,Chin J Radiat Oncol,July 2008.17（4 ）,发生脑转移的原发恶性肿瘤依次为：,6050403020100,肺癌 乳腺癌 恶性黑色素瘤 其他,肺癌为什么容易脑转移？,肺血供和淋巴非常
3、丰富，癌细胞极易侵入临近小静脉、毛细血管或淋巴管形成瘤栓，进入血循环肺组织中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，它刺激癌细胞生长、脱落、转移由于供脑的血量大，约占全部血循环的1/ 6 1/ 4,同时由于肺血管与椎静脉之间常有吻合支，所以脑部得到癌栓的机会较多. 故更易转移至脑,肺癌为什么容易脑转移？,另有研究表明，肺癌细胞具有嗜神经组织的特性，对中枢神经系统有特别的亲和力此外，肺为活动性器官，咳嗽等因素引起胸腔压力的改变，均可促使癌细胞脱落进入血循环,肺癌脑转移灶的影像学特征,肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发占7086，单发仅占143080%85%转移灶位于大脑,小脑占1015，脑干仅占23
4、脑膜转移不常见，多见于SCLC患者。癌细胞播散到软脑膜，经脑脊液扩散，可浸润皮质，颅、脊神经，同时引起脑脊液循环障碍转移灶周围的脑组织常由于局部压迫或血供不足，产生缺血水肿、坏死，甚至出血。肿瘤较大者中心常有坏死、囊性变,肺癌脑转移瘤,肺癌脑转移瘤,左肺癌脑转移,肺癌脑转移预后,肺癌脑转移预后极差，不治疗中位生存期仅1个月，只用类固醇治疗23个月，WBRT治疗36个上世纪80年代由于CT及MRI普遍应用，得以早期诊断和治疗，通过综合治疗预后有所好转：一般中位生存期610个月，一年生存率30%50%, 2年生存率10%25%Amenodola (2001年)用r刀+WBRT治疗238例肺癌脑转移
5、，1年生存率33%，2年11%，3年8%，5年6%,肺癌脑转移预后,长期生存率国外高于国内，如Getman等报道5年生存率达18.8%. Takeshima等长期随访I0年以上，有2例肺癌脑转移分别存活11年及11.5年以上文献中另16例长期生存10年以上的肺癌脑转移患者，最长己达29年之久这表明预后还有进一步改善的可能，及时因人而异的综合治疗，可望改进疗效,脑转移瘤预后,卡氏评分70分年龄60岁仅限于脑转移转移的数目少及病灶小转移灶在非主半球重要功能区原发癌控制后发生脑转移的间隔时间长,多因素分析，显示六大因素有利于生存率:,LJROBP 2000 (47) 993-993 LJROBP 2
6、000 (47) 1001-1006,I级 II级 III级年龄 65 65 65KPS 70 70 60 50-59 3 2-3 1评分 中位生存时间(月）3.5-4 11 3 6.91.5-2.5 3.80-1 2.6,脑转移的评分(GPA)预后,脑转移瘤的治疗,目的主要是延长患者生存期，提高生存质量,单独治疗 外科手术 观察 放射外科 (SRS) 观察全脑放疗 (WBRT) 观察联合治疗外科手术 WBRTSRS WBRT外科手术 SRSWBRT 化疗WBRT 放疗增敏剂,脑转移的治疗模式 :,预防性脑照射 (PCI)小细胞肺癌 非小细胞肺癌 ?其他大分割立体定向放疗 (HFRT)近距离照
7、射化疗放疗增敏剂细胞毒药物/细胞增殖抑制剂 皮质激素,综合考虑患者年龄，全身情况，神经功能状态，有无颅外多处转移，脑转移瘤的数目及部位等因素,1.脑转移是全身转移的一部分-WBRT，可考虑给予化疗2.颅外病灶控制，一般情况好：可手术者，手术+WBRTSRS（1个病灶I，23个病灶IIb； 或单用SRS (IIb) 不可手术者，WBRT+SRS； 或单用SRS,WBRTSRS或SRS,WBRT的地位,WBRT指证：多发转移灶；或一般情况差，不适合手术或放射 外科的单发病灶；或颅外肿瘤无法控制者WBRT的基本疗效：有效率（CR+PR) 60%中位生存期 36个月1年生存率 1015%,Oncolo
8、gist 2007(12) 884-888,作者 年份 例数 方法 中位生存（月）Harwoodansimson 1977 101 30/10Vs10/1 4.0-4.3Kurtx 1981 255 30/10Vs50/25 3.9-4.2Borgelt 1980 138 10/1Vs30/10Vs40/20 4.2-4.8Borgelt 1981 64 12/2Vs20/5 2.8-3.0Chatani 1986 70 30/10Vs50/25 3.0-4.0Haie-Meder 1993 216 18/3Vs36/6Vs42.9/13 4.2-5.3Chatani 1994 72 30/1
9、0Vs50/20Vs20/5 2.4-4.3Murray 1997 445 54.4/34Vs30/10 4.5,全脑放疗的剂量与疗效,全脑放疗剂量与疗效,2006年 Meta分析：改变时间、剂量、分割，并未提高疗效 标准治疗：30Gy/10f 或 30Gy/12f 分割剂量大于3Gy增加脑放射性损伤的风险性 Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003869,脑转移瘤大多数死于全身疾病未控，WBRT后的生存期一般不会太长。 但WBRT 1年后仍生存的病人可出现放疗相关的迟发性并发症,注意力、记忆力减退 脑萎缩 脑组织坏死 认知功能障碍 内分泌功能失调 痴呆,
10、Murray KJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997,39(3):571-574.,WBRT的副作用（RTOG-9104）：,SRS/SRT的适应症,患者一般情况较好，KPS60分肿瘤体积小(直径小于33.5cm)、圆形、边界明确无明显颅内高压症状总体疗效： 中位生存 612个月 1年生存率 8090%,SRS/SRT还可有效治疗经WBRT或外科手术后 复发的脑转移患者,Alexander E, et al.J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40Breneman JC,et al. Cancer 1997;79:551-557No
11、el G,er al.Radiother Oncol 2001;60:61-67,Alexander等报道:18例复发患者经SRS后，其1、2年局 控率分别是85%和65%，中位生存期9个月Breneman等报道：复发患者经SRS后，其中位生存期可 达10.75个月Noel等报道：54例复发患者经SRS后，其1、2年局控 率分别是91.3%和84%,颅内高压未得到控制 转移瘤内有活动性出血 难以耐受SRS/SRT的体位和时间,SRS/SRT的禁忌症：,Gamma knife,X-ray knife,Conformal Stereotactic Radiosurgery CSRS Conform
12、al Stereotactic Radiotherapy CSRT,对于少数转移灶（13）可选择的放疗方法,WBRTSRS/SRTWBRT+SRS/SRT手术+WBRT手术+SRS/SRT,（1）255例脑转移瘤（RPA 13，13个） SRS组117例 WBRT组138例 MST（RPA-1）: 15.4个月 5.7个月（P0.0001） MST（RPA-2）: 5.9个月 4.7个月（P0.04） MST（RPA-3）: 4.2个月 2.5个月 （P0.05）,Strahlenther Oncol. 2004,180:263,SRS vs WBRT对比研究,（2）186例脑转移瘤（RPA
13、12，13个） SRS组95例 WBRT组91例 MST： 13个月 7个月（P0.05） 1年 LC（RPA1）: 59% 26%（P=0.003） 1年 LC（RPA 2）: 71% 21%（P0.001） 1年 OS（RPA 1）: 66% 55%（P0.05） 1年 OS（RPA 2）: 46% 22%（P0.05）,Cancer. 2007,110:1279,（1）80例脑转移瘤（RPA2） SRS组62例 S组18例 1 year LC: 93.5% 61.2% （P=0.0002） MST： 11.7个月 11.0个月（P=0.61）,J Neuro-oncol. 2004,67
14、:115,SRS vs S对比研究,（2）206例脑转移瘤（12个，RPA12） SRS组94例 S组112例 6 Months OS： 68% 61%（P0.05） 6 Months LC: 84% 74% （P0.05） 12 Months OS： 54% 38%（P0.05） 12 Months LC: 64% 54% （P0.05） 18 Months OS： 36% 30%（P0.05） 18 Months LC: 49% 47% （P0.05） 24 Months OS： 20% 14%（P0.05） 24 Months LC: 34% 29% （P0.05）,Cancer. 20
15、07,109:2515,（1）97例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤（3.5cm） SRS：23例 S+WBRT：74例 1year LC: 100% 85.1%（P=0.02 ） 1year OS： 56% 62%（P=0.11）（2）200例脑转移瘤（RPA12，12个转移瘤） SRS：94例，S+WBRT：106例 1，2年 OS 无统计学差异（P=0.19） 1，2年 LC 无统计学差异（P=0.25）,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003,55:1169 Cancer,2007,109:2515,SRS vs S+WBRT对比研究,WBRT+SRS 与手
16、术+WBRT的比较 -13个脑转移灶,Whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery(WBRT + SRS) versus surgery plus whole brain radiotherapy (OP + WBRT) for 13 brain metastases: Results of a matched pair analysis ( Rades D. et al, EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 5 ( 2 0 0 9 ) 4 0 0 4 0 4),基线特征,总生存期比较,颅内控制率比较,局部
17、控制率比较,结 论,WBRT+SRS的疗效近期内优于WBRT+手术，长期疗效至少两者相当与手术+WBRT相比，WBRT+SRS的创伤更小，无需麻醉，因此更适合于治疗具有13个脑转移灶的患者,（1）569例脑转移瘤（13个）随机分组 SRS组268例 SRS+WBRT组301例Overall MST： 8.2 8.6 （P0.05） RPA-1 MST： 14.2 15.2 （P0.05）RPA-2 MST： 8.2 7.0 （P0.05）RPA-3 MST： 5.3 5.5 （P0.05）,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002,53:519. Lung Canc
18、er. 2003,41:333,SRS vs SRS+WBRT对比研究,（2）RTOG-9508333例脑转移瘤（RPA12，1 3个，4cm） SRS SRS+WBRT 单发灶的MST： 4.9 6.5 （P0.05） RPA1的MST： 9.6 11.6 （P0.05） 50岁的MST: 8.3 9.9 （P0.05） 鳞癌的MST: 3.9 5.9 （P0.05）治疗后6个月PS状态稳定和提高者 27% 43% (p=0.03),Secondary Analysis of RTOG 9508,Inclusion: 252 pts ( 84% NSCLC) 1-3 mets poststr
19、atified by GPA,在脑转移患者中，其GPA 达3.5-4分，无论mets个数多少，WBRT+SRS有明显生存获益.,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014,SRS,SRS+WBRT,JROSG 99-1,Hidefumi Aoyama, MD, PhD; JAMA;2006,Included: Age: 18; Brain metastases:1-4; Lesion: 3 cm ; KPS: 70Excluded： SCLC，lymphma, germinona, multiple myehoma,Stratify: Brain metastases
20、 1 vs 2- 4 Extrcranial disease：active vs stable Tumor site: lung vs others,Dose: Only SRS: 2 cm 22-25Gy 2cm 18-20Gy SRS+WBRT: ruduced 30% WBRT: 30Gy/10f 2-2.5 w,JROSG 99-1: results,Result,Hidefumi Aoyama, MD, PhD; JAMA;2006,结论： 1. 与单独行SRS相比，WBRT的加入不能提高1-4个脑转移患者的OS； 2. 在不接受WBRT的患者中，颅内复发更容易发生； 3. 对不行W
21、BRT的患者更需要接受挽救治疗。,Secondary Analysis of JROSG 99-1,Inclusion: 88 pts NSCLC 1-4 mets poststratified by GPA End point OS (primary) BTR, salvage treatment and radiation toxic effects,2014ASCO,临床资料,OS,Significantly better OS was observed in the DS-GPA 2.5-4.0 group inWBRT + SRS vs SRS alone,BRT-free time
22、,The preventive effect of WBRT was most prominent in GPA 2.5-4.0 compared with GPA 0.5-2.0,salvage and toxic,结论,对于有好的预后（ DS-GPA 2.5-4.0）的脑转移的NSCLC患者,行SRS时，WBRT的加入扮演着重要的角色。,有限脑转移患者行全脑放疗，风险大于收益,Paul D. Brown asco2015 （摘要号LBA4),有1-3处脑转移（每个3厘米），被随机分SRS单独组；SRS +WBRT组。所有患者在治疗前后分别进行认知功能测试。 213（208）患者入组，原发肿
23、瘤以肺癌最常见（68%）。 WBRT+SRS组 SRS组3个月后认知功能恶化率 88.0% 61.9% p=0.002 瞬间记忆能力下降 31% 8% p=0.007 延迟记忆能力下降 51% 20% p=0.002 语言流畅能力下降 19% 2% p=0.02 12个月颅内肿瘤控制率 84.9% 50.5% p0.001中位生存时间 7.5 个月 10.7月 p=0.93,结论 SRS 后加WBRT可致患者认知功能下降，特别是会影响其瞬间记忆能力、延迟记忆能力和语言流畅性。辅助WBRT并没有改善患者的总生存，尽管其有更好的大脑局部控制率。,关于SRS的剂量,在RTOG 90-05试验中，肿瘤
24、最大直径为3140 mm、2130 mm和20 mm的最大耐受剂量分别为15、18和24Gy 最近的回顾性分析表明，对于直径20 mm的肿瘤，剂量20Gy不增加局控只增加毒性反应,肺小细胞未分化癌的PCI,小细胞肺癌颅内转移率达50%以上，随机分组研究证实PCI 能够降低颅内转移发生率，Meta分析显示3年脑转移发生率由58.6%降至33.3%；3年生存率由15.3%提高到20.7%。 EORTC评估了 286例广泛期SCLC患者，PCI后使因脑转移而产生的症状由40.4%降至14.6%，1年生存率由13.3%升至27.1%,替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的研究,血脑屏障示意图,TMZ是一种新型
25、咪唑四嗪类口服制剂，属于烷 化剂，毒性反应低 具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗 透性，其血浆浓度的3040可穿透BBB TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑 转移治疗中均有研究,替莫唑胺（TMZ）,TMZ联合RT的有关研究,近年来关于替莫唑胺(TMZ)治疗脑转移瘤的研究较多，疗效良好；体外试验还提示TMZ能增加放射敏感性,TMZ联合放疗治疗脑转移瘤,TMZ与放疗联合治疗,m,m,典型病例,52岁 女性2012.5月因头晕，饮水呛咳半月入院既往右肺腺癌手术史1年余，术后曾接受卡铂+紫杉醇方案化疗4周期入院后全脑放疗30Gy/12次，局部立体定向放疗脑干病灶3Gy5次，其余病灶5G
26、y3次，放疗期间同步TMZ 75mg/m2/d,2012-5-17,2012-7-20,2012-10-28,2013-1-8,TKI在NSCLC脑转移患者中的应用,造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶,把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚,主要终点：PFS 次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据,颅内病灶 PD 或 出现脑转移症
27、状,厄洛替尼 150mg/天,一线含铂双药治疗26个 周期后颅外病灶无进展 伴有无症状脑转移的 NSCLC 腺癌或 EGFR 活性突变 （n=48）,厄洛替尼二线治疗EGFR突变或腺癌脑转移的NSCLC患者研究（ CTONG 0803）,YL Wu, C. Zhou, et al. Annals of Oncology 0:1-7,2012,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,客观缓解率高达58.3%,疾病控制率高达75.0%,ITT人群：PFS（颅内）长达10.1个月 OS长达18.9个月,YL Wu, C. Zhou, et al A
28、nnals of Oncology 0:1-7,2012,James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902,共有17个进行了EGFR检测，9例EGFR突变型，8例EGFR野生型,NSCLC脑转移患者(N=40),接受全脑放疗特罗凯 150 mg /day,特罗凯 150mg/day 1周,特罗凯维持至PD,特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的II期研究,OS,颅内PFS,特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的II期研究,james, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902,
29、中位随访时间 28.5个月,19.1m vs 9.3m,12.3m vs 5.2m,OS,颅内PFS,James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902,特罗凯同步放疗治疗EGFR突变型脑转移患者 生存获益更明显,2015WCLCAZD3759治疗非小细胞肺癌脑及脑膜转移的EGFR抑制剂-人体药代动力学，有效剂量及中枢神经系统穿透性数据,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13,AZD3759是一种对中枢神经系统具有穿透性，针对L858R突变 和19del作用的口服EGFR抑制剂。 AZD3759具有较强的主
30、动渗透性。 AZD3759在小鼠中枢神经系统中能有效分布，明显高于其他EGFR-TKI药物。利用微剂量PET在猴模型中以11C标记的AZD3759被脑组织摄取迅速而均匀。,临床前数据,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13,在小鼠脑转移模型中应用AZD3759，病灶明显缩小,脑转移模型中肿瘤生长曲线,脑转移模型的影像,脑转移模型通过颅内注射荧光素酶标记的PC-9细胞而建立。,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13,正在进行的评估AZD3759抗肿瘤活性I期临床试验,*仅颅外病灶可测仅颅内病灶可测#初次评估即发现颅内进展,靶病灶较基线的
31、最大变化,AZD3759治疗脑转移I期临床试验，可见病灶明显缩小,病例13：患者，男，68岁，确诊为晚期非小细胞肺癌，EGFR M+，既往接受过培美曲塞治疗，在用药6周后，颅内病灶缩小36%,抗肿瘤活性,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13,初步结论,AZD3759临床前数据显示中枢神经系统透过率高，预示临床疗效 在脑转移模型中，AZD3759抗肿瘤活性明显优于erlotinib AZD3759在I期临床试验已显示出对脑转移灶的疗效,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13,康莱特注射液在治疗肺癌脑转移中的作用,康莱特是从薏苡仁中提取
32、的有效抗癌活性物质，对多种肿瘤细胞的增殖有显著地抑制和杀伤作用。能诱导肿瘤细胞凋亡，并能逆转肿瘤细胞多药耐药的发生。对肿瘤血管生成有一定的抑制作用，还可以提高机体的免疫能力。与放化疗联合，具有增效解毒的作用。,康莱特注射液在治疗肺癌脑转移中的作用,2003年肿瘤杂志报道随机对照研究：肺癌脑转移60例，方法：Vm26+DDP+放疗，治疗组同时加用康莱特静滴。 治疗组 对照组缓解率 （CR+PR) 93.3% 53.3%中位生存期 18.3个月 11.2个月2年生存率 33.3% 13.3%骨髓抑制 66.6% 100%胃肠道反应 70% 100%,1.WBRT仍是多发脑转移瘤的标准治疗选择2.对于少数病灶，当颅外病灶被控制、身体状 况好者，SRS/SRT或外科切除是较好的选择3.WBRT联合SRS/SRT能降低局部复发、是否能提高生存期 尚有争议4.TMZ和放疗联合疗效更佳，可作为脑转移瘤的首选5.EGFR/ALK突变患者脑转移，靶向治疗有效，联合放疗效 果更好。另外，新的靶向药值得期待6.注重治疗后的中枢神经功能损伤和生活质量，联合康莱 特可能有益处，值得深入研究,总 结,谢谢,
