1、1,抗精神病药物治疗及副反应,赵小兵,2,3,4,精神分裂症药物治疗,30年代胰岛素休克疗法 (Sakel,1933)药物痉挛疗法(卡地阿唑) (Meduna,1935),5,精神分裂症药物治疗,50年代氯丙嗪治疗 (Delay 与Deniker,1952) 开创精神分裂症药物治疗的新纪元利血平治疗 (Kline,1952),6,精神分裂症药物治疗,60年代吩噻嗪类药物:氯丙嗪 奋乃静 三氟拉嗪 (二甲胺类、哌嗪类、哌啶类)硫杂蒽类药物 泰尔登丁酰苯类药物 氟哌啶醇苯甲酰胺类药物 舒必利长效制剂 哈力多,7,精神病前期 精神病期 恢复期/残留期,前驱症状 急性精神病 残留症状,P. Mogar
2、y. 1997,全病程的概念,8,精神分裂症的症状群,阳性症状,焦虑抑郁,阴性症状,敌对攻击,认知症状,理想的抗精神病药物,无副作用,一种剂量,防止复发,迅速而全面的改善精神症状,10,抗精神病药的分类,典型抗精神病药(typical antipsychotics)非典型抗精神病药(atypical antipsychotics),11,典型抗精神病药物实践贡献,有效地控制急性症状,大约6070有效。减少精神分裂症复发恶化。减少精神分裂症衰退促进病人重返社会,缩短住院时间院外维持治疗,实现社区康复,促进社区精神医学发展。改变专科医院管理,为开放管理提供方便。改变社会对精神分裂症的态度。,12,
3、典型抗精神病药物理论贡献,精神分裂症发病机制的生物胺学说中枢神经递质的研究精神药理学的创立与发展,13,典型抗精神病药物局限性,对症治疗有3040病人疗效不佳对阴性、认知、情感症状效果差副反应多、少数严重致命应用不方便依从性差,14,经典抗精神病药的局限性及其后果,迟发性 对阴性症状运动障碍,EPS 无效 依从性差 社会心理职业干预 收效不大急性精神病性发作 无法在社交 及职业活动中 有效发挥功能再次入院,15,经典抗精神病药,受体结合特征:主要为D2受体疗效: 阳性症状为主不良反应: EPS, TD、心动过速、S-T改变 、Q-Tc延长、猝死、体重增加 、性功能减退、认知损害、继发性阴性症状
4、依从性: 差,抗精神病药物的副作用,抗胆碱能副作用,体位性低血压,癫痫,镇静作用,转氨酶升高,催乳素相关不良反应,血液学:粒缺等,血栓栓塞2,体重增加,TD,EPS,糖尿病,1After Casey D. J Clin Psychiatry 1996;57(11):405; 2Hgg S et al. Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al. Biol Psychiatry 1998;44(8):77883,Q-T间期延长,抗精神病药物的副作用,17,药物不良反应的类型(1),不良反应的发生是药物药理作用的延伸;与剂量正相关;可预测;可预防;发生率高,死
5、亡率低,18,不良反应的发生与药物药理作用无明显关系;与剂量大小无关;难预测;难预防(注意询问家族史、过敏史、用药史有助于预防);发生率低,死亡率高。,药物不良反应的类型(2),19,不良反应严重程度分类,可危及生命的不良反应粒缺猝死心血管不良反应糖尿病酮症酸中毒可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应TD肝功能异常诱发癫痫体重增加催乳素相关不良反应:有生育要求的女性患者糖尿病,20,不良反应严重程度分类,一般不良反应:影响生活质量及依从性镇静作用抗胆碱能不良反应EPS催乳素相关不良反应:其他患者,21,粒缺猝死心血管不良反应,可危及生命的不良反应,22,粒缺猝死心血管不良反应,可危及生命的
6、不良反应,23,氯氮平所致白细胞下降,金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的17项研究(其中11项对照药物为氯氮平)发现: 白细胞下降的例:氯氮平:6.7%维思通:0.3%处理: 常规要求前6个月每周查血一次,金卫东等,山东精神医学,2001,Vol.14, No.2, 78-83,24,猝死,华于静(苏州广济):8例,25175mg/d,平均150mg/d,2569岁董淑杰(黑龙江三院):3例酒精中毒,100mg/d,数小时1天,突昏迷,心率快,死亡傅金国(万县):男女各1,23/53岁,5天后2月后突倒地死亡叶杰华:男38,75mg/d,25mg/晚,鼾声,晨5时突死亡,窒息?张成
7、华:男40/57,125375mg/d,突呼吸困难,死亡于宏伟(泰安复退):男1女1,35/27岁,300350mg/d,心跳骤停兰胜作(袁州):男36,食管分泌多,窒息突死孙希昌(吉林六院):2例,400450mg/d,嗜睡、共济失调、心率快、昏迷、死亡,25,研究例数: 维思通组135例; 氯氮平152例方法:服药后1, 2, 4, 8周进行EKG监测结果:维思通对EKG的影响明显低于氯氮平:窦速: 维思通5.88% ; 氯氮平43.75%T波改变: 维思通1.48%; 氯氮平11.84%总的异常例次: 维思通68/540(12.4%); 氯氮平363/628 (56.3%),-孟庆珍著,
8、对心电图的影响,26,TD肝功能异常诱发癫痫体重增加催乳素相关不良反应糖尿病,可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应,27,经典抗精神病药作用机制,对中脑-大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体阻断效应:阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状对黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体阻断效应:运动障碍和EPSsD2受体占有与抗精神病作用的相关性:6570%为有效阈值, 80%时,EPSs氯氮平改变了抗精神病药的基本特性D2受体阻断机制,28,新一代抗精神病药的疗效,阳性症状: 新型抗精神病药优于或等同经典 抗精神病药 阴性症状: 新型抗精神病药优于经典抗精神 病药对原发性阴性症状可能有效其它症状
9、: 焦虑/抑郁和认知症状明显优于经 典抗精神病药,敌对攻击与经典抗精神病药 相近,29,新一代抗精神病药的优缺点,优点: EPSs、TD少或无 利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应 迄今未发现过量中毒报道 较少增加催乳素分泌(利培酮和舒必利除外) 较少发生性功能障碍缺点: 体重增加(5-HT2C、 H1受体阻断) 体位性低血压(1受体阻断) 过度镇静 (H1受体阻断) 抗胆碱能不良反应(M1受体阻断),30,根据药理作用分类,非典型抗精神病药非典型抗精神病药的受体结合特性5HT2A D2主要分三类:主要为5-HT2A/D2:维思通、齐哌西酮和寿廷多多受体结合:氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平选择性
10、作用于D2:阿米舒必利、阿立哌唑,氯氮平受体作用很复杂临床应用:1、可能最有效,但也最危险2、可减轻冲动和激越3、可减少TD发生4、可降低自杀率5、但非一线用药6、粒缺发生率0.5-2%,监测WBC,半 年内每周一次,以后每二周一次,7、增加癫痫的危险,超过500mg/d,须加服抗痉挛药,EEG监测8、明显增加体重,升高血糖、血脂9、明显的抗胆碱副作用10、镇静、口涎11、合并用药、增加严重合并症发生以上影响生活质量和用药依从性,32,多受体时代(第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Targeted Agents (MARTAs),多受体作用: 奥氮平Olanza
11、pine(MARTs) 氯氮平Clozapine 奎硫平Quetiapine 泽旦平Zotepine5-HT-DA拮抗: 利培酮Risperidone(SDAs) 齐哌西酮Ziprasidone 舍廷多Sertindole选择性D2/D3拮抗:阿未舒必利Amisulpride,33,多受体时代(MARTAs),提高疗效,作用谱广安全性高,副反应少有助于病人康复,回归社会有助于提高病人生活质量适于长期应用,巩固疗效,预防复发提高病人依从性符合卫生经济学原则,34,多受体时代(MARTAs),用于急性期治疗控制阳性与阴性症状改善认知功能减少复发/住院减少自杀/抑郁症状减少锥体外系副反应提高生活质量
12、/功能发挥,35,抗精神病药受体阻滞作用与临床效应(一),受体 治疗作用 副作用 D1 抑制TD D2抗阳性症状、止吐 EPS、泌乳 D4 抗阳性症状 1 镇静 低血压、性障碍 2 抗抑郁 性功能障碍,36,抗精神病药受体阻滞作用与效应(二),受体 治疗作用 副作用 5HT1a 抗抑郁抗焦虑 5HT1b 镇静抗躁狂 5HT2 抗阴性症状抗 体重增加() 5HT3 改善认知抑制呕吐 H1 镇静抗焦虑 过度镇静体重增加 M1 抗 植物神经系统症状,EPS,剂量依赖性 EPS,TD,催乳素升高,抗胆碱能作用,氯丙嗪,+ +,+,+,+,+,甲硫达嗪,+,+,+,+,+,氟哌啶醇,+,+,+,+,氯氮
13、平,0,0,0,+,0,利培酮,+,+,低,0 ,奥氮平,+,+,低,0 ,思瑞康,低,+,0,0 = 缺乏; =最小; + =轻度; + =中度; + =重度,低血压,镇静,体重增加,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+ +,+,+,+,+ +,+,+ +,+ +,+,典型与非典型抗精神病药不良反应的比较,38,多巴胺假说,原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状阻断DA的药物对精神分裂症有治疗作用,典型抗精神病药主要阻断DA典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效,39,40,多巴胺通路,41,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹
14、状体通路EPS中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用(阴性症状)结节漏斗通路催乳素分泌,42,多巴胺通路,43,药理作用,44,5-HT2A受体,5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性,改善抑郁及焦虑,45,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPS5-HT2A/
15、D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的标志SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放,46,阳性症状,临床表现 幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症神经生化机制 中脑边缘通路D2受体功能亢进,47,阳性症状,典型与非典型药物有效率5070无确切的证据说明:非典型药物的效果优于典型药物氯氮平:对阳性症状作用强大,可能与D4阻带有关 刘铁榜,2000,48,阴性症状,临床表现情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩神经生化机制中脑皮质通路D1受体功能低下中枢5HT功能不足中枢兴奋性氨基酸功能不足神经肽功能低下前额叶活性相对低下,49,阴性症状典型药物,药理作用对中枢5HT影甚微主要作用
16、抑制中脑皮质通路DA活动临床效应对阴性症状缺乏疗效可致继发性阴性证状,50,阴性症状非典型药物,药理作用增加突触间隙5HT浓度,改善5HT功能减轻对DA系统的抑制,改善中脑皮质系统DA功能临床效应改善阴性症状不引起继发性阴性症状,51,认知功能障碍,轻度损害感知功能、延迟性记忆、比较命名。 中度损害延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、注意力分散、视觉运动技巧。 严重损害连续学习、运动速度、言语流利、觉醒 度、执行功能。影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行功能损害。 Harvey, 1997,52,认知功能障碍药物作用,典型抗精神病药物 拮抗中脑边缘通路D2受体,使注意正常化, 改善
17、认知。 阻断黑质纹状体通路D2受体,抑制运动功 能,损害认知。 Keefe, 1999,53,认知功能障碍药物作用,非典型抗精神病药物 阻断中脑边缘通路D2受体,改善注意力。 阻断中脑皮质通路5HT2A受体,增进前额皮质 D1受体功能。 阻断黑质纹状体通路5HT2A受体,增进纹状体 的D2受体功能。 可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。 Lieberman, 1999,54,情感症状,典型药物 抗抑郁或预防自杀作用有限 某些药物甚至诱发抑郁 自杀率913非典型药物 有证据表明:氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用,可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。 Meltzer, 2000,5
18、5,安全性锥体外系反应,EPS 典型药物EPS 常见较重30 非典型药物EPS 与安慰相似10严重程度 重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奋乃静 轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪 几无氯氮平、再普乐,56,安全性锥体外系反应,TD典型药行TD 发生率5%非典型药物TD 发生纺6毫克/日b:与安慰剂比较无显著差异c:体位性低血压和QT间歇期延长d:正常范围内与剂量有关的增加,74,精神分裂症的转归,Hegarty等(1994)对18951992年的320篇有关精神分裂症结局文献的会萃分析显示,在5.18万例患者中,只有40.2%结局较好。结局较好者的年代分布18951925:27.6%1
19、9261958:34.9%19581985:48.5%Hegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409,75,首发精神分裂症的复发风险,D. Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247,首发精神分裂症(104例)的5年累积复发率为81.9%,中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近5倍(风险比为4.89),累积复发率( ),16.2,53.7,63.1,74.7,81.9,0,20,40,60,80,100,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,治疗的选择给患者中断,%,76,抗精神病药
20、的疗程,急性期:急性治疗,2周内达有效剂量, 直到症 状控制, 一般至少 6-8周恢复期:巩固治疗,仍继续应用有效剂量4-6月稳定期:维持治疗,维持剂量通常比有效剂量低停 药:缓慢逐渐减量,直至停用,77,抗精神病药物疗程示意图,4-6周,4-6月,第二代抗精神病药(奎硫平,氯氮平 除外),传统抗精神病药,药量,急性期 恢复期 稳定期,78,抗精神病药:巩固治疗,巩固治疗(继续治疗)用于急性症状控制后的恢复期采用原有效剂量继续治疗复发多在急性期治疗后的6个月左右, 巩固治疗时间应尽量跨过这一阶段以往资料多提出6-8周或1-2月APA (1997) 至少6个月建议至少4-6个月,79,药物维持治
21、疗时间,Ben等(1981)提出,维持治疗的时间因人而异急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者,6 12个月左右首次发病后应维持 2 3 年第二次发病者应维持 5 年3 次或 3 次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身维持治疗,80,药物维持治疗时间,美国综合精神病学教科书第7版的提法首次发作者药物维持1-2年多次发作者药物维持至少5年具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长急性期后的头3-6月更易于复发,应充分巩固治疗巩固治疗完成后的减量,应采用每6个月减低大约20%剂量的方式,直到达到最低有效维持剂量,81,药物维持治疗需要关注的问题,预
22、防复发的疗效 长期症状的控制 对认知损害的疗效 生活质量的改善 药物治疗的依从性 长期的耐受性,82,新一代药物与复发,比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用副作用少、服药方便、依从性好氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病利培酮有EPS和催乳素升高新一代药物目前无长效制剂利培酮长效制剂将在2004年上市,83,维持治疗展望,新一代抗精神病药是维持治疗的较好选择副作用少,尤其EPS少对阴性症状更有效,生活质量提高复发率低巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分需探索预防复发的药物最佳剂量需建立药物和心理社会干预的最佳结合方式,84,抑郁症药物治疗的现状,85,一、概述,自20世纪50年代
23、,单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环类抗抑郁剂(TCA)用于治疗抑郁症取得疗效,开辟了抑郁症药物治疗新时代。 此后,因MAOI类药物严重毒副反应,逐渐被TCA取代。从50年代到80年代,TCA在世界范围内已成为治疗抑郁症的首选药物,被称为第一代抗抑郁药物,(又称为经典、典型、传统药物)。,86,80年代以来,5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIS)及其它新型药物用于临床,其疗效与TCA相似,副反应明显减少,安全性高,应用方便,形成第二代抗抑郁药物(又称为非典型、新型药物)。目前TCA、SSRI及其它新型药物已成为当今治疗抑郁症的主要药物。,87,二、抑郁症药物治疗,(一)急性期治疗:抑郁症急性期治
24、疗的目的是通过治疗缓解症状,促进心理社会功能恢复。1、初治:(1)治疗方法选择:抑郁症治疗包括药物治疗、心理治疗、药物治疗合并心理治疗、电休克治疗、光疗等。通常药物作为首选治疗方法,初治病人应用抗抑郁药物治疗大约45%60%有效。,88,(2)药物选择:以下几项内容,可供选择药物时考虑。A、抗抑郁药物分类:按药物作用机制可分为:混合作用(TCA):包括丙咪嗪、阿米替林、多虑平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麦普替林等。SSRIS:氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。选择性可逆性单胺氧化酶抑制剂(RIMA):吗氯贝胺、溴法罗胺。5-HT/NE再摄取抑制剂(SNRI):万拉法新、普罗替林。NE再
25、摄取抑制剂(NRI):瑞伯西汀。NE/5-HT选择性拮抗剂(NaSSA):米安舍林、米它扎平。5-HT拮抗再摄取抑制剂(SARI):曲唑酮、尼法唑酮。NE/DA再摄取抑制剂(NDRI):丁氨苯丙酮。,89,90,91,抗抑郁药物受体作用的临床效应:,摄取抑制作用NE:缓解抑郁症状、震颤、心动过速、失眠、焦虑、 体低性低血、勃起和射精障碍,记忆障碍。5-HT:缓解抑郁症状、胃肠道功能紊乱(厌食、恶心、 呕吐、腹泻)、焦虑、紧张不安、失眠、惊恐发 作、易激动、静坐不能、偏头痛、性功能障碍(性 欲减低、射精延迟)、锥体外系副作用。DA:加剧精神病、精神运动性激越、缓解帕金森病。,92,受体阻滞作用,
26、5-HT1:射精障碍5-TH2:低血压、缓解偏头痛。Ach: 口干、便秘、视力模糊、心动过速、尿潴留、瞌睡、 认知损害、记忆障碍、恶化TD、青光眼、严重者谵妄。H1: 镇静、瞌睡、体重增加、体位性低血压、认知损害、 精神活动协调损害、有坠落危险。1: 瞌睡、体位性低血压、心动过速。2: 阴茎异常勃起。D 2: 锥体外系运动障碍、内分泌改变、性功能障碍。,93,C、药代动力学特点:药代动力学主要研究药物进入机体后的吸收、分布、代谢与排泄。各种抗抑郁药物的药代动力学有显著差异,这种差异具有重要临床意义。尤其药酶在药物代谢与药物相互作用有重要影响,可直接影响药物的疗效和副作用,选择药物时需要了解药物
27、的药代动力学特点和药酶的影响。,94,Preskorn等(1994)报告,18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后达到稳态血浓度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。结果发现并用氟西汀的受试者去甲丙咪嗪血浓度明显增高,而并用舍曲林则无明显影响。这是由于药酶2D6被氟西汀抑制,而舍曲林对2D6无明显抑制作用。这一作用也明显影响药物清除,并用氟西汀时,去甲丙咪嗪清除时间延长300%,而并用舍曲林仅延长23%。,95,药物与药酶的相互作用,可分为药物影响药酶,引起酶诱导作用和酶抑制作用;药物被药酶代谢。由此可确定合并用药时,一种药物对另一种药物生物转化与清除的影响,从而确定药物在常规剂量时
28、,有无蓄积,以及通过诱导或抑制对药物生物转化的影响,常用抗抑郁药物对药酶影响,见表2、表3。,96,97,98,D、病人状态 :选择药物时,应注意精神症状特点,躯体状况及目前用药情况。精神运动性激越或失眠的病人,选择镇静作用较强的药物,如曲唑酮、米它扎平,在治疗初期受益,而长期治疗中易引起过度镇静。精神运动迟缓的病人,适宜选用SSRI,万拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等镇静作用较轻的药物。患心血管疾病或对抗胆碱能副作用敏感的病人(如老年人、糖尿病病人),选择药物最好在心血管系统或抗胆碱能反应较少的药物,如SSRI、万拉法新、丁氨苯丙酮。,99,伴有进食障碍(如厌食、贪食)的抑郁症病人或有癫痫者
29、,不宜应用丁胺苯丙酮或麦普替林,因其可增加癫痫发作。严重自杀抑郁症病人,不宜应用安全性低的药物,如阿米替林10倍于治疗剂量可致死。而舍曲林、西酞普兰、万拉法新较安全。 E、其它:要注意药物的安全性和耐受性;使用方法简单,便于病人依从;初治尽量采用单一用药;费用与成本效益。,100,(3)疗程:各种抗抑郁药物起效缓慢,一般需要2周左右时间,注意避免过频更换药物。急性期治疗需68周。(4)剂量:TCA首次剂量从低剂量开始,采取递增剂量,达治疗剂量。递增给药可依病人耐受情况,确定治疗剂量,可避免严重不良反应。一些新型药物如SSRI,丁氨苯丙酮较少需要调整剂量。有些药物如万拉法新,尼发唑酮,分次调整剂量是有益的。,101,(5)疗效评价:,