1、第五章 线粒体遗传病,1894年，首次发现,1897年，正式命名为线粒体(mitochondria),1894年，首次发现,1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA,Schatz分离到完整的线粒体DNA,1981年，测定人mtDNA的DNA序列剑桥序列,1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病,1988年，首次报道mtDNA突变,1894年，首次发现,1897年，正式命名为线粒体 (mitochondria),第一节 mtDNA的结构特点和遗传特征,一、mtDNA的结构特点,线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其
2、遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。,人mtDNA是一个长为16,569 bp裸露的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。,D-loop,一、mtDNA的结构特点,mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。,D环区包括mtDNA重链复制起始点、重轻链转录的启动子、保守序列。,D-loop,一、mtDNA的结构特点,人类的mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。,一、mtDNA的结构特点,H链 L链多肽链 12种 1种 rRNA 2种 tRNA 14
3、种 8种,数目： 不同类型细胞中差异较大。 哺乳动物: 肝细胞中2000个左右 肾细胞中300个左右 精子中25个左右,一、mtDNA的结构特点, 每个细胞中含有数百个线粒体，每个线粒体内 含有210个拷贝的mtDNA分子。,mtDNA与nDNA的比较,1. mtDNA复制具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特性,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，有独立的蛋白质合成系统，合成的蛋白质不运到线粒体外，故被称为：第25号染色体和M染色体。,一、mtDNA的结构特点,1. mtDNA复制具有半自主性,mtDNA仅编码13种多肽，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒
4、体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。,mtDNA的UGA编码色氨酸，而非终止信号。其tRNA的通用性较强，22个tRNA可识别48种密码子。,2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,3. mtDNA为母系遗传,2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特征,第一节
5、mtDNA的结构和遗传特征,受精卵中的mtDNA几乎全都来自母亲的卵细胞（母系）,mtDNA的母系遗传,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,4. mtDNA的异质性与阈值效应,4. mtDNA的异质性与阈值效应,异质性,同质性,阈值效应(threshold effect) ：当突变mtDNA增加时，线粒体中ATP产生减少，低于维持整个组织器官正常功能所需要的最低值时，临床症状即会表现，且ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越为严重。,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,4. mtDNA的异质性与阈值效应,5. mtDNA在细胞分裂过程
6、中存在复制分离,mtDNA的复制分离,复制分离：在细胞分裂时，由于mtDNA随机分配到子细 胞中去从而导致mtDNA异质性变化的过程。,抽样扩增效应,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,4. mtDNA的异质性与阈值效应,5. mtDNA在细胞分裂过程中存在复制分离,6. mtDNA的突变率极高,由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏DNA损 伤修复系统，mtDNA的突变率较高。,一个细胞的mtDNA 有多重拷贝，一个线粒体编码基因的表现型依赖于一个细胞内突变型和野生型 mt DNA 的相对比例，仅当突变型达到一定阈值时，病理特征才能表现出来。线粒体疾病是由于各种原因使
7、mtDNA或/和nDNA发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，ATP合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。本组疾病为多系统疾病，最常受影响的是脑、骨骼肌及心肌、肝、肾、内分泌腺体等。,第二节 线粒体基因突变与线粒体遗传病,第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病,一、线粒体DNA的突变类型,(一) 碱基突变,发生于mtDNA中的蛋白质编码序列上，导致编码氨基酸发生改变。主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病(LHON) (MIM 535000)和神经肌病。,1. 错义突变,Leber遗传性视神经病(LHON),Leber遗传性视神经
8、病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。,Leber T 医生,Leber 遗传性视神经病 (Leber hereditary optic neuropathy, LHON),临床症状 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在2030岁发病，男女病人比例5:1。 临床表现为视物模糊，几个月内出现无痛性、完全或接近完全的失明；通常双侧受累；视神经和视网膜神经元退化；周围神经退化、震颤、心脏传导阻滞和肌张力降低。,11778 GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。,Leber遗传性视神经病(L
9、HON),这是指mtDNA分子中与蛋白质翻译有关的rRNA基因和tRNA基因的突变，比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病) (MIM 545000)。,2. 蛋白质生物合成基因突变,第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病,一、线粒体DNA的突变类型,(一) 碱基突变,1. 错义突变,MERRF综合征,MERRF综合征是一种罕见的、杂质性的母系遗传病。,典型为8344 bp突变，即8344AG，导致tRNALys改变，影响了线粒体蛋白质的整体合成水平。,MERRF (Myoclonus epile
10、psy with ragged-red-fiber),MERRF综合征,临床症状骨骼肌活检可见 RRF伴有失控的肌阵挛性癫痫(周期性抽搐)。多见于儿童，有家族史。小脑共济失调、肌细胞减少、轻度痴呆、耳聋、脊神经退化等。,mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。,第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病,一、线粒体DNA的突变类型,(二) 缺失、插入突变,KSS 综合征多为 mt DNA 缺失,KSS综合征,临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，痴呆和糖尿病。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为KSS。,患者眼外肌慢性进行性瘫痪,第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病,一、线粒体DNA的突变类型,(三) mtDNA拷贝数目突变,Leber遗传性视神经病(LHON),MERRF综合征,KSS 综合征,这类突变较少,1、mtDNA的结构特点与遗传特征是什么？2、mtDNA突变的主要类型有哪些？3、基本概念： 母系遗传、复制分离、异质性、阈值效应,作业与思考题,
