1、慢性荨麻疹诊治策略,赵梓纲解放军总医院,内 容,定义病因发病机制分类诊断与鉴别诊断治疗咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗,内 容,定义病因发病机制分类诊断与鉴别诊断治疗咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗,荨麻疹又称“风疹块”。是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加出现一种局限性水肿反应临床上表现为大小不等的风团伴瘙痒，有时可伴有腹痛、腹泻和气促等症状慢性荨麻疹是指上述风团伴瘙痒几乎每天发生，并持续6周以上者。少数慢性荨麻疹患者也可表现为间歇性发作（每周至少发作两次，持续至少6周）,内 容,定义病因发病机制分类诊断与鉴别诊断治疗咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗,内 容,定义病因发病机制分类诊断与鉴别诊断治疗咪唑斯汀用于荨麻
2、疹的治疗,肥大细胞活化及活化后事件决定荨麻疹的发生发展,内 容,定义病因发病机制分类诊断与鉴别诊断治疗咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗,内 容,定义病因发病机制分类诊断与鉴别诊断治疗咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗,诊断与鉴别诊断之流程图,内 容,定义病因发病机制分类诊断与鉴别诊断治疗咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗,减轻症状提高患者生活质量减少药物副作用,治疗原则,荨麻疹的治疗一般应遵循以下三个基本环节：病因治疗抗组胺治疗针对组胺及其H1受体的的治疗针对迟发相的炎性介质及其受体的治疗抑制肥大细胞释放介质,（一）病因治疗,详细询问病史是为病人发现刺激因素和可疑病因的最重要的方法正确认识和评价临床的筛选变应原方法，特异
3、性IgE的检测只适用于少数IgE介导的荨麻疹患者对物理性荨麻疹患者，通过减轻其物理刺激因素并采取适当的措施可以改善临床症状（例如对压力性荨麻疹进行减压）对与感染和/或炎症介质相关的慢性荨麻疹，如有关抗生素联合抗幽门螺杆菌的治疗对与幽门螺杆菌相关性胃炎相关性荨麻疹有较好的疗效对寄生虫病和癌症或者食物和药物不耐受引起的荨麻疹，灭虫、去除肿瘤病灶、避免食用或服用可疑食物或药物也起到治疗作用或者至少对患者是有帮助的鼓励患者记日记（食物日记）是找到刺激因素或可疑病因值得推荐的方法发现有可疑药物，应该完全避免（包括化学结构相似的药物）或必要时用另一种药物代替建议对物理性荨麻疹的治疗避免接触相应的物理刺激清
4、除FcRI自身抗体IgE介导的食物过敏要尽可能避免特异的食物过敏原。应注意到有一些天然食物成份或某些食品添加剂可以引起非变态反应性荨麻疹（假过敏反应）,（二）抗组胺治疗 针对组胺及其H1受体的治疗,第一代抗组胺药治疗荨麻疹的疗效确切，但因中枢镇静作用，抗胆碱能作用等不良作用限制其临床应用胆碱能荨麻疹可使用有抗胆碱能副作用的第一代抗组胺药,第二代非镇静类或镇静作用较低的抗组胺药对组胺H1受体的亲和力有了较大的提高分子量增大和药代动力学的改变减少了每天的用药次数，提高了治疗的依从性和荨麻疹患者的生活质量具有较好的安全性，如咪唑斯汀、氯雷他定和及地氯雷他定、依巴斯汀、依匹斯汀、西替利嗪和左旋西替利嗪
5、、曲普利嗪、非索非那定等应做为治疗荨麻疹的一线用药。,抗组胺药物是目前唯一批准有治疗荨麻疹适应症的药物,新一代的非镇静作用类或镇静作用较低的抗组胺药（如咪唑斯汀等）还具有抗迟发相的炎性介质及其受体的抗炎作用，例如抑制嗜碱细胞和肥大细胞释放细胞因子和白三烯B4（LBT4）的作用。,（二）抗组胺治疗 针对迟发相的炎性介质及其受体的治疗,（三）抑制肥大细胞释放介质,肾上腺皮质激素有较强的抑制肥大细胞介质的作用，但必需长期使用较大剂量，不良反应限制其临床应用。酮替芬是较强的肥大细胞稳定剂，因其镇静作用而限制临床的应用。体外试验证明咪唑斯汀、曲尼斯特、氯雷他定和西替利嗪也有一定的抑制肥大细胞释放介质的作
6、用。环孢素对抑制肥大细胞介质的释放也具有直接的作用，但因为该药不良反应发生率较高，所以不推荐作为标准治疗措施。PUVA和NB-UVB减少了真皮上层肥大细胞的数量，对难治性慢性荨麻疹治疗有帮助。也可试用UVA或UVB与抗组胺药联合治疗。,关于慢性荨麻疹治疗常见问题,推荐指南(成人),治疗指南(儿童),标准剂量非镇静抗组胺药,更换抗组胺药或提高剂量,增加第二个非镇静抗组胺药或晚上服用第一代抗组胺药,考虑晚上加用第一代抗组胺药,加用免疫调节剂,增加用药剂量,治疗无效的原因可能是抗组胺药物不能全面阻断肥大细胞活化后的3个事件，即脱颗粒、炎症因子合成和释放以及前列腺素代谢等抗组胺药物治疗无效的病例，其组
7、织中以多形核细胞浸润为主，血中除存在组胺外，还表现有白三烯、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质不同程度的升高加大用药剂量，可全面阻断组胺H1受体，提高疗效多数二代抗组胺药在建议处方剂量下有无抗炎作用，但在大幅增加剂量后，可表现一定程度的抗炎作用超过常规治疗剂量二代抗组胺药存在安全性问题目前医疗环境？,选择抗炎作用更明确的抗组胺药在大剂量下，二代抗组胺药通过组胺H1受体，都具有抑制炎性细胞因子分泌，下调黏附分子表达而表现一定的抗炎能力，但西替利嗪、非索非拉定等都是在高于治疗剂量下，才体现的抗炎作用。目前文献表明，绝大多数二代抗组胺药物的抗炎作用是针对个别的细胞因子起作用的个体差异大,更换药物,联合
8、另一种抗组胺药物建议在使用两种以上的抗组胺药物搭配使用的时，用不同结构的抗组胺药物搭配使用，而不是同种的结构的抗组胺药物搭配不同的抗组胺药物其对组胺受体的选择性是有差异的，不同结构药物的搭配，能够获好疗效推荐早上使用非镇静抗组胺药物，晚上使用镇静抗组胺药物,联合药物,抗组胺药的化学结构分类,抗组胺药可分为以下几类：单乙醇胺类：如苯海拉明烷基胺类：如扑尔敏乙二胺类：如派力苯吩噻嗪类：如异丙嗪、美喹他嗪哌嗪类：如羟嗪、去氯羟嗪、西替利嗪、左西替利嗪哌啶类：如赛庚啶、咪唑斯汀、开瑞坦、依巴斯汀,哌嗪类,羟嗪,西替利嗪,左西替利嗪,哌嗪环,哌嗪环,哌嗪环,吩噻嗪类,吩噻嗪环,异丙嗪,美喹他嗪,哌啶类,
9、非索非那定,赛庚啶,氯雷他定,地氯雷他定,咪唑斯汀,依巴斯汀,第一代抗组胺药物：应该成为联合治疗的首选，具有更广泛的药理作用，包括抗肾上腺素能、抗5羟色胺、抗嗜碱性粒细胞脱颗粒以及针对H4受体的作用(H4受体与瘙痒等关系密切)，是发挥控制荨麻疹症状发作的重要基础H1+H2抗H1和H2药物联合使用主要是通过相互竞争性依赖肝脏药物代谢酶CYP3A4，从而提高抗组胺药物血中的水平，提高疗效，并非通过协同拮抗H1和H2受体而起作用不依赖肝脏代谢抗组胺药物如左西替利嗪、地氯雷他定、非索非拉定等，与第一代抗组胺药联用显然无法有效提高临床疗效,联合药物,白三烯是慢性荨麻疹迟发相过程的核心因素由肥大细胞经5脂
10、氧合酶生成的白三烯，既是一种促炎介质，引发后续一系列炎性反应，又是一种趋化因子，趋化更多的炎性细胞迁移、侵润，释放如组胺、白三烯、IL-4、肿瘤坏死因子等细胞因子，导致慢性荨麻疹的迁延不愈、反复发作具有明确的抗白三烯作用的抗组胺药物，可能会是治疗慢性荨麻疹的理想选择，如咪唑斯汀、地氯雷他定等,白三烯,慢性荨麻疹反复发作,恶性循环,白三烯受体拮抗剂（有多种受体）孟鲁司特（抑制cysLTR1）,5脂氧合酶抑制剂(抑制LT生成) 咪唑斯汀,白三烯生成抑制剂和白三烯受体拮抗剂联合使用，多途径增强抗炎作用，可能高效控制慢性荨麻疹的反复发作，迁延不愈,联合药物,根据个体化的原则，摸索到最佳控制剂量，逐步减
11、量，根据病人的治疗情况来决定治疗时间具体措施是采用逐步增加间隔服药时间（比如隔两日或者隔三日）或者减少每日服药剂量（减半或者三分之一）的两种方法根据经验常规治疗在大多患者中需要36个月；有长期临床表现的个体或伴有血管性水肿的荨麻疹，治疗应长达612个月目前的抗组胺药物长期治疗的安全性及耐受性良好,慢性荨麻疹减量维持的方法,儿童和特殊生理条件下的合理使用,研究发现，数千例孕妇，包括在妊娠前三个月接受抗组胺治疗的几百例患者，接受氯苯他敏和氯雷他定治疗，表明其致畸率并没有增加较大剂量的羟嗪和氯雷他定均可以在动物中致畸，因此主张西替利嗪、地氯雷他定、氯雷他定和羟嗪均不宜用于妊娠期大多数抗组胺药物可以分
12、泌到乳汁中，比较而言，西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定在乳汁中分泌水平较低，哺乳期妇女推荐上述药物，并尽可能使用较低的剂量。氯苯拉敏可以降低婴儿食欲和引起嗜睡等副作用，应避免使用,治疗指南,治疗指南,奥马珠单抗与抗凝剂,奥马珠单抗选择性与血液中游离IgE结合, 阻断肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺 IgE-奥马珠单抗复合物在循环和组织中积聚对新进入的过敏原分子具有清道夫的作用与表达IgE 受体的B细胞结合抑制抗原递呈华法令：2-5 mg /d抑制血栓形成抑制肥大细胞脱颗粒抑制凝血级联反应,内 容,定义病因发病机制分类诊断与鉴别诊断治疗咪唑斯汀用于荨麻疹的治疗,咪唑斯汀独特的化学结构,化学名：咪唑斯
13、汀商品名：皿治林,咪唑斯汀独特的专利缓释技术,50-70%的药物1小时内快速释放，剩余药物逐渐释出,咪唑斯汀独特的药代动力学,50%-70%药物1小时内快速释放，达到最大血药浓度，实现服药后快速控制症状,咪唑斯汀的双相作用,Ref: Benavides J, et al. Arzneim-Forsch/Drug Res 1995;45:551-80,抑制肥大细胞释放组胺的作用 强大的与组胺竞争H1受体的能力 抑制5-脂氧合酶，减少迟发相白三烯生成的作用,咪唑斯汀对白三烯合成的抑制作用,Ref： Tristram Gparslow,et al.Medical Immunology.10 edit
14、ion.McGraw-Hill Companies.Inc.U.S.A,咪唑斯汀有效控制花生四烯酸诱发鼠爪水肿，氯雷他定和西替利嗪无此作用,Ref:付萌等. 国际过敏与临床免疫学 2001;(suppl 1):221.,*,*,*,*,鼠爪水肿体积差（mL）,咪唑斯汀有效控制花生四烯酸诱发鼠爪水肿，地氯雷他定和依巴斯汀无此作用,Ref:付萌等. 临床皮肤科杂志 2004;33(11):662-664.,鼠爪水肿体积差（mL）,咪唑斯汀显著减少前炎症因子TNF-a的释放,Ref:Bousquet J. Allergy 2000;55:96.,咪唑斯汀抑制中性粒细胞移行,Ref: Vargafti
15、g B B. Int Acad Blomed Drug Res 1993;6:27-32.,咪唑斯汀抑制抗原诱导的嗜酸粒细胞在皮肤中的浸润,Ref: Yamada N. Jpn Pharmaco Ther 1998;26:151-154.,咪唑斯汀独特的药理学特性,强效，高选择性H1受体拮抗剂： -稳定肥大细胞，减少组胺释放 -高亲和力结合H1受体明确的抗炎症机制： -抑制炎症介质： 5-脂氧合酶抑制剂，且为剂量依赖性 -抑制细胞因子： TNF-a，细胞间黏附分子-1，GM-CSF -抑制炎症细胞的移行和浸润： 嗜酸粒细胞，中性粒细胞,咪唑斯汀治疗急性荨麻疹起效迅速,1小时内，咪唑斯汀快速缓解
16、82%的急性荨麻疹患者瘙痒、风团和红晕症状,起效率=（痊愈例数+显效例数+进步例数）/可供疗效评价的总例数X100%,Ref: 咪唑斯汀治疗急性荨麻疹全国多中心临床协作组. 中华皮肤科杂志 2007;40(9):524-26,82%,咪唑斯汀长期用药观察,Ref: Lorette G et al. JEADV 2000;14:83-90,咪唑斯汀显著改善慢性荨麻疹患者总体不适感，改善持续12个月,N=211,健康志愿者服用4倍于治疗剂量的咪唑斯汀，在第1天和第7天全天观察，心脏QT间期未受影响，与安慰剂比较无显著性差异,咪唑斯汀具有卓越的心脏安全性,Ref: M.C.Delauche-Cava
17、llier et al. Clinical and Experimental Allergy. 1999;29(Suppl 3):206-11,P=NS,咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹的观察,最佳服药时间：皮损发作无明显时间规律的慢性荨麻疹每天早上8点口服较每晚8点疗效好每日/隔日疗法or每日:每日/隔日疗法治疗慢性荨麻疹有效率与每日疗法疗效相当必要or连续：总体症状控制早期连续优于必要，但随着时间推移，差距逐渐缩小，且对控制瘙痒症状差异不显著。在控制复发方面，1周后两组无明显差异、联合递减：咪唑斯汀联合西替利嗪递减疗法疗效满意， 并能降低复发率药物经济学：药物经济学、疗效、安全性与依巴斯汀相似,谢 谢！,
