1、革兰阳性菌感染治疗进展,细 菌,检出率%,临床分离菌 Top 10（ 2014 CHINET，n=78955）,2012-中国CHINET 资料汇总,2018/7/18,3,历年金葡菌感染的儿童和成人患者中MRSA的检出率(20052014 CHINET),2014年CHINET MSSA(4022株)与MRSA(3172株)的耐药率（%）,MRSA对抗菌药的耐药率高于MSSA，但除外复方磺胺甲噁唑未发现万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药的菌株。MRSA对复方磺胺甲噁唑的耐药率较低，为7.0%；对其他均近50%或以上。,2014年CHINET MSCNS(739株)和MRCNS(3210株)的耐
2、药率（%）,MRCNS对抗菌药的耐药率高于MSCNS未发现万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药的菌株。MRCNS对大多抗菌药的耐药率低于MRSA，但复方磺胺甲噁唑反之（60.7% VS 7.0%）。MRCNS对利福平的耐药率较低，为13.3%；对其他均近30%或以上。,2005-2014年CHINET VRE 检出率,6,2005-2010, US VRE,E. faecalis,E. faecium,Helio S. Sadera, Gary J. Moeta, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 412
3、416,2014年CHINET 粪肠球菌(3129株)和屎肠球菌(3312株)的耐药率（%）,屎肠球菌对抗菌药的耐药率高于粪肠球菌，但氯霉素反之。132株VRE中，粪肠球菌12株、屎肠球菌120株可分型101株VRE中，vanA 38株（均为屎肠）、 vanB 40株（10株粪肠+30株屎肠）、 vanM 23株（均为屎肠）,2006-2014 CHINET儿童和成人肺炎链球菌(非脑膜炎株)对青霉素的耐药率,2014年CHINET儿童患者分离肺炎链球菌的耐药率(%),肺炎链球菌对红霉素、克林霉素和复方磺胺甲噁唑的耐药率高,Major infections due to GPC,Bloodstr
4、eam infection infectionInfective endocarditisHAP/VAPBone and joint infectionSkin/wound infectionsUrinary tract infectionsMeningitisCAPD-associated peritonitis,抗MRSA药物的对比,万古霉素的优点与缺点,优 点临床使用近50年，革兰阳性菌对其仍高度敏感治疗革兰阳性菌感染最为经典的药物临床适应证最广,缺 点MRSA敏感性问题组织浓度不良反应,不同MRSA感染的抗菌药物选择,Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3)
5、:285,2011 IDSA MRSA指南,万古霉素的临床适应证最广,万古霉素治疗药物监测（TDM）相关问题,监测血清谷浓度监测给药剂量最准确、实用；应在达到稳态后采集标本（第4-5次给药前） ；并非所有患者需要血药浓度监测；监测谷浓度对象：肾功能损害；肥胖；表观分布容积波动；,AUC24/MIC：决定去甲万古霉素治疗革兰阳性菌感染疗效的主要指标,Zhang J, Eur J Clin Microbial Infect Dis 2008; 27: 275,葡萄球菌感染AUC24/MIC 580, 肠球菌感染 638，预测95患者可达临床有效,糖肽类的耳肾毒性问题,在上市之初，因纯度的问题，毒性
6、较明显纯度提高后，耳肾毒性发生率低长疗程用药需注意药物热的出现可能,利奈唑胺的优点与缺点,优 点新类别抗菌药对VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性临床适应证较广同时有静脉及口服制剂,缺 点抑菌剂静脉导管相关血流感染疗效问题耐药性出现较快骨髓抑制,不同MRSA感染的抗菌药物选择,Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3):285,2011 IDSA MRSA指南,利奈唑胺的临床适应证较广,Mechanism of linezolid resistance,Mutations in domain V of 23S rRNAMutations in rplC (ribo
7、somal protein L3) and rplD (L4)Mediated by Cfr methyltransferaseUnknown mechanism,治疗MRSA肺炎，利奈唑胺是否优于万古霉素？,EOS, end of study; EOT, end of therapy,57.6,54.8,83.3,80.1,46.6,44.9,69.9,67.8,0,20,40,60,80,100,PP at EOS,MITT at EOS,PP at EOT,MITT at EOT,Proportion of patients with successful response (%),Li
8、nezolid,Vancomycin,P = 0.04295%CI 0.5-21.6,P = 0.04995%CI 0.1-19.8,P = 0.002,P = 0.004,95/165*n=7,150/180*n=3,130/186*n=2,102/186 *n=38,161/201*n=23,145/214*n=10,92/205*n=19,81/174*n=2,Primary endpoint,Secondary endpoint,* Number of excluded patients,Zephyr study: linezolid is superior than vancomyc
9、in in the treatment of MRSA pneumonia,Wunderink RG, CID 2012; 54: 621-9,Higher proportion of cases with MRSA bacteremia and mechanical ventilation in the vancomycin arm,达托霉素的优点与缺点,优 点新类别抗菌药快速杀菌作用对VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性,缺 点无肺炎适应证价格较高CPK升高在中国的问题：血培养阳性率低,不同MRSA感染的抗菌药物选择,Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3)
10、:285,2011 IDSA MRSA指南,M, 67Y二尖瓣换瓣术后8年出现感染性心内膜炎血培养为MRSA，心超二尖瓣见赘生物达托霉素6mg/kg，5周随访2年无复发,例1、达托霉素治疗人工瓣膜MRSA心内膜炎,例2、达托霉素治疗人工瓣膜MRSA心内膜炎,M, 35Y，主动脉瓣及人工主动脉置换术后即开始发热，切口愈合不良血培养为MRSA，心超示主动脉瓣及人工主动脉可疑赘生物使用万古霉素体温下降，但有反复，后出现皮疹停药，改用达托霉素6mg/kg（体重月80kg，每天500mg）达托霉素使用次日体温正常，5天后复查经食道心超未见赘生物疗程6周，无不良反应出现，随访2月无复发,讨 论,人工瓣膜心
11、内膜炎治疗困难，停药后复发率很高，多需再次手术这2例人工瓣膜心内膜炎治愈达托霉素确实杀菌活性很强？,Bacterial Growth Phases:达托霉素对静止期细菌也具杀菌作用,Stationary-phase bacteria: are non-dividing and metabolically arrested.Associated with persistent infections (endocarditis and osteomyelitis) Associated with biofilm-related infections (catheters, grafts, and
12、foreign bodies) The mechanism of action of many bactericidal antibiotics requires ongoing cell division (log phase)Normally bactericidal antibiotics (e.g. , beta-lactams) may display limited activity against stationary phase cells,Mascio et al., AAC 2007 p. 42554260 Vol. 51, No.12.,达托霉素治疗人工瓣膜心内膜炎的成功
13、率高,Levine DP在第10届国际心内膜炎和心血管感染研讨会上发表研究，研究显示，达托霉素治疗人工瓣膜心内膜炎的成功率达88%,Levine DP,et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2009;33(2):33-34.,CoNS:凝固酶阴性金黄色葡萄球菌；其他包括链球菌、葡萄球菌、棒状杆菌；一项多中心观察性病例回顾研究，对52名人工心脏材料感染患者(可评估病例32例)进行研究，评估达托霉素对人工瓣膜心内膜炎患者的疗效,临床成功率%,替加环素（tigecycline）,对MRSA、VRE、不动杆菌属均具良好抗菌活性FDA批
14、准用于cSSTI，CAP和腹腔感染组织浓度、血浓度低治疗多重耐药革兰阳性菌单数菌感染临床应用不多，多用于混合感染,SMZ-TMP (TMP-SMX),CA-MRSA对其敏感率为90%100%，MRSA对其敏感性高CHINET 2013: MRSA 耐药率7%，MSSA 14%门诊治疗SSTI的重要选择治疗骨、关节感染有效（主要为MSSA)少数证据支持治疗BSI、IE等侵袭性感染慎用于老年人，尤其慢性肾功能不全或同时服用肾素-血管紧张素抑制剂患者（高钾血症）,各类革兰阳性菌感染的抗菌药选择按抗菌作用大小参考排序,链球菌属: 青霉素(敏感株)头孢噻肟或曲松利奈唑胺、达托霉素、万古霉素MSSA: 苯
15、唑西林头孢菌素类万古霉素 （达托霉素、利奈唑胺数据不多）MRSA: 达托霉素利奈唑胺或万古霉素肠球菌属：氨苄西林(敏感株)万古霉素或利奈唑胺达托霉素,SUMMARY,MRSA的治疗药物不少万古霉素仍为主要推荐药物新药利奈唑胺、达托霉素各有特性老药：SMZco、利福平、克林霉素、四环素各类药物特性不同，对各类感染治疗作用有差异，应根据不同临床情况选用,35,脂糖肽类lipoglycopeptides ，万古霉素的衍生物对革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素，对利奈唑胺耐药、达托霉素不敏感或万古霉素中敏（VISA）的 MRSA菌株具抗菌活性 半衰期7.5 h，蛋白结合率93，6572从肾脏排出，肾功能
16、减退者需减量 美国FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染（2009.9），肺炎（2012）10mg/kg(750mg)每天一次静滴，静滴时间60min本品的输注相关反应及皮肤瘙痒不良反应低于万古霉素，而肾功能异常（3.4 vs 1.2）、味觉异常、恶心、呕吐、便秘发生率高于万古霉素,Saravolatatz LD, CID 2009; 49: 1908Zhanel G, Drugs 2010; 70: 869,特拉万星 telavancin,Dalbavancin (Zeven),第二代糖肽类第一代: 万古霉素, 替考拉宁抗菌谱葡萄球菌、链球菌梭菌属、消化链球菌、放线菌、棒状杆菌、枯草杆菌 对绝大
17、部分GNB无作用对Van A 耐药肠球菌无作用适应证耐药革兰阳性菌所致皮肤软组织感染（FDA 2014.05）给药方便：每周一次给药Dalba 首剂1 g， 7日后再用 500 mg,Oritavancin,新一代糖肽类作用机制同万古霉素对GPC呈浓度依赖性杀菌作用MRSA, MRSE, VRE消除半衰期 132-356 h治疗皮肤软组织感染一个疗程只要单剂给药一次适应证：皮肤软组织感染（FDA，2014.08）,Guay DR. Pharmacotherapy. 2004;24:58-68.,38,Tedizolid,为噁唑烷酮类对葡萄球菌、肠球菌及链球菌属的抗菌活性较利奈唑胺强4-8倍，对
18、携带cfr基因的利奈唑胺耐药菌株具抗菌活性，MIC2mg/L (AAC 2010; 54: 2212-5, 5381-6)适应证：复杂性皮肤软组织感染（FDA，2014.06）具静脉及口服制剂，给药方案200mg qd,39,头孢罗膦Ceftaroline,为美国FDA批准上市的第一个对MRSA有效的头孢菌素对革兰阳性菌具良好抗菌活性，包括MRSA、VISA、VRSA、PRSP，对粪肠球菌也具一定抗菌作用（MIC90 4mg/L）对非产ESBL的肠杆菌科细菌的抗菌活性与头孢他啶相仿对糖非发酵菌无抗菌活性，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌(2008年FDA曾经批准的ceftobi
19、prole具抗菌活性),Saravolatatz LD, CID 2011; 52: 1156Laudano JB. JAC 2011; 66(Suppl 3): iii11,40,头孢罗膦Ceftaroline,600mg单次静滴后的Cmax 20mg/L，消除半衰期为1.6 h，多次给药后为2.7h，血浆蛋白结合率约为20约65的药物从肾脏排泄，肾功能中到重度损害时需减量不良反应：恶心、腹泻、头痛、皮疹等，属FDA孕妇用药B类2010年10月美国FDA批准用于急性细菌性皮肤软组织感染社区获得性细菌性肺炎推荐的给药方案为600mg，q12h，静脉滴注，每次静滴1h,Saravolatatz LD, CID 2011; 52: 1156Laudano JB. JAC 2011; 66(Suppl 3): iii11,41,为无氟喹诺酮类，具有广谱抗菌活性 (JAC2009; 64: 1226. AAC 2010; 54: 1338)对MRSA、PRSP具抗菌活性对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌的抗菌作用也有增强奈诺沙星口服吸收迅速，尿排泄约45，蛋白结合率约16。半衰期为916h (AAC 2010; 54: 411)批准适应证：社区获得性肺炎（CFDA，2016.05）,奈诺沙星（nemonoxacin, TG-873870）,
