1、抗菌药物应用,仅限学术交流,内容提要,常见病原微生物的分类及特点细菌的耐药常见耐药菌的抗菌药物选择感染的诊断是否感染？经验治疗降阶梯治疗严重感染和脓毒症综合治疗用药间隔和剂量选择临床实践中的两个理论问题侵袭性真菌感染,常见病原微生物 分类及特点,一、球菌葡萄球菌G+ 仍然是院内感染的最主要病原体 之一，最常见的是金黄色葡萄球菌；链球菌 G+ 对氨基甙类抗生素不敏感；肺炎链球菌G+ 社区获得性肺炎的主要病原体 之一，其感染所引起的死亡率仍较高。 近来有耐青霉素G的肺炎链球菌（PRSP） 增多的趋势；奈瑟氏菌属G- 如脑膜炎双球菌等。,二、杆菌（一）肠杆菌科 可以产生多种-内酰 胺酶，尤其产生ES
2、BLs。1埃希氏菌属G-代表：大肠杆菌 可产生 ESBLs，给治疗带来困难；2志贺氏菌属G-代表：痢疾杆菌；3沙门氏菌属G-代表：伤寒杆菌；4枸橼酸菌属G-代表：枸橼酸杆菌；,5克雷伯氏菌属G-代表：肺炎杆菌 可产生ESBLs， 给治疗带来困难；6肠杆菌属G- 代表：产气杆菌、阴沟肠杆菌 产生 ESBLs，给治疗带来困难；7变形杆菌属 G-代表：变形杆菌；8摩根氏菌属G- 代表：摩氏摩根氏菌 对三唑巴坦 非常敏感；9不动杆菌属 G- 代表：洛菲氏不动杆菌、鲍曼氏不动 杆菌；酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌有独特的活性，故 对含舒巴坦的复合制剂较敏感。,（二）其他细菌1. 嗜血杆菌属G- 代表：流感嗜血
3、杆菌；2. 弯曲菌属 G- 代表：幽门螺旋杆菌；3军团菌属 G- 代表：嗜肺军团菌 被宿主细胞吞噬后，能抵抗胞内杀菌物质的作用，并在其中生长繁殖，最后细胞死亡，释放出数百个细菌。大环内酯类抗生素是治疗军团菌感染的首选药物；4鲍特氏菌属G- 代表：百日咳杆菌；5假单孢菌属G- 代表：绿脓杆菌；MDR6黄杆菌属G- 产金属酶 对碳青霉烯类抗菌药物天然耐药7嗜麦芽窄食单孢菌G- 天然产金属酶，近年来院内感染中分离率呈上升趋势；对碳青霉烯类抗菌药物天然耐药,三、厌氧菌1拟杆菌属 代表 ：脆弱拟杆菌 特点： （1）是厌氧菌中重要的病原体； （2）至少90%菌株产生-内酰胺酶； （3）耐药谱广泛，对氨基甙
4、类、氟喹喏酮类有天然耐药性，对部分-内酰胺类药物也产生耐药； （4）部分菌株产生金属-内酰胺酶； （5）对头霉菌素（cephamycins）、脲基青霉素类（useidopenicillins）、碳青霉烯类(canbenpenems)敏感，此外，氯霉素、氯洁霉素及甲硝唑对其具有抗菌活性。 2梭状杆菌 偶产生抗青霉素菌株及抗氯洁霉素菌株； 3梭状芽胞杆菌 特点： （1）较少产生-内酰胺酶； （2）通过PBP位点修饰而对青霉素耐药； （3）部分对氯洁霉素耐药； （4）能引起与抗生素有关的肠炎（难辨羧状芽胞杆菌优势生长）。,细菌的耐药,早在1945年，青霉素的发现者Alexander Fleming在
5、他的诺贝尔奖演讲中就指出：“青霉素的过分销售将会引起耐药”。此后，细菌耐药问题一直没得到重视，终于在过去的十年里世界范围内出现了耐药危机。,抗生现象与细菌耐药,一、抗生现象 自然界微生物可以产生抗生素，是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。微生物产生抗生素有两方面的意义：1.自身的负反馈调节 即抑制自身蛋白质合成和酶功能活动，从而降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为进入静止期作好准备；2.杀灭其他微生物来保证自己的生存 为了不被其他微生物所产生的抗生物质侵入与杀灭，细菌必须加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的抗生现象。,自从人类发现了抗
6、生素并用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单变得日益复杂，如图：,抗生素或抗菌药,抗生素或抗菌药,人类,二、 耐药机制,超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -lactamases ESBLs）,ESBL系-内酰胺酶中的一种，与近来耐药菌发展和新抗生素开发关系密切，是越来越受到重视的BLA之一。ESBLs是-内酰胺类抗菌药物面临的一个严重问题。其特点为：1.主要由克雷伯菌属和大肠杆菌产生；2.由质粒介导，常多重耐药，易引起院内爆发流行；3.可水解青霉素类，、III代头孢菌素及单环类抗生素，故对以上各类抗生素均存在不同程度耐药；4.对头霉素类和碳青霉烯类基本无影响。,MRS
7、A (methicillin-resistant staphylococcus aureus),耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为PBP改变所致，即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常情况下，金葡菌含有5个PBPs。 MRSA中多了一个78KD的PBP2a，这种MRSA特有的PBP2a不但与-内酰胺类抗生素亲和力均极低，而且具有其它高亲和力的PBPs的功能。当其它高亲和力PBPs与-内酰胺类抗生素结合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。 MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。由于PBP2a可被-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上
8、各类-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。,细菌获得耐药性的条件,存在耐药机制（天然、突变、获得）抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散,耐药是选择出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,共选择的一般机制,对X敏感 (MIC 38和90次/minR 20次/min，或PaCO21.2109/l，或10,脓毒症(Sepsis)对于感染的全身炎症反应，表现同SIRS严重脓毒症(severe sepsis)脓毒症伴器官功能障碍、低灌注或低血压，后两种异常可以包括(但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神状态的急
9、性改变脓毒性休克(Sepsis shock)脓毒症导致低血压，尽管已按灌注异常补充了足够液体。它可以包括(但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神状态的急性改变。患者接受正心力或血管活性药物后可以无低血压，但仍有可测得的灌注异常,应当将重症肺炎提至sepsis的高度来认识和进行临床相应处理某些特殊病原体肺炎如SARS、人禽流感、急性粟粒性肺结核等在严格意义上不属于sepsisSepsis不是独立诊断，合理的诊断表述应是感染性疾病伴发脓毒症譬如：“肺炎伴发sepsis”,治疗理念,准确评估病情，全面、系统、动态观察病人，密切注意保护其重要脏器的功能；把握治疗时机，早期、及时、恰当用药；抗生素是治疗选择之
10、一，但不是全部；治疗的目标是患者的痊愈。,用药间隔时间和剂量选择 临床实践中的两个理论问题,（一）时间依赖抗菌素 与TMIC,T MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。T MIC可有两种表示方法：血药浓度超过MIC的绝对时间，单位是时间；血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。,血清浓度大于 MIC时间(TMIC),大于 MIC : 杀菌率接近恒定，与药物浓度无关达到MIC值后开始呈杀菌作用低于 MIC : 药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长,抗生素浓
11、度,时间,MIC,T MIC = 血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达,T MIC 血清 PK/PD 与MIC (敏感性)的相关性,假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的TMIC为4/8*100%=50% .研究表明-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过5060% 用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的TMIC值达到了4050%，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到6070% ，则认为其疗效是很满意的。,T MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是
12、时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。T MIC可有两种表示方法：血药浓度超过MIC的绝对时间，单位是时间；血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。,假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的TMIC为4/8*100%=50% .研究表明-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过5060% 用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的TMIC值达到了4050%，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到6070% ，则认为其疗效是很满意的。,（二）抗
13、菌药物 防突变浓度,抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗防突变浓度（mutant prevention concentration MPC）是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度；突变选择窗（mutant selection window MSW）最低抑菌浓度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗；,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变，。,MPC的理论依据,细菌产生耐药必须满足两个条件：（1）
14、耐药突变株的产生（2）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。,目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增；如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPC时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株 出现的可能性极小。 MPC正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。,传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC 时,耐药突变菌株易被诱导产生,从而导致细
15、菌耐药;MSW理论：只有药物浓度高于MIC 并低于MPC时,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。这种区别是非常重要的,因为传统的超过MIC 的药物推荐治疗剂量,很可能使药物浓度落在MSW 内,从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC 的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集,因它可使整个病原菌群增强,同时相对地增加了耐药突变菌株数量,而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增。,MSW理论与传统的药效理论,MPC和MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于“限制耐药突变菌株富集扩增“，阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物（低MPC、窄MSW）
16、、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小MSW，从而减少耐药突变株富集扩增的机率，减少耐药。,基于MSW的治疗策略,缩小MSW缩短血浆(或组织、器官) 药物浓度在MSW中的时间。减少MPC 和MIC 的差距抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时药物联合应用关闭MSW 当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭MSW的途径，即使这些药物各自都有非常高的MPC 。,CIP=ciprofloxacin; LEV=levofloxacin; MOX=moxafloxacin; GAT=gatifloxacin; Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998; abstract F-87. Turrnidge. Drugs 1999;38(supp 2):29.,新氟喹诺酮类药物与MPC和MSW,谢谢,
