1、中医药在慢性稳定性冠心病 长期管理中的价值浙江大学附属第一医院,主要内容,慢性稳定型冠心病长期管理的重要意义;西药在慢性稳定型冠心病长期管理中的使用现状；中医药对慢性稳定型冠心病长期管理的价值;,AS进展期,稳定型心绞痛,斑块破裂,ACS猝死,破裂斑块修复,ACS后PCI/CABG术后,从病理机制看临床冠心病患者类型,Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372,ACS病房围手术期,慢性稳定型CHD门诊长期管理,慢性稳定型CHD门诊长期管理,斑块形成,需门诊管理的慢性稳定型冠心病类型,稳定型心绞痛有心肌梗死病史PCI/CABG术后,慢性稳定性冠心病长期管理
2、的重要意义： 减少慢性CHD向ACS转换； 减少危险事件； 预防心肌梗死和猝死，改善生存；,大部分时间在门诊管理,均为冠状动脉粥样硬化性心脏病,阶段表现为炎症的急性与慢性状态,慢性CHD,ACS,PC I围 术 期,门诊,病房,6,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病,从疾病进程看慢性稳定型冠心病长期管理的重点,7,关注血管内皮,血管内
3、皮受损，内皮功能障碍，是动脉粥样硬化的始动环节。也是ACS发病的始动因素。,8,在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中，内皮功能不良扮演重要角色,Gibbons GH,et al.Clin Cardiol.1997;20(11 suppl 2):18-25,LDL-C,BP,危险因素,氧化应激,内皮功能不良,NO 局部介质 组织ACE-A,糖尿病,吸烟,PAI-1,VCAM、ICAM,内皮,生长因子,蛋白水解,形成血栓,炎症,血管收缩,血管病变及重构,斑块破裂,临床事件,PAI-1:纤溶酶原激活剂抑制因子1ACE：血管紧张素转换酶A：血管紧张素VCAM：血管细胞粘附分子 ICAM：细胞间粘附分子,9
4、,ACS时，内皮功能扭曲, 各种细胞介质表达失衡,Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433,形成斑块,纤维蛋白降解,纤维蛋白生成,生成凝血酶,血管收缩,管腔,内皮细胞,血管壁,TF,TM,PAI-1,t-PA,ET-1,NO,E-选择素,P-选择素,ICAM-1,VCAM,血小板、炎症细胞粘附,炎症细胞迁移,ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子；TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1,稳定型心绞痛患者冠脉内常存在多个不稳定斑块,Int J Car
5、diol. 2005 Jul 10;102(2):201-6,结论：在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。,关注易损斑块,Circulation 2004;110:928-9331/3 的稳定型心绞痛患者会发生斑块破裂,235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定型心绞痛(SAP, n=113)检测手段：IVUS,用IVUS检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率,31,Circulation 2004;110:928-933,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告,曾确诊冠心病
6、,58,北京1994-2002年因ACS入院治疗的患者中，58%既往有稳定性心绞痛或ACS病史。,ACS入院患者中，58%既往有稳定型心绞痛或ACS病史,关注机体自身修复,血管新生是慢性炎症反应的重要组成部分和自然反应，是一种对缺氧缺血损伤的代偿机制。在冠心病的二级预防中，应当更关注对于这一自然过程的调节。,控制外来致病因素,调动内在修复机制,治疗性血管新生的意义,减轻或防止心肌缺血坏死预防和延缓缺室壁瘤形成改善临床症状和预后,主要内容,慢性稳定型冠心病长期管理的重要意义;西药在慢性稳定型冠心病长期管理中的使用现状；中医药对慢性稳定型冠心病长期管理的价值;,改善预后,阿司匹林/氯吡格雷 受体阻
7、滞剂 调脂治疗 血管紧张素转换酶抑制剂中药,慢性稳定型冠心病药物分类,17,中国内地慢性稳定性心绞痛药物治疗现状的第二次调查,1809可分析病例中:1499例(82.9%)仍有劳力性心绞痛发作,其中轻、中度心绞痛占79.6%91.3%应用阿司匹林,37.4%应用氯吡格雷64.6%应用受体阻滞剂50.3%应用ACEI,20.1%应用ARB65.3%应用他汀类调脂药结论：大体遵循了指南,但与优化治疗相比有一定差距,受体阻滞剂和他汀类药物的应用明显不足。 -中华心血管病杂志 2010: 38（12）,18,阿司匹林：心血管事件二级预防研究,Antithrombotic Trialists Colla
8、boration. BMJ 2002;324:71-86,ATC荟萃分析Collaborative meta-analysis of randomisedtrials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验协作荟萃分析,类，证据水平A,19,注意禁忌症：对阿司匹林过敏者胃肠道出血者即将手术尤其是创伤大的手术者。对阿司匹林抵抗者。替代：氯吡格雷：植入支架后或阿司匹林禁忌者
9、,应用阿司匹林的要点,关注中西药抗凝作用叠加,Rosenblatt报道，1例70岁男性患者，每天服用阿司匹林325mg，已连续3年，加服银杏叶片40mg，bid，1个月后发生眼前房出血；Matthews报道，1例78岁女性患者，连续服用华法林5年，加服银杏叶制剂2个月后，发生脑左顶骨处出血。,Rosenblatt M，Mindel J.Spontaneous hyphema associated with ingestion of Ginkgo bilobaextract.N Engl J Med，1997，336：1108.Matthews MK.Association of Ginkgo
10、biloba with intracerebral hemorrhage.Neurology，1998，50：1933-1934.,血管保护的治疗现状,相对与抗血小板治疗，血管保护目前是冠心病治疗中薄弱的一环。,阿司匹林,他汀，ACEI,LDL-C 和 TG HDL-C,稳定/逆转斑块, 脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成,抑制免疫反应 C-反应蛋白 炎性细胞因子,炎症/免疫激活,他汀抗动脉粥样硬化和血管保护作用,1.Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. 2.Shishehbor MH et al. Circulati
11、on. 2003;108:426-431. 3.Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. 4.Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392. 5.Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110:1406-1412. 6.Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8.7.osenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180.,进展,逆转,2.7%*,-
12、0.4%#,普伐他汀40mg,阿托伐他汀80mg,* 与基线相比有显著进展P=0.001,# 与基线相比无显著差异P=0.95,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL：和普伐他汀比，阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展,24,p0.001,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,p0.001,p0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加,TNT研究的安全性结果
13、,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,他汀类药物依从性,The Forgotten Cardiac Risk Factor: Noncompliance With Lipid-Lowering Therapy,主要内容,慢性稳定型冠心病长期管理的重要意义;西药在慢性稳定型冠心病长期管理中的使用现状；中医药对慢性稳定型冠心病长期管理的价值;,对冠心病稳定性心绞痛患者，从改善症状和改善缺血的需要出发，在西医治疗的基础上，加用中期（半年一年）的口服中成药治疗可能有助于减少急性冠脉综合征的发生和心血管死亡； 复旦大学附属华山医
14、院终身教授范维琥,中医药对慢性稳定型冠心病长期管理价值,麝香保心丸改善长期预后临床价值,长期服用减少危险事件改善心肌缺血总负荷心肌梗死恢复期治疗心肌灌流的改善,29,减少危险事件,200名冠心病稳定性心绞痛患者，随机、非盲对照临床试验麝香保心丸组（常规冠心病药物治疗的基础上加用麝香保心丸2丸/次，3次/日，至少6月）和对照组（常规冠心病药物治疗） 中位随访时间为2.25年（范围0.62.75年） 长期服用麝香保心丸（至少6月）可明显减少心绞痛及部分其他临床事件的发生，减少硝酸酯类药物的使用量。,朱慧 罗心平 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志 2010，8,0 6 9 18
15、 21,对照组,麝香保心丸组,时间（月）,事件发生率（%）,P=0.049,两组心绞痛事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线,朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5）,所有患者中，共28例因为心绞痛住院治疗。至随访终止，对照组发生心绞痛事件的患者数明显多于麝香保心丸组的相应人数，且已达到统计学显著差异标准（P0.05），见图3。,长期服用减少危险事件,P=0.01,P=0.02,两组总临床事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线,75 50 250,0 6 12 15 18 21,P=0.17,P=0.03,对照组,麝
16、香保心丸组,时间（月）,总临床事件：心梗、心绞痛住院或急诊、卒中、心衰、心血管原因住院或急诊,事件发生率（%）,朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5）,中位随访时间为2.25年，共有56例发生各类临床事件（麝香保心丸组23例，对照组33例）。随访12个月及18个月时，对照组总临床事件累计发生率明显高于麝香保心丸组（ P0.05，见图1 ）,朱慧 罗心平 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志 待发表,长期服用减少危险事件,32,长期服用：改善心肌缺血总负荷,92例糖尿病合并冠心病患者，HMP 2# tid 治疗
17、26周，前后心肌缺血总负荷（TIB）对比,林甲宜等，麝香保心丸治疗糖尿病合并冠心病对患者外周胰岛素抵抗、-细胞功能、心肌缺血和生活质量的影响，中成药2004；26（12）：13-16,33,心肌梗塞后长期应用麝香保心丸（平均6.69年）显著提高生存率,治疗组n=28，平均随访6.69年,对照组n=28，平均随访5.61年,梁国才，麝香保心丸长期治疗冠心病的临床疗效观察，中成药2004,26(Sup),6-8,P0.01,心肌梗死恢复期治疗,10例病人（CAG或OMI），麝香保心丸治疗后对心肌灌注/代谢的改善,服药前PET心肌扫描 6月时PET心肌扫描,心肌灌流的改善,罗海明,戴瑞鸿,王受益 .
18、麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研 究 .中国中西医结合杂志.-1996,16(6):323-325,35,心肌影像学实验PET,10例受试者共取得180个心肌节段作静息负荷和麝香保心丸治疗前后自身对照分析,相对冠脉血流储备分数治疗前后无显著差异，但治疗后似有可提高相对储备分数的趋势。(P0.077 ),相对血流密度分数,相对血流密度分数,倪唤春 应用正电子发射断层扫描评价麝香保心丸对冠心病心肌血流的影响 中国全科医学 2010，8（13）8,麝香保心丸改善长期预后机理探究,血管保护作用-远期预后的改善血管新生-促进自身修复代偿对心梗进程的影响-系统生物学评价,远期预后改善与血管保护作
19、用,麝香保心丸多途径的血管保护,对粘附因子的作用-早期保护血管内皮的保护作用对血管壁炎症的抑制辅助降压保护血管辅助降脂，减少脂质浸润,芳香温通-“脉”,对粘附因子的作用-早期保护,研究发现麝香保心丸组的LOX-1的表达明显低于单纯高脂组水平。表明麝香保心丸有保护内皮细胞，抑制早期动脉硬化的作用。,观察指标：血脂代谢免疫组织： LOX-1PCR：LOX-1基因表达,LOX-1实时定量PCR 分析,朱莉 董秋立 刘忠志等，麝香保心丸对实验性动脉粥样硬化兔LOX-1蛋白及基因表达的影响，上海中医药大学学报.2008,22(2).-43-45,40,保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化,麝香保心丸能提高内源
20、性一氧化氮合酶(eNOS)基因的表达，增强血管一氧化氮合酶(NOS)活力，以及抗炎、减少脂质浸润等途径保护血管内皮临床可见长期治疗后血管内皮功能改善，动脉粥样硬化程度减轻 与缓释单硝酸异山梨酯（DRIM）比较,反应性充血肱动脉内径明显增加,毛玉山等，麝香保心丸对2型糖尿病合并心绞痛患者血管内皮功能的影响，中国中西医结合杂志 2004；24：10771079,41,保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化,麝香保心丸组颈动脉IMT显著变薄（P0.05）,贾连旺等，麝香保心丸对劲动脉粥样硬化的治疗作用，中成药 2004；26（suppl）：3639,42,抑制粥样硬化斑块内血管新生,治疗后巨噬细胞金属蛋白酶
21、（MMPs）的变化,抑制炎症，稳定斑块,抑制斑块的炎症、减少斑块内的血管新生可增强斑块的稳定性麝香保心丸能有效抑制MMPs的分泌和表达，减少斑块内的血管新生，从而稳定斑块，减少危险事件的发生,免疫组织化学染色面积(，X s),CD34,VEGF,冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药 2004；26（suppl）：2326,更适合与阿司匹林合用,“血”、“脉”两条途径治疗冠心病；避免抗凝作用叠加；避免胃肠道不良反应叠加；,冠状动脉性心脏病，尤其适合老年、合并高血压或高血脂患者，或他汀类依从不良者。2粒 tid,常用传统药物一览表,远期预后改善与促进治疗性血管新生,治疗性
22、血管新生研究背景,Folkman在1970年代早期发现血管新生：在肿瘤生长过程中血管生长因子与血管新生有关联1983年, Kumar 等研究心肌梗塞后在人心脏发现“血管生长因子” 1980年代中期，确定并纯化了多种与血管新生有关的多肽1994年 Jeff Isners 实验室倡导将血管生成用于心血管研究中。Ellis Ungers 实验室发现应用促血管生成的蛋白质可以改善冠脉侧支。,Judah Folkman （1933-2008）美国国家科学院院士，于70年代提出了肿瘤新生血管学说，该理论后被心血管领域应用于促血管新生研究,治疗性血管新生（Therapeutic Angiogenesis ）
23、,2000年，Carmeliet 等提出了治疗性血管新生的概念，即通过干预，在缺血心肌上调促进血管生长的细胞因子或受体，促进新的小血管生长，建立能够有效供血的侧支循环，达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的，也可以形象地称它为“药物促进的心脏自身搭桥”,手术搭桥（冠脉旁路血管移植术）药物搭桥（药物促进的治疗性血管新生）,48,麝香保心丸的血管新生研究,2002年，发现麝香保心丸对心肌梗塞大鼠的促血管新生2003年，发现麝香保心丸促进CAM血管新生及血管内皮细胞管腔结构形成2004年，麝香保心丸促进血管新生研究结果发表于美国life science杂志2006年，麝香保心丸促进血管新生系
24、列研究荣获中西医结合学会科学技术奖2007年，发现麝香保心丸的双向血管新生调节2008年，发现麝香保心丸对内皮祖细胞的动员作用,49,内皮细胞实验麝香保心丸能促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞增殖并形成管腔结构。CAM实验以体外细胞学实验验证CAM实验得出的结论，证实麝香保心丸等的确具有促血管生成活性。,中药促进血管新生作用的证据,50,麝香保心丸的促血管新生作用,促进鸡胚绒毛尿囊膜（CAM)的血管生成作用,（加有生理盐水的CAM）,（加有麝香保心丸的CAM）,汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，中国中西医结合杂志2003,23(2),51,增加心肌梗
25、塞大鼠心肌VEGF含量（免疫组化染色）,资料来源:麝香保心丸对实验性心肌梗塞大鼠心脏的促血管生成作用中成药 2002；24（6）：446-449,（生理盐水组）,（麝香保心丸组）,促进缺血心肌血管生长因子表达,52,麝香保心丸促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞管腔结构形成,（ 生理盐水对照组细胞 ）,（麝香保心丸组细胞）,促进培养的内皮细胞形成管腔结构,汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，中国中西医结合杂志2003,23(2),1、2. 小、大剂量麝香保心丸 3. 贝复济与肝素联用组 4. 模型组 5. 假手术组 6 .正常组 7 .卡托普利组,在体研
26、究：大鼠心肌梗死模型梗死边缘区,54,麝香保心丸对内皮祖细胞的影响,A为LSCM激发绿色为结合FITC-UEA-I的EPCs；B为LSCM激发红色的为摄取DiI-Ac-LDL的EPCs；C为LSCM激发呈现橙色为FITC-UEA-I和摄取DiI-Ac-LDL的EPCs（图中均为鉴定的分化祖细胞）,梁春、吴宗贵等，中国中西医结合杂志，June2009,Vol.29,No.6,55,麝香保心丸对分化祖细胞的影响,与对照组比较，麝香保心丸1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml组可以增加EPCs增殖、迁移、粘附、及体外血管形成能力。,56,中药促血管新生作用的可能机制,研究发现麝香保心丸培养的人脐静
27、脉内皮细胞释放 VEGF 和 bFGF 增加，VEGF与bFGF 的 mRNA表达增高。麝香保心丸使血管生长抑制因子的减少。麝香保心丸提高内皮祖细胞（EPCs）迁徙、粘附和血管形成能力。,57,双向调节 对斑块血管新生的抑制,在同一动物双模型（同时有心肌缺血和动脉粥样斑块）发现：麝香保心丸促进缺血心肌血管新生麝香保心丸抑制斑块血管新生,对心梗进程的影响系统生物学评价,系统生物学的理论和方法在医学领域的广泛应用形成了系统生物医学。由于其具有的系统论、整体论特征使中西医结合成为可能。系统生物学在基本理念和方法方面都可以成为中西医学贯通之桥梁。,整体论中医,系统生物学中西医学贯通之桥梁,“以整体观、
28、辨证论治、方剂干预为鲜明特色,以复杂的生命系统为对象,本质上具有系统科学的思想,中医强调的是整体论, 西医则强调还原论, 所以多年来许多学者认为两者格格不入, 但事实证明, 到了系统生物学时代, 它们找到了共同语言。,陈竺,化学物质组学和系统生物学,中药复方的化学物质组学方法与系统生物学方法整合构成整体系统生物学研究中药复杂系统和人体生物系统两个系统之间的相互作用。,罗国安(Luo GA), 梁琼麟(Liang QL), 刘清飞(Liu QF), 等.整合化学物质组学的整体系统生物学中药复方配伍和作用机理研究的整体方法论J. 世界科学技术中医药现代化(World Sci Technol Mod
29、 Tradit Chin Med), 2007,9(1): 10-15, 24.,麝香保心丸作用机制,麝香保心丸治疗心肌缺血基因组学研究,涉及的基因,心肌缺血后上调基因可在麝香保心丸干预后下调，而下调基因可在麝香保心丸干预后上调。说明麝香保心丸对大鼠心肌缺血后的差异表达基因有改善作用。,差异基因聚类分析,麝香保心丸分子机制研究,心肌缺血 VS 假手术组,麝香保心丸高剂量组 VS 心肌缺血组,16Ratio0.0625 1个 （上调0个，下调1个）8Ratio0.125 9个（上调8个，下调1个）4Ratio0.25 111个(上调87个，下调24个） 2Ratio0.5 500个（上调266个
30、，下调234个）,16Ratio0.0625 1个 （上调1个，下调0个） 8Ratio0.125 2个（上调3个，下调0个）4Ratio0.25 26个(上调25个，下调1个）2Ratio0.5 129个（上调107个，下调22个）,麝香保心丸机制研究 -差异基因表达数目,麝香保心丸机制研究 -重点的差异基因,进一步筛选得到34个共性差异基因。其中14个基因在麝香保心丸组和心肌缺血组中呈现表达量相反的结果。可见麝香保心丸对这14个基因的作用明显（逆向表达）。这些基因主要与心肌能量代谢相关。,血液代谢组学评价-心梗后治疗,术后5h,术后15d,3-15d动态变化,体内调控途径：a：减少类固醇生
31、成，抑制心肌细胞的肥大，促进心肌功能的恢复 b：调控糖酵解过程，恢复能量代谢所需能量的正常供应 c：抑制花生四烯酸代谢通路，减轻心肌梗死后的炎症反应,麝香保心丸代谢组学评价,麝香保心丸组,模型组,正常组,从图中可以看出尽管麝香保心丸组没有回调至正常状态，但仍然和模型组有明显改变，并且向正常组偏移。可以看出麝香保心丸组对心肌梗死有预保护作用。,麝香保心丸代谢组学评价,血液代谢组学评价-心梗预保护,在已鉴定的14个生物标志物中，麝香保心丸对于其中的4个能完全逆转，包括 Corticosterone ， Aldosterone ，Cortisol以及Epinephrine，均和甾体类固醇代谢途径相关
32、。,麝香保心丸代谢组学评价,血液代谢组学评价-心梗预保护,尿液代谢组学评价,术后15d,3-15d动态变化,麝香保心丸对心肌梗死大鼠体内异常代谢物的回调作用明显,Mol BioSyst：2011, 7(3): 824-831,麝香保心丸代谢组学评价,IF = 4.015,麝香保心丸主要通过调控能量代谢途径，抑制心肌肥大及氧化损伤来多途径治疗心肌梗死引起的危害，其中以恢复三羧酸循环相关能量代谢通路为主要手段。,麝香保心丸代谢组学总结,Aldosterone,Corticosterone,Cortisol,Epinephrine,Creatine,Uridine,Glutamate,Oxalosu
33、ccinic acid,LTA4,Deoxyinosine,Glycerate,Thymidine,Deoxycorticosterone,抑制心肌肥大,纠正能量代谢紊乱,减轻炎症反应,调控代谢物,作用效应,下调,上调,麝香保心丸系统生物学评价结论,麝香保心丸具有预防及治疗心肌梗死的作用;麝香保心丸的治疗效果具有时间依赖性；,循证医学研究展望,项目名称：麝香保心丸治疗慢性稳定性心绞痛 的长期收益研究课题来源：2009年上海市科委中药现代化项目课题编号：09dz1971400实施时间：2009年11月2012年10月,73,循证医学研究展望,国内第一个符合国际惯例的心血管中成药循证医学项目,中山医院葛均波教授华山医院范维琥教授,复旦大学,领衔,100家三甲医院参与,3000例慢性稳定性冠心病患者临床观察,科学评价麝香保心丸治疗慢性稳定性冠心病患者疗效、安全性、远期心血管事件影响,葛均波上海市心血管病研究所所长复旦大学附属中山医院教授,范维琥复旦大学附属华山医院终身教授,
