1、重症真菌感染患者治疗的新思考,温州医学院附属第二医院 应斌宇,重症患者抗真菌治疗的困境：真菌感染诊断“雾里看花”,重症患者的侵袭性真菌感染主要诊断方法,石岩.中国实用外科杂志 .2013;33(3):241-3.,直接镜检的局限性,大多数真菌不能确定种属 对荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、卡氏肺孢菌具有诊断意义 直接镜检阴性不能排除真菌感染,李光辉.深部真菌感染诊断治疗进展.中国感染与化疗杂志.2008;8(4):277-280.,微生物学培养的局限性,耗时较长样品易污染培养结果解读复杂,李光辉.深部真菌感染诊断治疗进展.中国感染与化疗杂志.2008;8(4):277-280.,菌种,
2、肯定致病,条件致病,感染,目标治疗,无菌部位,部位,定植部位,标本质量,不合格,合格,病人,复查,低危,高危,经过治疗,真菌培养结果解读步骤流程图,血清学检查的局限性,G试验特异性差：不能区分曲霉与念珠菌感染GM试验特异性高：针对曲霉菌感染阴性预测值高：阴性排出曲霉感染价值高如果以连续2次0.5为诊断标准，正确诊断率更高,Pferffer CD,et al.Clin Infect Dis.2006;42(10):1417-27.Pazos C,et al.J Clin Microbiol.2005;43(1):299-305.Singh N,et al. Clin Microbiol Rev.
3、2005;18:44-69.,血清学检查的局限性,石岩.中国实用外科杂志 .2013 ;33(3):241-3.,GM试验 敏感率、特异性在不同重症患者类型中不同,培养结果的单一性和重症患者辅助诊断手段的限制,培养是重症患者的主要临床参考，曲霉菌属的培养时间较念珠菌时间更长，培养结果的判读需在48-72h后；且阳性率较低。重症患者侵入性操作的局限性和血清学的假阳性/假阴性,Mycoses, 2012, 55, 435443,现有主要诊断方法往往难以确诊重症患者的真菌感染,影像学： ICU病人晕轮征、空气半月征特异性不强镜检：呼吸道标本直接镜检见菌丝有助诊断感染，阴性结果不能排除诊断， 需与培养
4、检查结果结合微生物培养： 很难取得合格样品，培养耗时长 血清学：GM试验结果在ICU病人敏感性低，主要是曲霉感染的判断；G试验价值有限，假阳性假阴性较多，需要仔细结合临床判断,Vandewoude KH,et al.Crit Care 2006;10(1):R31.Garnacho-Montero J,et al. al.Crit Care 2006;10(2):132.Hope WW,et al.Lancet Infect Dis 2005;5(10):609-22.,明确诊断是国内医生对于侵袭性真菌感染治疗最大的困惑,IFI的治疗过程中，什么是您感觉最困难的因素？,对8位血液科和8位ICU
5、医生的深度访谈结果：诊断困难尤其体现在微生物学证据的获得上，因为采样困难、实验室技术尚不如意，以及科室间的协作有待加强。有受访医生指出，因为明确诊断难以获得，经验性治疗在临床上占IFI治疗的90%以上,China-SCAN:里程碑的研究,China-SCAN 研究概述,描述中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（ICI）的流行病学，微生物学和管理现状的多中心，前瞻性，观察性研究。历时18个月（ 2009年11月-2011年4月）对全国63家医院，67间重症监护病房（ICU）中的侵袭性念珠菌感染情况进行了分析。共计96, 060例患者纳入China-SCAN研究。,12,Guo Fengmei,
6、et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.,China-SCAN 研究概述：入选患者标准,年龄18岁，具有感染的临床症状（根据主治医生的意见），并符合下列诊断标准中的至少一个正常无菌部位(黏膜除外) 穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检见酵母细胞至少一份外周血培养物的念珠菌呈阳性通过无菌技术从正常无菌部位（如脑脊液，胸膜，腹膜或腹膜脓肿液）取得的标本，其培养结果呈念珠菌阳性,Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.,China-
7、SCAN:中国ICU侵袭性念珠菌流行病学数据,总计由244例患者获得389株念珠菌*其中，非白念珠菌是主要致病菌（59.9%）。最常见非白念珠致病菌为近平滑念珠菌、热带念珠菌及光滑念珠菌。,14,*虽然共计306例患者纳入研究，但是由于个别医院的政策和菌株的非理想的存储或处理，导致部分样本未送达中心实验室。因此，数据并非完整。,中国的China-SCAN研究显示，,Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.,中国ICU侵袭性念珠菌感染确诊时间漫长,入院至确诊侵袭性念珠菌感染之间的中位数时间为15.5天 （范
8、围：0 1611天）入住ICU至确诊侵袭性念珠菌感染之间的中位数时间为10.0天 （范围：0 - 330天）,15,入院至确诊ICI的中位数时间,入住ICU至确诊ICI的中位数时间,15.5,10.0,Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.,真菌感染临床实际状况更为复杂,China-SCAN研究启示：临床实际状况更为复杂,最新发表的China-SCAN研究：在总计96060例ICU患者中，306例患者被确诊侵袭性念珠菌感染。发病率为0.32%。,Guo Fengmei, et al. J Antimic
9、rob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.,China-SCAN 只是针对念珠菌感染的调查研究，侵袭性曲霉感染并未包括在内，然而ICU中的曲霉感染不容忽视,China-SCAN研究的启示：期待更加全面的研究,Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother2013 Jul; 68(7):1660-8.,Tortorano AM et al. Mycoses. 2011, 55: 7379.,38个 ICUs of 27个意大利医院384 例真菌感染 (318例侵袭性念珠菌感染；63例霉菌感染；3例隐球菌感染),曲霉感染 57例
10、毛霉菌感染 4例 镰刀菌感染 1例木霉菌感染 1例,ICU侵袭性曲霉感染不容忽视,霉菌感染的比例为16%,ICU患者曲霉感染死亡率高,曲霉感染患者12周归因死亡率高达40.2%,Nivoix Y et al.Clinical Infectious Diseases .2008; 47:117684,Mycoses. 2012, 55: 435443,日本Toho大学 1955-2006年间的10297例尸检进行分析,肺部是最容易受到侵袭性真菌感染的器官,尸检数据说明：肺部是最容易受到侵袭性真菌感染的器官,重症患者的侵袭性真菌感染风险高，如何考虑重症患者的起始抗真菌治疗时机？,ICU患者IFI发
11、病率高,ICU患者IFI的发病率不断升高，占医院获得性感染的8%-15%；EPIC II研究显示：微生物检测阳性的ICU患者中，真菌感染占20.9%1、2曲霉和念珠菌是ICU患者最主要的致病真菌3、4、5,1、Morace G et al. Minerva Anestesiol.2010;76:950-6 2、中华医学会重症学分会。中华内科杂志.2007；46(11):960-9663、 Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863 4、 Su-Pen Yang et al. BMC Infectious Diseases
12、2013, 13:105、Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621625,众多因素导致ICU患者极易发生真菌感染,与其他科室相比，ICU患者最主要的特点为解剖生理屏障完整性的破坏免疫虚损状态是患者死亡的主要原因,中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007年第46卷第11期：960-966,ICU患者IFI感染高危因素主要包括：患者病情危重且复杂肿瘤放化疗/HIV等导致的免疫功能低下侵入性监测与治疗手段的广泛应用应用广谱抗菌药物常合并糖尿病、慢阻肺、肿瘤等基础疾病糖皮质激素与免疫抑制剂的广泛应用器官移植的广泛开展,
13、曲霉菌感染初期是患者死亡高发期,Despite including a great number of nonclassifiable cases (EORTC/MSG-approach), putative IPA had a similar mortality (70%) to probable (72%) and proven IPA (78%) (P 0.193). Another indirect indication for a better classification by means of the algorithm is found in the number of ear
14、ly deaths. In Figure 4a, the survival curve representing nonclassifiable patients follows the curves of probable and proven IPA for nearly 2 weeks,在临床治疗中非典型和疑似曲菌感染的患者死亡率与临床诊断和确诊患者相似。获得首次阳性培养结果的前2周是患者生存率迅速下降的阶段。且不同诊断级别中没有显著差异。,Am J Respir Crit Care Med.2012;186(1):56-64.,念珠菌导致的严重脓毒血症，治疗是否及时决定了患者的预后,超
15、过1/4的由念珠菌血症导致的感染性休克ICU患者在接受抗真菌药物治疗前已经死亡,由念珠菌血症导致的感染性休克，未及时进行抗真菌治疗的ICU患者死亡率高达87%,一项在美国4个医学中心进行对230例患者的队列研究结果显示，,n=14,n=9,n=12,n=12,十二小时内有效抗真菌治疗能够显著降低患者的死亡率,念珠菌菌血症疾病进展迅速，患者死亡率随起始治疗时间延迟显著上升,ANTIMICROBIALAGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 36403645,患者死亡率随起始治疗时间延迟显著上升,在12小时内接受经验性抗真菌治疗的患者具有：更短的ICU入住时间
16、（P=0.019）更短的机械通气时间（P=0.016）,十二小时内有效抗真菌治疗能够显著改善患者的预后,ANTIMICROBIALAGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 36403645,抗真菌治疗时机要求进行及时的经验性抗真菌治疗,重症患者真菌感染往往缺乏特异性临床表现经验性抗真菌治疗的目的： 使重症病人的真菌感染能尽快得到控制，避免并发症的发生或降低其程度，最终降低病死率，使病人康复或原发病得以完成治疗,等待可能没有任何结果,重症患者往往病情危重且复杂，如何考虑重症患者的起始抗真菌治疗药物选择？,重症真菌感染患者常伴有多种疾病状态,EPIC II研究
17、：75个国家的1265间ICU病房的14414名患者参加的前瞻性调查研究,ICU患者特点：高龄肾功能不全低蛋白水平分布容积增大基础疾病联合用药支持治疗，CRRT等,Vincent JL,et al.JAMA.2009;302(21):2323-2329,Tortorano AM et al. Mycoses. 2011, 55: 7379.,38个 ICUs of 27个意大利医院384 例真菌感染 (318例侵袭性念珠菌感染；63例霉菌感染；3例隐球菌感染),重症真菌感染患者的病原菌呈现多样化,抗真菌治疗药物的选择对病原菌的广谱覆盖,曲霉和念珠菌是ICU主要致病菌，应选择广谱 覆盖抗菌药物,
18、Marcio N. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(5):383-91,重症患者可能存在PK/PD方面的改变,重症患者有诸多因素会导致治疗药物药代动力学的改变药物动力学的改变：血流动力学的不稳定，导致的低组织灌注内环境的pH环境改变，体液转移以及蛋白结合的问题导致的分布容积的增加和组织浓度的下降器官功能的改变和循环量的改变导致的代谢水平和清除率的变化支持治疗（如CRRT等）对治疗药物的影响,Crit Care Clin 22(2006),255-271.,重症患者分布容积的改变和对组织药物浓度的影响,1. Ulldemolins & Rello. Clin
19、Pharm Biotechnol 2011,在重症感染患者中药物的分布容积都会显著增加1,分布容积的增加来源于药物向组织间隙和水肿部位的分布，药物的靶器官浓度相应降低,抗真菌治疗药物的选择卓越的PK/PD特点,伏立康唑：重症患者分布容积没有显著变化,1.International Journal of Antimicrobial Agents 39 (2012) 1 10,疏水性，蛋白结合率相对较低的伏立康唑在重症患者中的分布容积更为稳定,四类重症患者抗真菌治疗需要起效更快、更强效的药物,1个器官功能衰竭,存在休克症状,70岁以上老年患者,伴随严重基础疾病如COPD,专家通过丰富的临床实践经验
20、指出，,威凡在抗真菌治疗上的非凡表现:快速、广谱、强效,威凡快速达到抗真菌治疗最佳浓度,1.Antimicrob Agents Chemother. 2011 October; 55(10): 478247882.威凡产品说明书,图1：威凡不同血药浓度下治疗的IFI成功率,如图显示的是对825位患者血浆药物浓度和治疗有效率研究的二元二次图形。,表示患者治疗成功和治疗失败的区别 - -, 表示的是患者治疗有效率的动态平均值; , 表示的是预期拟合; - - -, 表示的是95%置信区间。The curvature was significant at P 0.003.,来自对825位伏立康唑治疗
21、患者研究，其最佳治疗浓度为1-4 ug/ml,伏立康唑单剂应用（200mg IV）在1-2小时达到峰浓度0.9ug/ml,200mg IV 在1-2小时内达到的峰浓度,负荷剂量下24小时达到的稳态血药浓度,威凡快速达到稳态血药浓度：只需24小时,威凡24小时即能够达到稳态血药浓度；1伊曲康唑在第2-4天达到稳态血药浓度；2卡泊芬净在体内剂量的累加多数在最初的3天左右完成，14天后逐步达到稳态的血药浓度。3,1.威凡产品说明书,2.斯皮仁诺产品说明书,3. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739745,组织胞浆菌属,足放线
22、病菌属,新型隐球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,镰刀菌属,威凡 1,4,棘白菌素2,3,4,1. 威凡(注射液)产品说明书.2. 科赛斯产品说明书.3. 米开民产品说明书.4. 汪复等. 实用抗感染治疗学 (第1版). 北京人民卫生出版社 2004.,烟曲霉,土曲霉,黄曲霉,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,曲霉菌属,念珠菌属,威凡广谱覆盖侵袭性真菌感染主要致病菌及罕见真菌,China-SCAN研究: 在5种常见抗真菌药物中， 伏立康唑的体外抑菌浓度MIC90值最低,在添加抗真菌药物后，将菌株置于35下培养24小时以确定MIC值。,Liu Wei et al.
23、J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330,脑,脑脊液,肺4,脑1,脑脊液2,肺3,威凡,1.Elter T, et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;28:262265. 2. Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732. 3. Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880.4. 伊曲康唑产品说明书.,（血浆浓度）,（血浆浓度）,脑4,脑脊液,肺4,（血浆浓度）,威凡强
24、大的组织穿透性,威凡适当的亲脂性和较小的分子量保证其广泛的组织分布和靶器官穿透力,The effects of antifungal agents to conidial and hyphal forms of Aspergillus fumigatus.Med Mycol. 2010 Feb;48(1):48-55.,伏立康唑和卡泊芬净对烟曲霉菌丝的抗菌活性,？,研究显示：卡泊芬净无论浓度多高，均无法完全抑制烟曲霉菌丝的生长； 伏立康唑可在较低浓度下完全杀灭烟曲霉菌丝,威凡强大的杀菌机制,威凡强效抑制念珠菌膜的形成,研究表明，威凡 强效抑制念珠菌膜的形成，从而可以治疗并预防念珠菌膜相关的感染
25、。,J Antimicrob Chemother 2012; 67: 24182423,威凡安全性良好，适用于中重度肾功能不全的重症患者,与肾功能正常者相比，基础肾功能异常的ICU患者短期使用静脉伏立康唑后其肾功能损害的发生率和死亡率并无升高,Alvarez-lerma F,et al.Impact of intravenous administration of voriconazole in critically ill patients with impaired renal function.J Chemother.2008;20(1):93-100,SBECD在4小时后CRRT回收液
26、中共获得44%，伏立康唑及代谢产物在透析液中共获得7%,伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物,无需调整剂量。2,Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54(6):2596,威凡安全性良好，适用于接受CRRT治疗的重症患者，无须调整剂量,威凡疗效显著侵袭性曲霉感染治疗的死亡率更低,一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果,Upton A et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 531-540.,一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊
27、为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。,12/36,24/45,7/21,10/19,17/53,1/16,1/4,0/1,威凡疗效显著非白色念珠菌感染,Kullberg BJ et al. Lancet. 2005;366:1435-1442.,有效率(%),来自一项对422例患者进行的随机、对照、前瞻性研究，目的在于评价伏立康唑与两性霉素B序贯氟康唑治疗非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者的临床有效率。结果显示：威凡治疗侵袭性念珠菌感染疗效卓越。用法：伏立康唑 (n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid
28、，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日.最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。,威凡疗效显著治疗念珠菌血症，血培养转阴中位时间为2天,威凡单药治疗，真菌清除速率与两性霉素B、氟康唑相当，血培养转阴中位天数为2天,一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：威凡 (n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换
29、为口服，200mg，Bid； 两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。,Kullberg BJ et al. Lancet. 2005;366:1435-1442,威凡对近平滑念珠菌敏感度高于其它抗真菌药物，更适用于插管ICU患者,European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,China-SCAN:近平滑念珠菌是主要非白念菌属,Mikulska M, Bas
30、set ti M, Rat to S, et al. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2 011; 3 (1) :e20110 07.,China-SCAN研究：威凡体外耐药率低,51,Liu Wei et al. J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330,Confidential document, only for internal or consulate discussion,2013 TIMM会议中发布的念珠菌药敏研究,1.Alexander, et al. CID 2013,杜克医学中心的Alexand
31、er教授等人对2001年-2010年收集的313例光滑念珠菌进行了对棘白菌素药物敏感性的测试发现起耐药率呈逐年上升趋势。,棘白菌素药物耐药率呈逐年上升趋势,2008曲霉病治疗指南伏立康唑治疗曲霉病的唯一首选经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗的首选2009念珠菌治疗指南疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗（中性粒细胞缺乏）首选当需要覆盖霉菌时，推荐使用伏立康唑,权威指南推荐威凡治疗曲霉病和念珠菌病,抛砖引玉：,您认为真菌感染ICU患者的起始治疗时机？哪些患者需要“升级”的抗真菌治疗？,您认为真菌感染ICU患者的抗真菌治疗的药物选择依据是？“快”和“强”对于哪类病人特别有意义？,您认为威凡在真菌感染ICU患者抗真菌治疗中的使用范围？,
