1、2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,1,抗菌药物合理使用的微生物学、药学基础,杨泽民,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,2,清洁手术抗菌药物应用的误区细菌培养结果的错误判断肠炎沙门菌性食物中毒抗菌药物治疗给药方法的错误医师药师对抗菌药物文章与说明书不能真正理解,引言,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,3,抗菌药物合理使用的 微生物学基础 抗菌药物合理使用的 药学基础,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,4,第一部分抗菌药物合理使用的 微生物学基础,2018/7/17,广东
2、药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,5,正常菌群与微生态平衡 常见（条件）致病菌 细菌的耐药,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,6,正常菌群与微生态平衡,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,7,一.正常菌群定义,正常菌群：是指在正常人的体表和与外界相通的眼结膜，口腔、鼻咽、肠道、泌尿生殖道等腔道黏膜中寄居的、在长期的进化过程中形成的，对人不但无害而且有益的生理性微生物群（正常微生物群normal microbiota）。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,8,由于生理性微生物群以细菌为主，而且对
3、细菌研究得较多而深人，故将其通称为正常菌群(normal flora of bacteria,或normal flora)。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,9,正常菌群在机体健康或正常情况下不致病，只是在抵抗力低下时才导致疾病，故又称为条件致病菌或机会致病菌。能引起机体发生疾病的微生物则称为病原微生物。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,10,常居菌 、暂居菌或过路菌 ：由于正常菌群大部分是长期居留于人体的，故又称为常居菌，也有少数微生物是暂时寄居的，称为暂居菌或过路菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医
4、院药学部,11,二.正常菌群的作用,1 生物拮抗(antagonism) 正常菌群通过粘附和繁殖能在人的皮肤或黏膜表面形成一层自然菌膜,这种非特异性的保护膜,可帮助机体抵抗致病微生物的侵袭及定植,从而对宿主起到一定程度的保护作用,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,12,拮抗作用的机制：,竞争黏附(占位性保护)作用，正常菌群通过其配体与相应上皮细胞表面受体结合而黏附，并能形成细菌生物膜，发挥屏障和占位性保护作用，使外来致病菌不能定植进而侵入门户侵袭机体。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,13,产生有害代谢产物：如厌氧菌等细菌产生乙
5、酸、丙酸、丁酸及乳酸等脂肪酸降低了环境中的pH与氧化还原电势，使不耐酸的细菌和需氧菌等受到抑制；有些菌可产生H2O2而杀伤其他细菌，如口腔中的链球菌对白喉棒状杆菌和脑膜炎奈瑟菌以及阴道中乳杆菌(lactobacillus)对其他细菌的抑制均与产生H2O2有关；另外某些细菌产生细菌素以及放线菌与真菌产生抗生素而抑制杀灭其他敏感菌，如肠道内大肠埃希菌产生大肠菌素对志贺菌等有抑制作用。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,14,营养竞争作用：因为不同细菌所含酶类不同，所以对营养物质的利用能力也就不同，因此，在含有一定营养物的环境中，正常菌群通过营养争夺，大量繁殖而处于优
6、势地位(优势菌群)。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,15,实验发现，以鼠伤寒沙门菌攻击正常的小鼠，需10万个活菌才能使其致死；若先给予口服链霉素来抑制其正常菌群，则10个活菌就可引起死亡。这表明应用抗生素破坏正常微生物群后，大大提高了宿主对外袭菌的易感性。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,16,2.营养作用 正常微生物群参与了机体的物质代谢、营养物质转化及合成。主要表现在氮的利用、糖的代谢及维生素的合成，如肠道内脆弱类杆菌和大肠埃希菌可产生维生素K和维生素B族，乳杆菌和双歧杆菌等可合成叶酸、烟酸及维生素B族供人体利用。,20
7、18/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,17,3.免疫作用 正常菌群作为抗原既能促进机体免疫器官的发育；也可刺激免疫系统发生免疫应答。产生的免疫效应物质如SIgA（分泌型免疫球蛋白）、效应T细胞有限制正常菌群本身的危害作用，又对具有与正常菌群发生交叉反应抗原的致病菌产生一定抑制或杀灭作用。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,18,4抗衰老作用 正常菌群中双歧杆菌、乳杆菌及肠球菌(enterobacterium)等许多细菌具有抗衰老作用。其机制之一认为与其产生过氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)有关。SOD是一种
8、抗氧化损伤的生物酶，能催化自由基(O 2-)歧化，以清除O 2-的毒性，保护组织细胞免受其损伤。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,19,5.抗肿瘤作用 研究表明，肠道内正常菌群如双歧杆菌和乳杆菌均有抑制肿瘤作用，但其作用机制尚未完全阐明。可能为：通过自身产生的多种酶类将某些致癌物(carcinogen)或前致癌物(Procarcinogen)转化成无害物质，如降解亚硝酸胺为仲胺和亚硝酸盐而排出体外；通过激活巨噬细胞等发挥免疫功能而抑制肿瘤。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,20,三. 人体各部位常见的正常菌群,2018/7/1
9、7,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,21,甲型链球菌、乙型链球菌、奈氏球菌、肺炎球菌、流感杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等,鼻咽腔,眼结膜,皮表葡萄球菌、结膜干燥杆菌、类白喉杆菌等,阴 道,乳酸杆菌、白色念球菌、类白喉杆菌、大肠杆菌等,尿 道,表皮葡萄球菌、类白喉杆菌、耻垢杆菌等,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,22,生活在不同环境人群的正常菌群略有不同，正常菌群在人体各部位的分布种类与数量也有差异。机体的多数组织器官是无菌的，即便偶尔少量侵入血流和组织器官，也可由非特异性免疫因素如吞噬细胞所清除。若有侵入的细菌未被消灭，则可引起感
10、染。因而在医疗实践中，当手术、注射、穿刺、导尿时，应严格执行无菌操作，以防细菌感染。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,23,三.微生态与微生态平衡,（一）微生态学：是一门研究正常微生物群的结构、功能，以及与其宿主相互关系的一门新兴学科，研究范畴包括微生物与微生物、微生物与宿主，以及微生物和宿主与外界环境的相互关系，侧重研究正常微生物群的生态平衡、生态失调和生态调整。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,24,（二） 微生态平衡微生态平衡(micro-eubiosis)是在长期进化过程中形成的正常微生物群与其宿主在不同发育阶段的动态
11、的生理性组合。不同年龄，不同发育阶段，不同生态空间，不同种属都有其特定的微生态平衡。微生态平衡是在自然条件下自我形成的在受一般干扰的情况下可以通过自我调节再度重建。但是，当受到大的干扰和破坏，超过自动调节限度时，则会出现微生态失调。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,25,（三）影响维生态平衡的因素1.使用抗菌药物 机体因感染性疾病使用抗菌药物，特别是长期服用广谱抗菌药物后，正常菌群中的敏感菌被抑制或杀灭，耐药菌大量繁殖而致病，这是抗菌药物治疗原感染性疾病或预防某些微生物感染过程中发生的一种新感染，即二重感染或重叠感染(superinfection)，是微生态平
12、衡被破坏的较严重后果，系一种菌群失调症(dysbacteriosis)。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,26,2正常菌群寄居部位改变 正常菌群寄居在机体的一定部位即微生态环境，如果寄居部位改变，进入正常无菌部位就可引起疾病。例如外科手术时可将患者皮肤黏膜的正常菌群经手术切口进入血流、腹腔、胆囊、胸腔、泌尿生殖道等部位大量繁殖则可引起相应的感染；支气管镜、膀胱镜检查、导尿管、引流管、血管插管等侵入性的诊疗操作均可将黏膜或皮肤的正常菌群带入到肺部、泌尿生殖道、血流中而大量繁殖，分别引起肺炎、泌尿生殖道感染、败血症等感染性疾病。,2018/7/17,广东药学院临床
13、药学教研室 附属第一医院药学部,27,构成术后感染的三个阶段,污染, 定植, 感染,抗 菌 药 物,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,28,3.免疫抑制剂、激素、细胞毒药物的使用及射线照射等能使机体免疫功能降低，从而可引起微生态失调，导致感染。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,29,（四）微生态失衡的分类 1.菌群失调 菌群失调是指在原微生境或其他有菌微生境内正常微生物群发生的定量或定性的异常变化，主要是量的变化。因此，菌群失调也称比例失调。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,30,根据菌群失调的
14、程度可以分为以下3度：一度失调：由于某种原因，一部分菌群受抑制却促进了另一部分菌群的生长，结果造成了某些部位的正常菌群在组成上和数量上的异常变化，这种变化称为比例失调。一度失调只能从细菌定量检查上发现有变化，在临床上往往没有表现或只有轻微的反应。当所致原因去除后，如停用抗菌药，不需加任何治疗即可自然恢复。因此，度失调是可逆的；,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,31,二度失调：比例失调后即使诱因去除，仍然保留原来的失调状态，菌群由生理性组合转变为病理性组合。临床上多有慢性病的表现加慢性肠炎等。二度失调是不可逆的。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附
15、属第一医院药学部,32,三度失调：原来的菌群大部分被抑制，只有少数菌群成员占绝对优势状态。临床上多呈急性病状态，且病情凶险。如艰难梭菌引起的假膜性肠炎等。三度失调亦称菌群交替症或二重感染(superinfction)。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,33,2.定位转移 亦称易位，是指微生物由原籍生境转移到外籍生境或本来无微生物生存的位置上的一种现象。定位转移的结果导致临床上出现程度不同的感染。如正常微生物群向周围转移，引起下呼吸道感染、肾孟肾炎等，正常微生物群在原位向深层次转移，引起粘膜及粘膜下炎症，正常微生物群向淋巴及血液转移，引起败血症及远隔腔器感染等等
16、。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,34,3.宿主转换 亦称易主，是一种种属宿主的正常滋生物群成员转移到另一种种属宿主体内的现象。此种转换中不利的一种结局是引起新宿主的微生态失调。导致感染发病甚至死亡，这种感染即外源性感染。如蚊子能长期保留乙型脑炎病毒和登革病毒，蚤能长期携带立克次体等，这些昆虫通过叮咬，可将其正常微生物群传递给人类，从而出现宿主转换现象，可能引起疾病；空肠弯曲菌是家禽类肠道正常菌群，侵人人体后可引起腹泻。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,35,常见（条件）致病菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室
17、附属第一医院药学部,36,格兰氏阳性球菌,一.葡萄球菌(staphylococcus)（一）凝固酶阳性葡萄球菌金黄色葡萄球菌1.不产酶：对青霉素敏感2.产酶：对甲氧西林敏感（MSSA） 3.青霉素结合蛋白改变：对甲氧西林耐药（MRSA）,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,37,（二）凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase negative staphylococcus,CNS) 表皮葡萄球菌（ staphylococcus epidermidis； 大多多重耐药:MRSE） 腐生葡萄球菌 溶血葡萄球菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药
18、学部,38,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,39,二.链球菌(Streptococcus) （一）按是否溶血分类部分溶血：链球菌（草绿色链球菌、条件致病） 溶 血：链球菌（溶血性链球菌，致病菌） 不 溶 血 ：链球菌（一般不致病）,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,40,（二）根据抗原结构不同分类：分成A、B、C、D、E、F、G、HK、L、M、N、0、P、Q、R、S、T等18个群(其中未用I和J这两个字母作分类代号)。对人类致病的90为A群，A群链球菌也称化脓性链球菌。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院
19、药学部,41,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,42,肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)这一学名是根据伯杰鉴定细菌学手册(第8版)将肺炎球菌归入链球菌属而得名。但美国仍将其列为双球菌属学名肺炎双球菌。现两种学名通用简称肺炎球菌。目前耐药肺炎球菌感染发生率越来越高。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,43,三.肠球菌(Enterococcus) 原属链球菌的D群，84年单独成属。肠球菌普遍存在于自然界，一般栖居在各种温血和冷血动物的腔肠，甚至昆虫体内，是肠道的正常菌群，也是健康人体的上呼吸道，口腔或肠道的
20、常居菌。在人类粪便中的数量仅次于大肠菌群，每克成人的粪便中约含108个。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,44,临床上对人类致病的主要为粪肠球菌和屎肠球菌。本菌可以引起心内膜炎，胆囊炎，脑膜炎，尿路感染及伤口感染等多种疾病。肠球菌细胞壁坚厚, 通透性较低，对许多抗生素表现为固有耐药。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,45,近年来肠球菌属细菌所致的感染有不断增加的趋势，已成为医院感染的重要致病菌。而且，从临床标本分离的肠球菌属细菌中有许多为多重耐药菌株，特别是氨基糖苷类高水平耐药肠球菌（HLAR）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）的
21、出现，给临床治疗带来了很大的困难。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,46,格兰氏阴性球菌,1.淋病奈瑟氏菌（淋球菌）2.脑膜炎奈瑟氏菌（脑膜炎双球菌）,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,47,格兰氏阳性杆菌,一.棒状杆菌属：白喉棒状杆菌二.李斯特菌属：产单核细胞李斯特菌三.炭疽杆菌（需氧芽孢杆菌属）,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,48,格兰氏阴性杆菌,一.嗜血杆菌属：流感、副流感嗜血杆菌二.军团菌属：嗜肺军团菌三.弯曲杆菌属：空肠、大肠弯曲菌四.螺旋菌属：幽门螺旋菌,2018/7/17,广东药
22、学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,49,五.弧菌属：霍乱弧菌六.假单胞属：铜绿假单胞菌、嗜麦芽寡养假单胞菌（嗜麦芽黄单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌）七.不动杆菌八.产碱杆菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,50,九.肠杆菌科1.肠杆菌属：产气、阴沟、聚团2.埃希菌属：大肠埃希菌3.志贺菌属：痢疾杆菌4.克雷伯菌属：肺炎克雷伯杆菌5.沙门菌属：伤寒、副伤寒沙门菌、肠炎沙门菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,51,6.枸橼酸杆菌属7.摩根菌属8.变形菌属：奇异变形杆菌9.沙雷菌属10.耶尔森菌属：鼠疫耶尔森杆菌（鼠疫杆菌）11.致
23、病杆菌属：发光致病杆菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,52,一.无芽孢厌氧菌 无芽胞厌氧菌在机体的正常状况下一般不致病，且是机体抗感染的重要生物学屏障。它们在正常人肠道中占绝对优势，能维持肠道内菌群间的正常生态平衡，只是当平衡改变形成菌群失调时才可致病。此外，当机体的全身或局部抵抗力降低时，此类细菌亦有致病的可能性。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,53,过去由于检验无芽胞厌氧菌的技术水平低下，对许多常见的无芽胞厌氧菌均未能检出，因而对无芽胞厌氧菌所致的感染临床上多诊断为“无菌性炎症”。实际上这些“无菌性炎症”大多为无芽胞厌
24、氧菌感染所致。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,54,（一）格兰氏阳性无芽孢厌氧球菌1.消化球菌属：黑色消化球菌2.消化链球菌属（二）格兰氏阴性无芽孢厌氧球菌1.韦荣球菌属2.氨基酸球菌属3.巨大球菌属,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,55,（三）格兰氏阴性无芽孢厌氧杆菌1.脆弱类杆菌（脆弱拟杆菌） 主要寄生肠道、尿道、阴道。 可由于寄生异位或机体内环境的改变而发生内源性感染，可引起败血症、脑脓肿、腹腔及腹腔脏器感染、女性生殖系统感染等。2.梭杆菌属,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,56,（四
25、）格兰氏阳性无芽孢厌氧杆菌1.双歧杆菌属2.乳酸杆菌属（阴道）3.丙酸杆菌属（痤疮）4.真杆菌属5.放线菌属,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,57,二.有芽孢厌氧菌,格兰氏阳性厌氧芽孢梭菌属1.破伤风梭菌2.肉毒梭菌3.产气夹膜梭菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,58,4.艰难梭菌（难辩梭菌） 艰难梭菌原为人、畜肠道中的正常茵群在婴儿时带菌率尤高。本菌为革兰阳性粗长秆茵但培养2d后可变为革兰氏阴性，因而临床上不易检出，故当年名为难辩梭菌。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,59,艰难梭菌是大部
26、分患有假膜性结肠炎的致病菌。也是抗生素相关性结肠炎(antibiotic associated)的病原体。临床上使用林可霉素、氯林可霉素或头孢菌素类等抗生素治疗的病人常常发生假膜性结肠炎。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,60,厌氧菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,61,真菌,食用真菌；药用真菌；致病（条件致病真菌）随着广谱抗菌药、免疫抑制剂和抗肿瘤药物的广泛应用而导致的菌群失调或免疫功能低下者的不断出现以及艾滋病患者的逐年增加，愈来愈多的真菌被发现可以危害人类。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药
27、学部,62,真菌引起的感染,1浅表真菌感染 主要由致病性强的外源性真菌引起，如皮肤丝状茵、癣菌等。这些真菌传染性强。其生活特性是具有嗜角质性，能产生角蛋白酶水解角蛋白，在皮肤局部大量繁殖，引起炎症和病变。但在超过37或血清中不能生长。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,63,2真菌机会性感染 主要由寄生于宿主体内的正常微生物群引起，如白假丝酵母茵、曲霉、毛霉。白假丝酵母菌感染可累及呼吸道、消化道、泌尿生殖道，内部各器官组织。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,64,3深部真菌感染 主要存在于自然界中的新生隐球菌，可引起中枢神经系统
28、感染。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,65,4真菌毒素的致病作用 真菌毒素与人类疾病的关系主要有两个方面：一是真菌中毒(mycotoxicosis)，二是与肿瘤的关系。真菌中毒与食品受潮霉变，摄人大量真菌及其毒素有关。可为急性和慢性中毒，引起的病理损伤因毒素而异，可引起肝、肾、中枢神经和血液等病变，重者可致死亡。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,66,已肯定致癌的真菌毒素有黄曲霉毒素。小剂量就有致癌作用，动物实验可使大鼠发生原发性肝细胞癌。此外其他真菌毒素有黄褐毒素也可能与肝癌、胃癌、胰癌等有关。,2018/7/17,广东药
29、学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,67,白色念珠菌（白假丝酵母菌）新生隐球菌：主要存在于鸽子的粪便中，由呼吸道吸入而感染，患有艾滋病、血液系统恶性肿瘤、长期应用皮质醇类药物者易感。也属于正常菌群，在机体抵抗力下降时可引起条件感染。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,68,细菌的耐药,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,69,一.细菌耐药的四个机制,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,70,1.产生灭活酶，使抗生素结构改变而灭活；如-内酰胺酶、氨基糖苷灭活酶等；,2018/7/17,广东药学院临床药
30、学教研室 附属第一医院药学部,71,2.改变靶位蛋白，使细菌对相应的抗生素不敏感；如PBPS MRSA和耐药性肺炎链球菌等；螺旋酶靶位改变 喹诺酮类耐药,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,72,3.改变膜的通透性，减少抗菌药物的进入；阴性菌耐药机理之一,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,73,4.增加外流：使进入菌体内的抗菌药迅速外流。如：金葡菌、肠球菌、嗜麦芽窄食假单孢菌等,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,74,二.抗菌药物的使用与耐药酶的发现,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属
31、第一医院药学部,75,1. 40年代青霉素G 青霉素酶（50年代）；2. 60年代半合成青霉素、70年代酰脲类青霉素推出，同时头孢类发展迅速， 广谱酶、头孢菌素酶；3. 80年代第三代头孢、单环类推出 超广谱酶、金属酶；,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,76,4. 80年代末第四代头孢、90年代头孢烯类、碳青霉烯类、 -内酰胺酶抑制剂 新的超广谱霉（包括碳青霉烯酶）、金属酶。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,77,三. -内酰胺酶的基本概念,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,78,（一）定义,-
32、内酰胺酶（ -Lactamases)是由细菌产生，能不同程度地水解-内酰胺类抗生素的酶。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,79,（二）命名,没有统一的规定，一般有以下几种情况： 1.与产生酶的细菌有关：如PSE系列酶（pseudomonas related enzyme);与假单孢菌有关的酶。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,80,2.按发现产生酶的细菌的单位命名： 如：RHH酶是由Royal Hallomshire Hospital发现。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,81,3.按水解底物
33、命名： 如OXA酶：苯唑西林Oxacillin CAZ酶：头孢他啶Ceftazidime CTX酶：头孢噻肟Cefotaxime,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,82,4.按酶所作用的基团命名： 如：SHV酶（sulphydryl variable enzyme(对巯基有抑制作用）：有水解头孢噻吩的巯基的作用。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,83,5.按耐药菌的来源命名： 如：TEM酶：是从希腊一个叫temomiera病人身上分离到的一株大肠埃希菌中发现的-内酰胺酶。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医
34、院药学部,84,（三）分类,有各种不同分类：以作用底物分类；以分子分类；以等电点分类；综合分类等。目前最常用的是Bush的综合分类法及在Bush分类法基础上BJM（bush， jacoby与 medeiros）分类法。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,85,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,86,1.头孢菌素酶（BJM 1类酶） 由需氧阴性杆菌（AGNB）产生，染色体介导，可水解头孢菌素类（第四代头孢除外）、头霉素类，并不被CA所抑制（他唑巴坦对其有部分抑制作用）。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学
35、部,87,2.青霉素酶（PAN，BJM分类2a） 由金黄色葡萄球菌及其他阳性细菌产生，可水解不耐酶的青霉素类，能被CA抑制。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,88,3.广谱酶（BJM分类2b) 由需氧阴性杆菌（AGNB）产生，质粒介导。可水解青霉素和第一、第二代头孢菌素，可被CA抑制。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,89,4.超广谱酶（BJM分类2be) 超广谱酶（extended spectrum - lactamases；ESBLs）主要由克雷伯、大肠、阴沟、铜绿等G-杆菌产生，由质粒介导。可水解含氧亚氨基的- 内酰胺类
36、抗生素如：他啶、曲松、噻肟、唑肟、甲肟、第四代的匹罗、单环类的氨曲南、卡芦莫南等。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,90,超广谱酶也可水解其他的头孢和青霉素类，但活性较低。本类酶可被CA抑制。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,91,5.金属酶（metallic - lactamases； BJM分类3） 主要由假单孢菌、不动杆菌、粘质沙雷菌、脆弱类杆菌产生，能水解大多数- 内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类，不被CA及其他酶抑制剂所抑制。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,92,第二部分抗菌药物合理应
37、用的药学基础,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,93,一.抗菌素、抗生素、抗菌药物、抗微生物药物,抗生素抗菌素抗生素,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,94,抗生素和抗菌素的原文都是antibiotics。由于“anti”的含义为“抗”，而“bio”的含义为“生物”，故翻译到中文时最初译为抗生素。这个名词最早由瓦克斯曼提出，但当时人们对抗生素的认识只局限在抗菌作用。1958年将抗生素改译为抗菌素。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,95,随着抗生素科学的迅速发展，它的作用范围已远远超出抗菌范围。如丝
38、裂霉素，放线菌素D等可用于抗肿瘤，再如杀粉蝶菌素对鳞翅目幼虫有杀灭作用，还发现有些抗生素尚有强心，降血压，降胆固醇等作用。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,96,广义：微生物在 其生命活动过程中产生的（用化学或生物学方法所衍生的）极微量即具有选择性地抑制其他生物生理活性的一类化学物质。狭义：由微生物产生的，极微量即具有选择性地抑制其他微生物或癌细胞的化学物质。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,97,抗菌药物（antibacterial drugs）： 是指对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用于防治细菌性感染疾病的一类药物。包括：
39、抗生素、合成抗菌药、抗结核药和抗麻风病药等；属于化疗药的范畴。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,98,抗微生物药物： 1. 抗菌药物 2.抗病毒药物,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,99,二.机体、细菌、抗菌药物的关系,吸收、分布、代谢、排泄；,数量与致病力,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,100,三.抗菌药物分类方法,传统分类： 来源：微生物、化学合成 作用机制： 抗菌效果：抑菌剂、杀菌剂 化学结构：,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,101,抗菌药物抗菌作用
40、机制,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,102,化学结构分类,-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等；氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星等；大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等；糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等；喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等；四环素类：四环素、土霉素等；林可霉素和克林霉素磺胺类：磺胺嘧啶等,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,103,新分类： PK/PD分类： 管理分类：,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,104,（一）药效学与药动学分类,浓度依赖性时间依赖性,2018/7/17,广东药学院
41、临床药学教研室 附属第一医院药学部,105,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,106,杀菌曲线与抗菌药物分类,Time（h）,LogCFU,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,107,浓度依赖性抗菌药物（AUC/MIC）,Effective rates,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,108,浓度依赖性抗菌作用,药物抗菌活性随药物浓度增加而增加 临床用药目的：取得抗菌药物 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125这类药
42、物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,109,时间依赖性抗菌作用,抗菌药物的抗菌作用与药物浓度不是线性关系（在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和），而与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上的时间有关。临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为给药间隔的40%-50%比较满意；60%-70%满意。这类药物包括：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,110,时间依赖性抗生素（TMIC）,2018/7/17,广东药学院临床药学
43、教研室 附属第一医院药学部,111,PK/PD与防止耐药,按PK/PD参数选择药物和按排治疗方案是防止耐药的重要环节。选择优质的抗菌药物，以保证体内达到有效的PK/PD指标，是医院加强抗菌药物管理的关键。,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,112,抗菌药物合理应用的药理学考虑,药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）,参数 药物高于MIC时间青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林24h AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇峰值/MIC 四环、万古、链阳 氨基糖苷、氟喹酮,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,113,主要抗菌药物,-内酰
44、胺类血药浓度高于MIC时间：最主要参数给药间隔内并不需要都超过MIC T%MIC 30-40% 起效 T %MIC 40-50% 有效 T%MIC 60%-70% 满意,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,114,喹诺酮类,AUIC（AUC/MIC）最相关 峰浓度/MIC动物模型 24hr AUIC50% AUIC 100， Mortality 0,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,115,临床 24hr AUIC 125 疗效好 环丙：AUIC 100或峰浓/MIC 12,治疗成功和防止耐药突变 峰浓/MIC 8-10提示可防止体
45、内外耐药 菌突变株产生,环丙沙星静脉给药疗效反应与细菌对药物的敏感性及药物动力学,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,117,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,118,氨基糖苷类 AUIC、峰浓度/MIC,动物模型：AUIC较峰浓/MIC更重要临床： 峰浓超MIC 8-10倍，有效率90% 峰浓高MIC 8-10倍，耐药突株,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,119,关于氨基糖苷每日一次投药,细菌最初接触氨基糖苷药物后下调随后的药物摄取，在下调期间杀菌作用减少，MICs升高该现象维持时间几小时，单次给
46、药可使两次给药期间消失,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,120,关于氨基糖苷每日一次投药,减少肾、耳毒性（谷浓度） 临床： 疗效稍好，肾毒性稍低 肾毒性延迟 肠球菌心内膜炎不适宜,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,121,（二）管理分类,非限制使用：限制使用：特殊使用：三个规定动作,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,122,正确的抗菌药物治疗,规范的给药方式意味着足够抗菌药物暴露(Optimum exposure),细菌学清除,细菌学治愈:临床治愈高临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药的传播,敏感菌不敏感耐药菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,123,不正确的抗菌药物治疗,不正确的治疗意味着没有足够抗菌药物暴露(Sub-optimum exposure),细菌学失败:临床治愈低临床感染的症状与体症逐渐消退临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险,耐药菌持续存在并繁殖,耐药性的诱导和传播,敏感菌不敏感耐药菌,2018/7/17,广东药学院临床药学教研室 附属第一医院药学部,124,谢谢大家,
