1、NSCLC靶向治疗现状与展望,河南省肿瘤医院内科 呼吸内科1病区刘杰,NSCLC靶向治疗现状EGFR-TKIALK+NSCLC抗血管靶向治疗免疫治疗NSCLC靶向治疗耐药策略研究NSCLC靶向治疗展望,NSCLC治疗现状化疗瓶颈 个体化治疗 现实困境,20年来化疗时代已达瓶颈如何进一步提高疗效？,分子靶向时代个体化治疗进展趋势迅猛,分子靶向后时代耐药后如何治疗？, 基因突变率 检测方法限制 可选药物（EGFR-tki/Crizotinib,分子靶向治疗耐药后对策？机制？,当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/靶向治疗失败）,ECOG1594,标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等特
2、征为指导,新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量,已达到瓶颈，难以突破,以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤,Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.,对NSCLC的认识,根据肺癌驱动基因定制治疗方案：肺癌突变联盟(LCMC)研究,明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起),Kris MG,
3、 et al. 2013 WCLC PL03.07.,目的：,LCMC：733个样本，所有10种驱动基因的致癌驱动基因发生率,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,有驱动基因患者的生存期：有 vs. 无靶向治疗,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,NSCLC：已临床应用及渐浮出水面的分子靶点及药物,Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2013; 8(11):1381-1
4、397.,Pembrolizumab,晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略：基于EGFR和ALK阳性,晚期NSCLC & PS 0-1,EFGR 基因突变& ALK 阴性 & 非鳞癌,EFGR基因突变 & ALK 阴性 & 鳞癌,Bevacizumab* 适合,Bevacizumab* 不适合,推荐紫杉醇/卡铂 + 贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/- 贝伐单抗,推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂 西妥昔单抗*,Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009,推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂
5、或卡铂）或诺维本/顺铂 西妥昔单抗*,NCCN (2015.V7)一线必须明确基因突变状况,一线治疗前明确基因状况来决定治疗策略，鳞癌同样要了解EGFR及ALK基因状况,NCCN NSCLC Guideline 2015.v7.,NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群,迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究,Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.,首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究,NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究,EGFR依然是亚裔腺
6、癌最常见的驱动基因,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,一代可逆EGFR TKI及二代不可逆TKI对于EGFR突变患者疗效肯定,Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.,目前发表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益，使得其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的推荐。,EGFR突变患者（非鳞癌）治疗策略,在一线化
7、疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI首选(1类证据)一线化疗时发现有EGFR突变：换用或加上EGFR-TKI,EGFRM+,NCCN NSCLC Guideline 2015.v7.,EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分,一线治疗：EGFR-TKI用于EGFR突变患者的一线首选治疗一线换药维持治疗：无论是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者还是鳞癌患者，均可以在一线化疗后换用EGFR-TKI作为维持治疗二、三线治疗：EGFRT-TKI仍然是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者或者鳞癌患者二线的治疗选择对PS3-4患者EGFRT-TKI是唯一的标准治疗选择,NCCN NSCLC G
8、uideline 2015.v7.,Shaw AT, et al. J Clin Oncol, 2009;27(26):4247-53,几项前瞻性的研究奠定了克唑替尼在ALK重排阳性患者中的治疗地位,1Camidge DR.,et al., Lancet Oncol, 2012, 13: 1011-1019. 2 Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD3Blackhall, et al., ESMO 2012; Abstract 1231PD4 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR5 Mok T, et al.,
9、 Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002）,ALK的一线治疗：随着证据的累积,克唑替尼一线治疗ALK(+)患者证据级别上调，从2A到1,克唑替尼一线治疗ALK(+)患者证据级别上调从2A到1,ALK重排阳性患者的治疗策略与EGFR突变保持一致,一线治疗前检测出ALK(+), 应用克唑替尼治疗,一线化疗期间检测出ALK(+), 应终止或完成化疗后开始克唑替尼治疗,贝伐珠单抗人源化的鼠A4.6.1抗体,重组人源化抗VEGF单克隆抗体含93%人源化成份和7%鼠源成份精确抑制VEGF，抑制血管生成,1Presta LG, et al. Cancer R
10、es 1997;57:45939,一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水与积液2,3,11,1420,1.Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, 2. et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Ma
11、buchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002;15. Ribeiro, et al. Respirology 2009
12、; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,贝伐单抗通过多重机制增加治疗有效性,腺癌：一线方案OS分析（A+方案最优）,Median OS (months),Bev +CP,CP,1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker
13、, et al. Lancet 2009 3. Sandler, et al. JTO 2010; 4. Patel, et al. JCO 2009,Cis/pem,Cis/gem,Cis/vin+cetux,Cis/vin,Bev +carbo/pem,贝伐珠单抗联合化疗*(Patel et al.)4,16%,18%,31%,中位OS (月),贝伐珠单抗治疗的OS一致12个月,1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009; 2 Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Reck et al Ann Oncol 2010; 4. Woznia
14、k, et al. ASCO 2010; 5. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 6. Barlesi et al ESMO 2011,A+方案治疗非鳞NSCLC生存获益明显,针对T细胞负性调控分子的单克隆抗体治疗 CTLA-4、PD-1与它们的配体相结合可导致T细胞对于肿瘤细胞的效应减弱，持续的信号可导致T细胞功能耗竭，包括分化、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能丢失近年临床研究中治疗肺癌明确有效的新型单抗：Ipilimum抗体、PD-1及PD-L1抗体Nivolumab、Pembrolizumab MPDL3280A,肺癌的免疫治疗,免疫治疗,Ipilimuma
15、b及Pembrolizumab,Ipilimumab：2011年3月25日，美国FDA批准了首个显示可让黑素瘤患者延长OS的药物Yervoy。Ipilimumab联合卡铂+紫杉醇（CP）作为晚期NSCLC的一线治疗的期临床研究结果表明，CP方案序贯ipilimumab可延长患者的无进展生存(PFS）期（5.1个月对4.2个月）及免疫相关无进展生存（irPFS）期（5.7个月对4.6个月），对OS期也有延长趋势。Pembrolizumab(Keytruda) 在以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者中也显示出很高的活性，总缓解率可以达到21%。PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为19%
16、-23%，PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为9%-13%。,Nivolumab,Nivolumab(Opdivo)属抗-PD-1抑制剂，CheckMate-017的3期临床头对头比较Opdivo和多西他赛治疗之前接受过治疗的，鳞状的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。因为独立的数据监测委员会评估Opdivo治疗组的总生存期明显优于多西他赛对照组（9.2m vs 6.0m），达到预期的实验终点，施贵宝决定终止该临床实验。2015年被FDA批准为肺鳞癌适应症。,PD-L1抗体MPDL3280A,2013年世界肺癌会议上公布，该药在所有的非小细胞肺癌患者中的总缓解率达到了23%。在以前或现在吸
17、烟的患者中，缓解率更高。 MPDL3280A(PD-L1抗体)对照多西他赛作为非小细胞肺癌二线/三线用药的临床二期试验： 在PD-L1高表达的患者中，MPDL3280A(PD-L1抗体)治疗效果在OS和PFS的指标上显著优于多西他赛，客观缓解率38% vs 13%，然而，对于PD-L1低表达患者差异不显著。,分子靶向药物的后时代- 耐药策略研究,TKIs 耐药的方式 药理性和生物性,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR-TKI获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,晚
18、期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理,研究人群,分组因素,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式,疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2,疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到 1,疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到 1,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,缓慢进展型局部进展型快速进展型,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;7
19、9(1):33-9.,无进展生存率,总生存率,NSCLC EGFR-TKI治疗失败,不同失败模式的临床治疗模式,快速进展疾病控制3个月与既往评估比较肿瘤负荷快速增加症状评分：2,缓慢进展疾病控制6个月与既往评估比较肿瘤负荷微小增加症状评分1,局部进展疾病控制3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分1,化疗,继续TKI,继续TKI加局部干预,临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现（咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难）与一项转移灶相关的临床表现（如骨转移疼痛）组成，无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分。,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1
20、):33-9.,EGFR-TKI获得性耐药后的治疗选择,换成化疗，适用于快速进展患者局部进展者考虑加用局部治疗加用化疗RECIST定义的PD后继续TKI治疗 特别是无症状缓慢进展时明确耐药机制 & 参加新药临床研究 T790M突变占耐药突变的60% 第三代EGFR-TKI,2014 ESMO Lung Highlights.,适用于CNS转移进展，联合脑部放疗,ALK重排的TKI获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,克唑替尼耐药后的治疗选择,第二代ALK抑制剂：Ceritinib(LDK378),Luc Friboulet，e
21、t al. Cancer Discovery 2014;4:662-673.,Ceritinb是ATP竞争性的、有力的、选择性的ALK抑制剂。体外研究显示，Ceritinib对于ALK的抑制作用是克唑替尼的20倍。对于H3122和H2228两种ALK重排肺癌细胞系的抑制作用也比克唑替尼更强。,对于克唑替尼治疗失败的ALK+患者Ceritinib仍然有效,Shaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.,Alectinib是一个新型的ALK抑制剂，Gadgeel等在柳叶刀肿瘤学杂志报道了一项alectinib治疗克唑替尼耐药的全身性转移/脑转移的非小细胞肺癌患者的
22、期临床试验结果，alectinib显示出良好的抗瘤活性。在随后的期临床试验中，alectinib的标准剂量确定为600mg每日两次(LancetOncol.2014,15：1119)。 在美国，FDA同意alectinib用于克唑蒂尼治疗后发生进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。,第二代ALK抑制剂Alectinib,NSCLC靶向治疗展望,EGFR：三代TKI-CO-1686，AZD9291 MET：Onartuzumab(MetMab)，Tivantinib(ARQ197)，Cabozantinib(XL184) FGFR1：Nintedanib，XL999
23、 HER-2：阿法替尼 RET/ROS融合基因：AP2611，ASP3026 RAS/MAPK通路：Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib HSP90：Ganetespid,第三代EGFR-TKI：针对T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,CO-1686 I期临床研究初步显示对T790M患者疗效22例中心确认的T790M+患者使用不同剂量水平的CO-1686疗效确切,Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.,AZD9291用于T790M+患者疗效,Yang J, et al.
24、 2014 ESMO Abstract 449PD,其他基因对应化合物的研发进展,Cancer Month 00, 2014,未来肺癌治疗模式预测,未来肺癌治疗模式预测,靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中的地位日益突出EGFR-TKI是目前晚期NSCLC研究最透彻，数据最充分的一类靶向药物，已成为晚期NSCLC治疗重要的组成部分（一线，维持，二、三线）；克唑替尼是近期发现的又一种靶向治疗药物，对ALK+及ROS1重排的晚期NSCLC疗效确切，已成为ALK+晚期NSCLC治疗的标准；抗血管A+方案显著改善患者生存；免疫治疗如火如荼，成为未来发展的重要方向。靶向治疗耐药后策略研究不断取得进展。随着越来越多的肺癌驱动基因及相关靶点治疗药物不断被发现，肺癌的治疗已进入个体化治疗时代。,总 结,Thank You for Your Attention！,
