1、,乳腺癌辅助内分泌治疗的指南推荐与药物选择,天津医科大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科佟仲生,治疗指南 -2009年NCCN,St. Gallen 2009 乳腺癌共识专家组建议初始使用AI,St. Gallen 2009专家投票结果：AI用于绝经后HR+乳腺癌的辅助内分泌治疗:70% 的专家建议初始使用 15% 的专家建议序贯治疗(TAM后) 15% 的专家放弃投票St. Gallen指南将根据专家投票生成,预计在2009年6-7月发表背景：上次St. Gallen 2007支持TAM2-3年后序贯AI专家组包括乳腺癌领域多学科的43位国际专家,乳腺癌内分泌治疗指南的提示,NCCN一贯推荐5年初始辅
2、助治疗: 推荐给予乳腺癌术后患者5年的AI辅助治疗, 而对于已经接受2-3年他莫昔芬治疗的患者,则需换用AI完成5年内分泌治疗 St.Gallen专家针对内分泌治疗的投票发生变化: 2007年的投票结果支持序贯治疗策略,即2-3年他莫昔芬序贯2-3 年AI的治疗方法 2009年的投票结果支持初始辅助治疗策略,即5年AI治疗,乳腺癌内分泌治疗的挑战 辅助内分泌治疗的目的,乳腺癌辅助内分泌治疗策略已经明确,即5年的AI初始辅助 治疗 面对早期乳腺癌患者术后1-3年的复发高峰, 以及最威胁 生命的远处转移, 如何选择AI进行内分泌治疗成为临床医 生的挑战,第三代芳香化酶抑制剂的机制区别,注：目前尚无
3、伊西美坦与来曲唑和阿那曲唑直接比较研究的结果,J Michael Dixon, Expert Rev. Anticancer Ther: 2(3),267-275 (2002)。,循证医学证据是临床实践的指导,来曲唑阿那曲唑依西美坦,ATAC,ABCSG 6a,IES,B 33,ABCSG-8/ARNO95,TEAM,回顾3个AI的单药治疗临床研究,BIG1-98 MA17,Upfront研究,ATACBIG 1-98TEAM,芳香化酶抑制剂/灭活剂,三苯氧胺,R,患者基本情况,*：ER+病例数；*：接受治疗病例数，安全性分析病例数；*：主要是ER，指试验组，不包括对照组；*：指试验组，不包括
4、对照组；+：不包含转换药物治疗的两组,BIG 1-98 vs .ATAC 的试验设计,尽管不同试验之间的比较是有争议的，也是困难的，但某些发现将为进一步的临床研究提供参考BIG1-98 和 ATAC试验是辅助治疗非常有价值的循证医学证据在两个试验中的对照药物都是他莫昔芬BIG 1-98 试验设计与ATAC 相同 ，都是初始应用AIs 5年,1. Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511.2. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.,2/3以上乳腺癌复发事件的类型是远处转移,他
5、莫昔芬辅助治疗中的复发(来自ATAC和BIG1-98研究的数据),远处转移(61%-75%),对侧乳腺癌(9%-11%),局部复发(16%-28%),ATAC = 瑞宁得, 他莫昔芬， 单药或联合治疗; BIG = 乳腺癌国际组.Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.,远处转移是乳腺癌最常见的早期复发类型,4245例绝经后ER+ 、可手术乳腺癌患者, 均接受他莫昔芬治疗,Update of Doughty et al. Breast Cancer Res Treat. 200
6、7;106(suppl 1):S145. Abstract 3057.,年复发率,诊断后年数,总体,局部,远处,对侧,作为首发事件, 与局部复发相比远处转移显著降低生存率,总生存率 (%),*As a first event.L et al. Cancer. 2002;94:2813.,远处转移的月均医疗成本最高,远处转移的月均医疗成本显著高于其他复发类型 (P0.0001),Wiederkehr et al. J Clin Oncol. 2008;26(15S):76s. Abstract 1141.,复发类型,月均医疗成本($US),降低远处转移风险是AI辅助治疗的关键,远处转移事件占总复
7、发事件的2/3, 局部 复发和对侧乳腺癌的事件合计占到1/3远处转移较局部复发的生存率更低远处转移直接影响生活质量远处转移的治疗成本更高,在AI初始治疗的研究中AI能降低早期远处转移的风险,Houghton. Ann Oncol. 2006;17(suppl 9):ix94. Abstract 243PD.,17,ATAC2.5 年,Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859.,-30%,-30%,远处转移,复发,BIG 1-982 年,事件数,-17%,-7%,远处转移,复发,236,143,196,133,0,50,100,150,200,250,168,1
8、25,117,87,0,50,100,150,200,250,他莫昔芬,来曲唑,他莫昔芬,阿那曲唑,ATAC和BIG 1-98: HR+患者至远处转移时间,1. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757. 2. Novartis data on file. 3. Howell A et al; ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60-62.,ANATAM,随访 (年),ATAC3,TAMLET,随访 (年),BIG 1-981,2,患者(%),患者 (%),0.6,0.8,1.0,1.2,
9、1.4,Favors AIs,Favors Tamoxifen,*ITT included 25.2% of women in TAM arm who crossed over to receive LET during years 3-5 Patients who were censored at the time of cross over from TAM to LET,1. ATAC Trialists Group;Cancer 2003, 98:1802-10; 2. ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:602; 3. Forbes et al
10、. Lancet 2008;9:45-53; 4. BIG Group, NEJM 2005, 353:2747-57; 5. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007;25; 6.Mouridsen H et al. SABCS 2008 abstract 12.,ATACHR+,BIG 1-98,68 mos,100 mos,76 mos*,51 mos,26 mos,76 mos,HR: 0. 86 (0.70-1.06); p=0.16HR: 0.91 (0.75-1.11); p=0.35HR: 0.87 (0.75-1.02); p=0.08HR: 0.
11、81 (0.69- 0.94),HR: 0.97 (0.85-1.12); p=0.7HR: 0.91 (0.79-1.05); p=0.2,BIG1-98和ATAC: 总生存率,BIG1-98长期随访中总生存率的改善趋势,0.91,0.97,OS hazard ratio,0.35,0.7,p value,ATAC1HR+ patients68 Mo FU (N =5,216),BIG 1-983Only monotherapy arms51 Mo FU (N =4,922),0.97,0.7,ATAC2HR+ patients100 Mo FU (N =5,216),1ATAC Trial
12、ists Group Lancet 2005;365:602; 2Forbes et al. Lancet 2008;9:45-53; 3Coates AS et al. J Clin Oncol 2007;25; 4Mouridsen H, et al. SABCS 2008 Abstract 13.,0.87,0.08,BIG 1-984ITT76 Mo FU (N =4,922),BIG1-98和ATAC: 死亡事件,1. Forbes et al. Lancet 2008;9:45-53; 2. Mouridsen H et al. SABCS 2008 abstract 13.,来曲
13、唑组总死亡比TAM少40例，复发引起的死亡比他莫昔芬组少40例降低死亡风险13% (HR = 0.87) 阿那曲唑组总死亡比TAM少5例，复发引起的死亡比他莫昔芬组少24例降低死亡风险3% (HR = 0.97),该摘要结论: 通过分析两个不同的研究人群和试验设计，与TAM相比，来曲唑可能更有效的改善总生存来曲唑早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因,需要治疗的患者数(NNT),Rugo H,St Gallen 2009 Abstract # 136,避免例远处转移事件，阿那曲唑比来曲唑需要治疗的患者数增加倍 (303:100) 避免例死亡事件，阿那曲唑比来曲唑需要治疗的患者数增加2.5倍
14、 (161:63),临床研究提示:针对术后1-3年的复发高峰和远处转移的挑战,尽管接受他莫昔芬治疗，但在术后2-3年仍有一个显著的复发高峰，主要包括致命的远处转移只有初始AI 治疗才是预防早期复发的最佳选择 临床数据提示：最初的23年，在降低早期复发和远处转移方面，来曲唑的作用显著。 76个月时，在接受来曲唑治疗的患者中，可以看到生存改善的趋势,来曲唑与阿那曲唑的基础研究,体外实验中对芳香化酶活性的抑制能力,Increasingpotency,Bhatnagar et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76:199. Bhatnagar et al. I
15、n: Pasqualini and Katzenellenbogen, eds. Hormone-Dependent Cancer. 1996, p 155.,P039: Clinical Study of AI,6,Blood sampling,转移性乳腺癌随机分组,交叉,阿那曲唑,阿那曲唑,双盲, 随机, 交叉对比试验,12,0,来曲唑,n=6,n=6,Weeks,Geisler et al. J Clin Oncol. 2002;20:751.,来曲唑,阿那曲唑,来曲唑,阿那曲唑,P039: 对体内总芳香化酶的抑制能力,阿那曲唑 vs 来曲唑, P=0.0022,92,94,96,98,
16、100,Crossover 1,92,94,96,98,100,Crossover 2,抑制%,Increasinginhibition,Geisler et al. J Clin Oncol. 2002;20:751.,来曲唑,乳腺癌组织中残余雌激素含量阿那曲唑 vs. 来曲唑,*Geisler J et al. Clin Cancer Res. 2001;7:1230-1236.Geisler J et al. J Clin Oncol. 2002;20:751-757.Geisler J. Presented at: SABCS 2006, San Antonio, Tex. Abstr
17、act 103.,来曲唑对雌二醇、雌酮、雌酮硫酸盐的抑制能力强于阿那曲唑,ASCO 2006 #552 ALIQUOT Clincal trialJ. Michael Dixon, et al,目的 来曲唑是否比阿那曲唑可以更强有力地抑制E2水平?,54名绝经后受体阳性的浸润性乳腺癌患者被随机分为两组,分别接受12 周的来曲唑治疗,然后12周阿那曲唑治疗 (L A), 或12 周的阿那曲唑治疗,然后12周来曲唑治疗 (A L)E2的检测采用高敏的放射免疫法测定, 检测的标准低限是3 pmol/L. 低于低限的检测值通过外推法估算,ALIQUOT 试验设计,Update of Dixon et
18、al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 552.,12周治疗后雌二醇的检测值,Individual values for estradiol before (Pre) and after (Post) 12 weeks of each drug, anastrozole (A) or letrozole (L),Estradiol (pmol/L),0.1,1,10,100,阿那曲唑来曲唑,来曲唑阿那曲唑,Pre,Post A,Post L,Pre,Post L,Post A,12周治疗前后E2水平的几何均数, 与治疗顺序无关,结论,同阿那曲唑
19、相比, 来曲唑是效能更强的AI无论治疗的次序如何, 同阿那曲唑相比,54名患者中的53名经来曲唑治疗后,其E2水平更低同阿那曲唑相比, 来曲唑进一步降低E2水平42%,随机、开放的多中心III期临床研究来曲唑vs 阿那曲唑做为绝经后受体阳性、淋巴结阳性的早期乳腺癌的辅助治疗Femara vs. Anatrozole Clinical Evaluation,来曲唑 vs 阿那曲唑临床评估研究 (FACE),首要终点DFS次要终点安全性总生存DDFS至远处转移时间至对侧复发时间BC-specific survivalCorrelative science,辅助治疗ER+ and/or PgR+绝经后淋巴结阳性,Anastrozole 1 mg/d,Letrozole 2.5 mg/d,随机,2008年1月入组结束,
