1、环境与神经系统疾病,一、环境毒物直接引起的中毒性神经系统疾病 相关的环境毒物引起的铅、有机汞及有机磷农药中毒等特征： 1 靶器官为神经系统，也称神经毒物。 2 引起神经系统的损害性生物学效应（结构与功能）。 （结构改变包括中枢神经系统和周围神经系统的改变；功能损害可使生物体在整体水平上出现意识、认知、行为、运动、感觉及反射等障碍。） 二、与环境因素参与有关的疾病 退行性神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等 （遗传因素和环境毒物暴露因素共同作用）,铅中毒,1991年美国国家疾病控制中心（CDC）规定儿童铅中毒诊断标准血铅为100g/L 但这里的中毒指的是亚临床中毒的概念，就是说高于这个界限要
2、引起警戒。,环境铅污染的主要来源,、汽车尾气含铅汽油（贡献率80%90%）大气铅浓度每升高1g/m3，血铅浓度将增加50g/L我国城市儿童血铅的平均水平为88.3g/L，一些城市50%以上儿童的血铅浓度100g/L、工矿企业冶炼蓄电池厂我国近10年来已累计有15000吨铅排入大气3、含铅的生活用品 颜料、油漆、陶瓷、搪瓷、塑料 。,铅中毒的遗传因素,与铅中毒的遗传易感性有关的多态性基因 1 -氨基乙酰丙酸脱水酶两种等位基因ALAD1和ALAD2 ALAD2 11%20%的白人中发现有ALAD2，而在非洲人中则未检出2 维生素D受体（VDR）基因 影响骨骼中铅的蓄积3血色素沉着症基因 该基因的多
3、态性可能影响铅的吸收,铅中毒的发病机制,一、铅对脑的发育及血脑屏障的影响 直接阻碍神经细胞的分化、成熟和定向迁移 抑制神经元树突和轴突的生长、延伸 破坏中枢神经纤维联系，阻碍神经网络的形成和构建 胎儿期和婴幼儿期对铅具有较高的通透性，并蓄积于血管内皮细胞内，损害未成熟大脑的血脑屏障。二、铅对神经递质与信息传递的影响 阻断钙通道 干扰蛋白激酶活性 抑制神经递质受体,吸收入体内的铅约90贮存于骨骼中，主要经尿（占76%）和粪排出。血铅值反映近期铅的摄入量，常作为铅内暴露水平的重要指标。 13岁幼儿的胃肠道对铅的吸收率为50% 左右，而成人的吸收率仅为10%。 铅可以选择性的蓄积并作用于脑的海马部位
4、，损害神经细胞的形态和功能，如干扰神经递质的摄取、释放以及与受体的结合等，造成儿童神经行为功能和智力的损害。 儿童的血铅在100mg/L甚至更低时，就可以出现学习记忆能力的下降。血铅每增加100g/L，认知能力可降低23个IQ得分。美国儿科学会认为,血铅 0. 48mol/L 时即可引起儿童认知能力的损害 。研究发现,铅对脑发育毒性作用主要在2 岁之内， 10 岁时的智商值与其2岁时的血铅水平有关,儿童2岁时，血铅浓度达到峰值， 而此时脑发育有重要影响的树突间的联系也明显减少，因此前在这时干扰了中枢神经系统这个关键发育过程，似乎是合理的，但过程尚不明确。儿童脑成像研究发现，特定闹区灰质减少，白
5、质微观结构改变，并且铅对语言相关的脑重组有显著影响,儿童大脑损：铅可以沉积在大脑的不同区域,最首要的部位在大脑皮层的额前区、海马回等,慢性铅中毒可引起海马苔状纤维变细、变短、局部突触发育落后,椎体细胞层变薄,齿状颗粒细胞树状结构紊乱。额前叶皮质是对于铅毒性,在临床上表现为强迫症、多动、冲动、注意力不集中等行为缺陷。,铅中毒的发病机制,一、铅对大脑神经传导的影响 铅通过影响单胺能系统、谷氨酰胺能系统、乙酰胆碱能系统及肾上腺素能系统的受体，导致四大神经系统功能紊乱，影响中枢学习记忆功能。,铅中毒的发病机制,二、 铅对中枢神经细胞的损伤 1. 脂质过氧化诱导神经细胞损伤( LPO 升高，GSH 和S
6、OD 浓度却下降) 2. 铅诱导细胞凋亡致神经细胞损伤 3. 铅诱导内质网应激基因表达致神经细胞损伤(铅可抑制Ca2 + -ATP 酶，致胞内钙库耗竭) 4. 铅引起丝氨酸/苏氨酸过磷酸化致神经细胞损伤 丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的过度表达和活化可能使神经细胞骨架结构遭到破坏，激活脂质过氧化，由此直接或间接诱导细胞凋亡，致神经细胞损伤,铅致儿童中枢神经损伤,儿童大脑损伤 额前叶皮质是对于铅毒性,在临床上表现为强迫症、多动、冲动、注意力不集中等行为缺陷。 儿童小脑损害 铅暴露影响小脑结构的生长发育,影响神经钙调节蛋白、神经细胞黏附分子、调节神经元纤维的外向性生长和突触形成,从而导致其精细运动技能障
7、碍, 临床表现为姿势协调障碍。 干扰神经递质平衡 低浓度的铅可抑制脑组织中四氢生物喋呤合成酶等大脑细胞酶的活性,从而干扰中枢神经递质的正常代谢,使大脑皮质兴奋和抑制过程发生紊乱,影响脑功能的正常活动。,铅污染对健康影响,血铅的儿童健康效应,流行病学特征,特点 高浓度发展到低浓度 职业人群到婴幼儿及儿童 从造血系统转向神经系统铅暴露的途径 呼吸道 食品与饮水 玩具或铅笔,1968年， 血铅60ug/dl可以出院20世纪70年代，认为血铅29 ug/dl以下对儿童无危害20世纪90年代，10 ug/dl时可出现智能损伤美国20世纪70年代联邦立法汽油除铅，使得儿童血铅下降（1-5岁儿童血铅1975
8、-1980年从平均15 ug/dl到1999-2004年降至10 ug/dl以下）,易感人群为婴幼儿及儿童 我国城市工业区儿童血铅平均水平多在200400g/L之间，儿童铅中毒的流行率多在85%以上 含铅汽油是全球污染最主要的来源 实行汽油无铅化后全球儿童血铅水平正以每年815g/L的速率下降,流行病学调查研究结果的影响因素,1研究对象的选择 有代表性的儿童作为研究对象 2. 暴露指标的选择 (1)应考虑铅的不同暴露途径 (2) 内暴露指标: 血铅 : 真实反映体内近期对铅的吸收, 简单、易行, 但不能评价慢性、长期铅负荷状况 骨骼铅 体内铅负荷的最客观指标 但有创伤性, 近年来采用 X线荧光
9、分析 乳牙的铅,临床表现,（一）亚临床型 无明显的症状血铅可在100200g/L范围, 智商得分低、某些神经行为功能下降（如神经反映速率、视觉分辨能力下降）、学习成绩较差等 （二）轻度和中度型 多为非特异症状，如注意力不集中、情绪不稳、烦躁、多动、学习困难和常出现破坏性行为,可出现食欲不振、腹泻、腹绞痛及面色苍白等. 血铅在200600g/L范围（三）重度型（即铅中毒脑病） 头痛、记忆力减退、急躁、震颤等, 血铅800g/L以上时，可以癫痫发作起病，出现持续性呕吐、共济失调和昏迷,防制对策,（一）控制环境污染（二）健康教育（三）驱铅治疗 血铅在250450g/L的儿童可用口服螯合剂二巯基丁二酸
10、（DMSA）。剂量：每次10mg/kg，每日3次，连用5天。 美国不推荐血铅450g/L的患者,阿尔茨海黙病,老年性痴呆是一组与年龄相关的认知和记忆障碍性疾病 老年性痴呆主要包括阿尔茨海黙病（AD）和多发性脑梗塞性痴呆AD是一种以进行性、不能逆转的痴呆表现为主的大脑变性疾病。病理特征： 1.患者的大脑中发现衰老的色斑（神经细胞丧失或者蜡状的沉淀物，学名淀粉状蛋白。称为细胞外-淀粉样蛋白（amyloid protein，A）为中心的老年斑（senile plaque, SP）。 2. 脑细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白（Tau）构成的脑细胞内神经纤维缠结（neurofibrillar tangle
11、s, NFT）,病理特征,病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。病变较显著，它们通常位于靠近大脑中被认为是控制记忆和更高认知过程的区域，如颞叶及顶叶。,病因与发病机制,其病因至今尚未完全明了，但大量研究表明，AD的发生是包括环境和基因在内的多种因素共同作用的结果 致病原因环境因素 1铝蓄积 （1） 铝暴露过高与AD的发病率和死亡率升高有关。 当饮水中铝暴露过高的人群患AD的危险性比普通人群高 4.5倍。 （2）AD的死者脑内神经细胞核染色质中铝含量，较正常人高1030倍 （3）铝
12、集中在细胞核的DNA、神经原纤维缠结、老年斑的A中,（4）AD病人神经元内均存在铝的选择性蓄积结合部位-Tau蛋白中的半胱氨酸核组氨酸 （与铝结合的Tau蛋白易被磷酸化而失去功能，继而损害轴浆运输最终导致神经元变性，形成神经原纤维缠结，促使AD的发生） 2 锌缺乏 （1）患者脑组织锌降低谷胱甘肽过氧化物酶的活性 阻滞铝沉积的磷酸化作用 （2）AD病人神经细胞的锌呈胞内低胞外高胞外锌与A结合 掩盖了磷酸化酶对A的作用点 A不能被降解A在脑内沉积,病因与发病机制,病因与发病机制,3 病毒感染 （1） 临床过程似病毒感染（潜伏期长，病程呈慢性进行性，靶器官有高度选择性） （2）人类脑组织培养证据：
13、A 加入AD病人的脑组织浸出液出现神经原纤维缠结 B 能使羊脑组织变性的病毒接种于小白鼠脑内出现典型老年斑 但迄今尚未从老年性痴呆患者脑中分离出病毒,AD病的遗传因素,1 2540的患者有家族史 2 单卵双生者AD的患病率比双卵双生高3 与AD有关的基因（1）与A在脑组织中的积累有关的淀粉样蛋白前体（APP）基因（21号染色体）突变可能是某些染色体显性家族性AD的原因 （2）早老素1（PS-1）基因（14号染色体）多态性与AD的易感性有关。至少发现了35种PS-1基因突变与之有关（3）早老素2（PS-2）基因 （1号染色体）在不同脑区的表达程度与AD的病程进展有关 （4）载脂蛋白E（ApoE）
14、基因有3个等位基因中的4、2等位基因数量与AD的患病率及发病年龄有关。前者增加发病，提前年龄。（5）2M蛋白（A2M）基因（12号染色体）其编码蛋白阻止A纤维沉积，介导A的清除和降解，增加耐受性。缺失后风险增加4倍。,与AD有关的基因,S irt 1基因 沉默信息调节因子-2 可抑制神经细胞死亡，有神经保护作用 前列腺凋亡应答-4基因 其水平与维持神经系统神经元的数量有关 转化生长因子1基因 免疫抑制细胞因子,参与AD的发病进程 Selad in-1基因 （selective Alzheimers disease indicator-1） 干细胞的主要产物, 广泛表达于神经干细胞 是一种抗凋亡
15、基因，与AD神经系统退行性变有关胰岛素样生长因子-1基因 参与神经元的生长、增殖、分化、修复和再生等，可通过清除A,抑制tau磷酸化以及催化生成Ach,保护中枢神经系统,发病机制,1.中枢神经递质代谢障碍 脑皮质和海马中ChAT和AChE活性降低；5-HT及受体结合点降低；NE降低2.神经细胞凋亡 （大脑皮质和海马选择性神经元丢失） 促凋亡基因Bax的高表达和抑凋亡基因Bcl-2低表达促凋亡基因Bax的高表达和抑凋亡基因Bcl-2低表达；磷酸化Tau蛋白的积累及神经原纤维缠结的形成3.自由基损伤 脑内脂质过氧化程度、蛋白碳酰化程度及线粒体DNA氧化程度增加。,发病机制,4.脑内自身免疫反应 其
16、脑脊液中含有抗胆碱能神经元抗体，淀粉样变作为非自身抗原可激活补体系统并加速合成补体及各种抑制因子，造成各种神经元损伤和功能丧失5.细胞骨架改变 Tau蛋白被异常磷酸化，失去了诱导微管蛋白与GTP结合的能力，因而降低了微管组装能力，继而损害轴浆，致使一些在胞体与神经末梢之间正常运输而又不被迅速降解的神经元成分聚集在受累神经元内，最终导致神经细胞退变,流行病学特征,美国7585岁老人中，AD的新发病例每年约2.4， AD占老年期痴呆的5060. 全球有AD患者约2000万人 美国250万成年人中，65岁以下约1患该病，65岁以上约46，85岁及以上患病率达25左右，并且以女性为多，男女比例为1：2
17、以上,AD发病危险因素,1 痴呆的家族史 2 Down综合征和帕金森病家族史 3 头部创伤4 既往病史 5 雌激素,临床表现,1 起病徐缓,早期即出现轻度遗忘和性格改变2理解、判断、计算等智能活动逐渐全面减退 3精神病性症状妄想症最为多见 4锥体外系症状姿势及步态障碍，肌张力增加 5外貌苍老，皮肤干躁多皱，色素沉着，发白，齿落，肌肉萎缩。6严重痴呆、淡漠、卧床不起，二便失禁，神经系统可出现肌张力增高，腱反射增加，下颌反射亢进，甚至出现偏瘫、癫痫发作，晚期患者常因感染并发症而死亡。,确定诊断的血浆或血清生物标志物,虽然脑脊髓液（CSF） 是最理想的检测标本,但由于其采集有严格的适应症和禁忌症及采
18、集的技术性而限制了其广泛应用。因而研究血液中AD的生物标志物有重要意义淀粉样前体蛋白( APP) 淀粉样蛋白( A),A沉着斑是AD 神经病理学的特征性变化(CSF 和血液), 是AD 的首选标志物。 A 有A40 和A42 两种形式,其中A42 是大脑中最主要的一种沉积形式。早老素或APP 突变引起的家族性AD 和因APP 三倍体引起的唐氏综合征血浆中总A或A42 升高 虽然血浆A对AD 不具诊断意义,但可用于AD 预测、病程发展和疗效观察 血浆A42 水平升高是AD 发展的危险因素 血浆A检测可以作为影响APP 加工药物的药理学作用的观察指标,防治对策,药物治疗主要是对症处理1、促进脑代谢
19、药物: 氢化麦角碱、脑复康、脑复新、都可喜、脑活素、胞二磷胆碱等 2、脑血管扩张药: 罂粟碱、环扁桃酯、乙酰胆碱等 3、精神药物应用 兴奋、幻觉妄想、行为紊乱者: 抗精神病药，如奋乃静、氟哌啶醇、甲硫哒嗪等。 焦虑抑郁者，三环类抗抑郁剂，如去甲替林或阿米替林、多虑平。抗焦虑药，如阿普唑仑、氯硝西泮、安定、甲基三唑安定等。,预防对策,1.病因预防 老年人本身应该勤用脑，积极参加各种文娱活动，生活保持有规律，保证充足睡眠。2.二级预防 对潜在或隐匿的症状或表现，争取早期发现、早期诊断和早期治疗，阻止或减缓疾病的发展3.临床期预防 康复治疗和训练，如作业疗法、音乐疗法、运动疗法和一定的认知训练减轻病人的抑郁情绪，改善其生活适应能力及协调性，提高记忆力、理解力，调动其耐力及集中性,
