1、新生儿抗菌治疗中的矛盾与对策,中山大学附六院围产医学中心 肖 昕13312871786,新生儿细菌感染,常见问题：肺炎、肠炎、败血症等。败血症：足月儿发生率0.1%-0.5%；VLBW(1000- 1500g)发生率16.4%，死亡率30%-50%。抗生素：不必可少，双刃剑-在发挥治疗作用时， 可出现不良反应（治疗矛盾）；应用时 权衡利弊，避免滥用乱用（对策）。,新生儿常用抗生素,-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类氨基糖甙类大环内酯类多肽类硝咪唑类其他：环丙沙星(喹诺酮类）、克林霉素（林可酰胺类）等,-内酰胺类,青霉素类和头孢菌素类- 化学结构上均有一个-内酰胺环（活性基团）；- -内酰胺环与细
2、菌转肽酶发生酰化反应，阻止细菌生长繁殖； - 耐药菌株能产生水解酶水解该环，使抗生素活性丧失。,-内酰胺环的结构,-内酰胺环,抗菌特点：对人和动物毒性小对繁殖期细菌静止期细菌副作用：过敏反应（新生儿罕见）、大脑损伤（PG）和电解质紊乱（钾盐和钠盐制剂）耐药机制：产生水解酶（-内酰胺酶）,青霉素类,青霉素分类（1）,天然青霉素 青霉素半合成的青霉素 耐青霉素酶青霉素 不耐青霉素酶青霉素 广谱青霉素（一般、特殊） 抗革兰阴性杆菌青霉素 复方制剂 青霉素类+克拉维酸或舒巴坦等,青霉素类的分类及主要作用（2）,青霉素G,抗菌作用：主要用于革兰阳性需氧菌、淋球菌及各种致病螺旋体感染。对革兰阳性厌氧杆菌、
3、白喉杆菌、炭疽杆菌及李斯特菌属也敏感。剂量：7.5万-10万U/kgd，静脉点滴。注意：钾盐不可静脉推注。,半合成青霉素,在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。,酰胺酶,耐酶青霉素类,甲氧西林(methicillin,新青霉素I)苯唑西林(oxacillin,新青霉素II)萘夫西林(nafcillin,新青霉素III)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin),- 甲氧西林肾毒性大，已被淘汰；- 其他活性不如PG,主要用于耐药（产青霉 素酶）金葡菌感染。,一般广谱青霉素类（氨基青霉素
4、） 氨苄西林 阿莫西林 氨苄西林+舒巴坦=优立新) 阿莫西林+棒酸=力百汀 阿莫西林+氟氯西林=新灭菌， 广谱，不耐酶，对革兰阴性菌耐药。复方制剂（+克拉维酸或舒巴坦）克服这一缺点。,一般广谱青霉素类（氨基青霉素）,氨苄西林(ampicillin)对G-杆菌较强(伤寒、沙门、百日咳、大肠、痢疾)；对G+不如PG，对铜绿杆菌无效；75-100mg/kgd，静脉点滴。 阿莫西林（amoxicillin)抗菌谱与氨苄西林相似；口服吸收好；主要用于呼吸道、尿路、胆道感染等。50-100mg/kgd，口服。,抗假单胞菌广谱青霉素 对假单胞菌有明显抗菌活性，对大多数革兰阴性菌、阳性菌也有良好作用。 羧苄西
5、林 替卡西林、替卡西林+棒酸 ( 特美汀) 阿洛西林（阿乐欣） 美洛西林（美朋） 哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦（特治星),羧苄西林（carbenicillin） （羧基青霉素 ） - 不耐酸、不耐酶； - 抗菌谱与氨苄相似，主要用于铜绿假单胞菌所引起的各种感染； - 单用时易耐药，常与氨基糖甙类抗生素合用。哌拉西林（piperacillin) （脲基青霉素 ） - 抗菌谱与羧苄相似，但抗菌作用较强。 - 75-100mg/kgd，静脉点滴。,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,美西林、替莫西林、匹美西林 G-杆菌强，但对绿脓杆菌无效，对G+弱。 作用靶位是PBP3，被药物结合后细菌变为圆形，细 菌代谢受
6、抑制，但并不死亡。 抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药（PG）合用 可提高疗效。,抗G-菌的青霉素类（磺基青霉素）,头孢菌素类,头孢菌素类,头孢菌素类（cephalosporins）是由头孢菌素C，水解得到母核7-ACA，然后人工接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。 其活性基团也是内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。 根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。,第一代头孢菌素类,对青霉素酶稳定，但可被-内酰胺酶破坏，仅用于产青霉素酶金葡菌及某些革兰阴性菌感染。由于存在一定的肾毒性，新生儿及婴幼儿少用。 头孢噻吩（先锋I号) 头孢噻
7、啶（先锋II号) 头孢氨苄（先锋IV号) 头孢唑啉（先锋V号) 30-50mg/kgd，IV 头孢拉定（先锋VI号）50-100mg/kgd，IV,第二代头孢菌素类 对革兰阳性菌的活性与第一代相似，对革兰阴性菌的作用强于第一代，肾毒性较第一代小。 头孢孟多 头孢呋辛（明可欣） 50-100mg/kgd，IV 头孢克罗（希刻劳） 20-40mg/kgd，PO 头孢克肟（世福素） 3-6mg/kgd，PO 头孢丙烯（施复捷) 头孢替安等。,第三代头孢菌素 对G+菌作用逊于第1、2代头孢菌素，但对G-菌作用优于第2代，其中一些药物有较强的抗绿脓杆菌作用，肾毒性小。 头孢噻肟（凯福隆) 100mg/k
8、gd，IV 头孢地嗪（莫敌) 50-100mg/kgd，IV 头孢曲松（罗氏芬、菌必治） 50-80mg/kgd，IV 头孢他啶（凯复定、复达欣） 50-100mg/kgd，IV 头孢哌酮（先锋必） 50-100mg/kgd，IV 头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）,第四代头孢菌素 抗革兰阴性菌作用与第三代头孢菌素相似，但抗革兰阳性菌作用优于第三代头孢菌素，肝肾毒性极小。 头孢吡肟（cefepime，马斯平） 头孢匹罗（cefpirome，HR-810）,头孢吡肟,第四代头孢菌素族，抗菌谱广，对MRSA和ESBL耐药株敏感。主要用于由耐药菌株引起的严重感染；可以静注和肌注。如果需要联合用药（抗绿脓杆菌
9、），头孢吡肟与氨基糖苷类抗生素具有协同作用。不良反应：轻微。包括消化道症状、过敏反应和注射部位刺激作用。推荐剂量：30mg/kg，q8-12h。,头孢菌素族性能比较,头孢菌素族抗生素性能 第一代 第二代 第三代 第四代代表药物 Cefazolin Cefuroxime Cefotaxime Cefepime抗菌活性 G+ + + + + G- + + + +酶稳定性 G+ + + + + G- + + + +肝肾毒性 + + +/- +/-,临床应用 第一代：主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染。新生儿及婴幼儿少用。 第二代：可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和
10、其他组织器官感染。 第三代：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，控制严重的铜绿假单胞菌感染。 第四代：用于对第三代耐药的细菌感染。,不良反应 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有5%10%对头孢菌素有交叉过敏反应。皮试？ 静脉给药可发生静脉炎。 第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性（损害近曲小管细胞）。 第三、四代头孢菌素偶见二重感染。 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。,其他（非典型）-内酰胺类 大部分对内酰胺酶稳定 头霉素类（cepharmycins） 碳青霉烯类（carbapenem） 单环类（monobact
11、am） 氧头孢烯类（oxacephalosporins青霉烯类（penem） 氧青霉烷类（oxypenam）,头霉素类 化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲氧基。 抗菌谱与第二代头孢相似，对G+、G- 菌作用较 强，对厌氧菌效高，对内酰胺酶稳定，故对 耐药菌株也有较强的活性。 体内分布广泛，脑脊液中浓度高。 不良反应：皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细 胞增多等。,头霉素类 头孢西丁（ cefoxitin，美福仙）头孢美唑（ cefmetazole，先锋美它醇）,碳青霉烯类 抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌、及多重耐药或产-内酰胺酶的细菌皆有良好作用。 亚胺培南 帕尼培南 美罗培南
12、（美平） 亚胺培南西司他丁（泰能） 帕尼培南倍他美隆（克倍宁）,碳青霉烯类 亚胺培南（imipenem） - 抗菌谱广，抗菌作用强，耐-内酰胺酶。 - 缺点是被肾脱氢肽酶（DHP-I）降解失活，亚胺培南+西司他丁（泰能）克服这一缺点。 - 口服无效。 美罗培南（meropenem）： - 对肾DHP-I稳定，CNS不良反应和肾毒性轻。 - 50-100mg/kgd，分2-3次静脉点滴。,泰能, 亚胺培南与DHP抑制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方注射剂，对大部分细菌的-内酰胺酶稳定； 对G+、G-和厌氧菌均具有强大的杀菌效应。主要用于严重的细菌感染； 不易进入血脑屏障，血清白蛋
13、白结合率为20%； 副作用：注射部位的刺激作用，血栓性静脉炎，消化道症状，ALT一过性升高，过敏反应，红色尿。 剂量：25-50mg/kgd，分2-3次静脉点滴。,单环 内酰胺类（monobactams） 抗G-菌作用强，对G+菌和厌氧菌弱， 对-内酰胺酶稳定，副作用小。 体内分布广泛：肾、肺、胆囊、骨骼肌、CNS、皮 肤处浓度较高。 用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假 单胞菌所致下呼吸道、尿路、肠道、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。 代表药：氨曲南(Aztreonam，君刻单),氨曲南, 对-内酰胺酶高度稳定； 对G-菌具有强大的杀菌效应，多与青霉素族、头孢菌素族、氨基糖甙类和甲硝
14、唑联合应用（协同作用）； 可进入血脑屏障,血清白蛋白结合率为27%； 无耳、肾毒性；制剂中含精氨酸，可致低血糖。 剂量：50-100mg/kgd，每8-12小时1次。,夫西地酸钠（Fucidin,立思丁）, 是一种具有甾体骨架的抗生素,通过抑制细菌蛋白质合成。 对G+细菌具有强大的抗菌作用，葡萄球菌（MRSA）高度敏感，极少产生交叉耐药性。 毒性极低，血浆蛋白结合率高达97%-99.8%； 推荐剂量：20mg/kg.d，q8h。,氧头孢烯类抗菌谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度高，血药浓度维持时间较长。不良反应：皮疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障碍
15、。代表药：拉氧头孢（latamoxef）、氟氧头孢（flomoxef）,内酰胺酶抑制药及其复方制剂,该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护内酰胺类抗生素的活性。克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）、舒巴坦（sulbactam）、他唑巴坦（tazobactam）复方制剂：奥格门丁（阿莫西林克拉维酸）、优立新（氨苄西林+舒巴坦）、哌拉西林+他唑巴坦（特治星）。,氨基糖甙类,氨基糖甙类,抑制细菌蛋白质的合成，使细菌胞膜通透性增加，重要生理物质外漏而导致细菌死亡；蛋白结合率高，不易透过血脑屏障；强烈的杀菌能力，对MRSA和ESBL有效；与其它抗生
16、素(青霉素类)合用，具有协同作用；较严重的不良反应，需药物浓度监测；卫生部规定6岁以下儿童禁用氨基糖甙类。,氨基糖甙类的作用特点, 氨基糖甙类的治疗作用与血峰浓度有关，而耳肾毒性与持续存在的谷浓度有关； 抗生素后作用（PAE）：当氨基糖甙类血药浓度低于MIC后的一段时间内，仍存在杀菌效力。这种效力不是氨基糖甙类抗生素的直接作用，而是机体对抗生素使用后的一种继发反应。 氨基糖甙类抗生素全日剂量一次应用。,氨基糖苷类抗生素, 可应用于新生儿的氨基糖苷类： 庆大霉素（Gentamycin） 2.5-5mg/kgd 妥布霉素（Tobramycin） 2.5-5mg/kgd 阿米卡星（Amikacin）
17、 7.5mg/kgd 奈替米星（Netilmicin） 4-6mg/kgd 衣替米星（悉能）,不良反应,耳毒性：前庭功能失调（Gentamycin、Tobramycin），听神经损害（Kanamycin、Amikacin） 肾毒性：蛋白尿、管型、血尿、肾功能衰竭（ Gentamycin、 Kanamycin、Amikacin） 神经-肌肉阻滞：类似乙酰胆碱作用、络合钙离子作用。,血药浓度监测,氨基糖甙类抗生素应作血药浓度（g/ml）监测 抗生素 有效血药浓度（峰/谷） 潜在中毒浓度Gentamycin 5-10/0.5-2 12Tobramycin 5-10/0.5-2 12 Amikacin
18、 20-30/5-10 40Netilmicin 5-10/0.5-2 12,抗厌氧菌(硝咪唑)类,抗厌氧菌类, 甲硝唑(Metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)和奥硝唑(Ornidazole); 用于腹腔和盆腔感染,多与氨基糖甙类合用; 极易通过血脑屏障,血浆蛋白结合率小于10-20%。 在肝脏解毒,故肝功能不良时,减少用量;肾功能不良时,毋需调整剂量。 剂量:甲硝唑15mg/kgd,静滴，bid；替硝唑20mg/kgd，静滴，qd;奥硝唑10mg/kgd,口服，bid。,大环内酯类,大环内酯类, 抗菌谱窄，主要用于需氧革兰阳性菌与阴性球菌、厌氧菌及菌团菌、胎儿弯曲菌、衣
19、原体和支原体等。 红霉素、罗红霉素、利菌沙、克拉霉素（克拉仙）和阿奇霉素（希舒美）等； 副作用：胃肠道反应，心动过缓、低血压、肝功能异常，肝内胆汁淤积； 不宜与青霉素联用；与氨基糖甙类联用，具有协同作用，但耳肾毒性增加。,多肽类抗生素,抗菌谱窄（G+菌），但抗菌作用强大，属杀菌剂，可用于新生儿的有： 万古霉素（稳可信）、去甲万古霉素 替考拉宁（他格适),万古霉素, 用于治疗MRSA所致严重感染; 20-35mg/kgd，静脉给药;口服不吸收（仅用于伪膜性肠炎）； 不良反应：过敏反应、红颈综合征、耳肾毒性； 不易进入血脑屏障，血浆蛋白结合率55%； 治疗血峰浓度：25-40g/ml，谷浓度5-
20、10 g/ml，潜在中毒浓度：50g/ml； 极少发现万古霉素耐药菌株。,其它多肽类抗生素,去甲万古霉素：抗菌谱及副作用与万古霉素相似。对革兰阳性菌特别是金葡菌和各种链球菌有强大抗菌作用；目前对脆弱拟杆菌抗菌活性最强的抗厌氧菌抗生素。 15-30mg/kgd，缓慢静滴。替考拉宁（他格适)： 用于各种严重的革兰阳性菌感染，包括不能用于青霉素类和头孢菌素类其它抗生素者。不易透过血脑屏障，血浆蛋白结合率高达90%以上。口服不吸收，用法： 10mg/kg次，q12h3次，然后6-10mg/kg次，qd。,其他抗生素,克林霉素(Clindamycin), 通过阻止细菌蛋白质的合成而发挥抑菌作用。 对金葡
21、菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均有较强的抗菌活性；各种厌氧菌包括消化链球菌、脆弱类杆菌对本类药物敏感。 主要用于厌氧菌引起的严重或深部厌氧菌感染；极难透过血脑屏障，故不用于脑部细菌感染。 副作用：伪膜性肠炎、血液系统变化（WBC和PLT下降）。 新生儿剂量：5mg/kg，q8h；治疗血药浓度：4-10g/ml。,环丙沙星(Ciprofloxacin), 通过阻止细菌DNA的合成和复制而发挥杀菌作用。 对克雷伯菌、肠杆菌、淋病奈瑟菌、支原体、衣原体、铜绿假单胞菌、耐药葡萄球菌（MRSA）等均有较强的抗菌活性。 易透过血脑屏障，血浆蛋白结合率高达20-40%。 副作用：消化
22、系统症状、肝肾损害、出血倾向、骨关节肿胀、真菌感染等。 新生儿剂量：10mg/kg，q12h。,新生儿抗生素中的矛盾与对策,高危新生儿抗生素的预防性应用,矛盾认定：滥用、乱用-没有感染证据，一律应用抗生素；不用-使潜在的感染发作，延误病情。矛盾机制：新生儿（尤其早产儿）免疫系统发育不完善，易罹患细菌感染；围产期存在多种导致新生儿感染的高危因素。矛盾处理：确定真正引起新生儿感染的高危因素，正确使用抗生素。,高危新生儿抗生素的预防性应用,由羊膜炎、全身感染或局部严重感染母亲分娩的新生儿；胎膜早破大于24小时；母亲存在生殖泌尿道感染，产程中吸入腐臭羊水、胎粪、产道粘液和血液；在不清洁的场所分娩、旧法
23、接生或断脐时消毒不严，抢救时多次插管；出现无其它原因可解释的不吃、不哭、不动、面色不好和体温不升等“五不”表现；,引起新生儿感染的高危因素（1）,存在某些可能易合并细菌感染的情况或疾病，如VLBW、MAS、RDS、中性粒细胞减少症和免疫缺陷综合征等；外科手术前后、机械通气、换血疗法、脑室和胸腔引流、腹膜和胸腔透析等；与患有传染性细菌感染的家属和朋友密切接触；新生儿室细菌感染暴发流行。,引起新生儿感染的高危因素（2）,- 研究指出：单纯的感染高危因素存在并不一定代表实际感染存在，CRP能准确反映新生儿感染是否存在。当感染高危因素+CRP5mg/L时才是抗生素预防性抗生素使用指征。- 特别强调：预
24、防新生儿感染不能依赖抗生素，而应强调病室的消毒隔离、诊断护理过程中的无菌操作。,引起新生儿感染的高危因素（3）,严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案,矛盾的认定： 新生儿重症细菌感染（如败血症）时，临床不可能在第一时间内作出精确的病原学诊断。 在患儿血细菌培养和药敏结果不能立即获得的情况下，如何进行适当的经验性抗生素治疗，是儿科医生面临的最主要难题。 及时有效的经验性治疗往往能获得良好的治疗效果，挽救患儿的生命；不适当的经验性治疗不但达不到预期治疗效果，影响患儿的预后，反而由于抗生素滥用和乱用，导致耐药菌株产生。,严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（1）,矛盾的机制： 新生儿重症感染通常由细菌感染引
25、起（可以是多种细菌的混合感染）。 对于重症细菌感染患儿，需及早进行有效的抗生素治疗。 抗生素治疗不当可导致严重后果：使严重病情未能控制，出现感染性休克、DIC和MODS等，病情迅速进展甚至死亡；感染持续存在，诱导产生-内酰胺酶，产生耐药菌株。,严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（2）,矛盾的分析： 发现：对严重细菌感染，若起始治疗不当，再换用对致病菌敏感的抗生素并不能提高生存率；更有研究认为，起始接受不当抗生素治疗者的预后比未接受治疗者更差。 结论：在严重感染综合治疗方案中，当机立断采取强有力的经验性抗生素治疗至关重要。,严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（3）,矛盾的处理： 降阶梯疗法包括早期的
26、“重拳猛击”和后期“目标治疗”两个不同的阶段。 重拳出击:在治疗初期，根据临床经验选用广谱抗生素，以覆盖所有可能引起感染的G-、G+致病菌，以期在用药72小时内病情得到控制，体温下降和临床症状改善； 目标治疗:根据细菌培养+药敏结果调整抗生素治疗方案，选用最佳抗生素进行针对性治疗。,严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（4）,降阶梯疗法的适应症并不是所有感染性疾病，抗生素的选择应该遵循一定的原则，同时充分考虑到抗生素选择不当的严重后果。在实施降阶梯治疗方案时，应早期逐步进行如下评估： 是否存在细菌感染？ 是否存在重症感染？ 是否需要降阶梯治疗？,降阶梯治疗方案前的评估,因感染多次住院，抗生素疗效不
27、佳，高度怀疑超广谱-内酰胺酶或头孢菌素酶致病菌感染；需要气管插管的严重感染患儿；长期住院，存在耐药菌产生的危险因素；重症感染伴器官功能不全或功能衰竭。,降阶梯疗法应用指征,附：新生儿血流感染的抗生素治疗,发病及诱因,静脉导管留置医院耐药葡萄球菌感染导尿管留置大肠埃希菌、铜绿假单胞菌机械通气假单胞菌属、不动杆菌、沙雷菌属等G-菌静脉输液等长期肾上腺皮质激素和/或广谱抗生素应用常合并真菌败血症,血流感染治疗原则,及早进行病原学检查，在给予抗菌药物治疗前应留取血液及其他相关标本送培养，并尽早开始抗菌药物的经验治疗（降阶梯疗法）。获病原菌后进行药敏试验，按药敏试验结果调整用药。抗菌药物可单用，亦可联合
28、用药，但在铜绿假单胞菌、肠球菌等败血症时需联合用药。疗程一般需用药至体温恢复正常后710天，有迁徙病灶者需更长，直至病灶消失。必要时尚需配合外科引流或扩创措施。治疗初始阶段需静脉给药，以保证疗效；病情稳定后可改为口服或肌注（序贯疗法）。,革兰阴性杆菌败血症,VLBW多见，多系院内感染易发生中毒性休克、DIC菌株之间药敏差异大，药物选用个体化复数菌感染病例预后差,大肠杆菌败血症,广谱青霉素类+氨基糖苷类；头孢菌素类+氨基糖苷类；第3代头孢菌素及其他内酰胺类可单独应用；内酰胺类+内酰胺酶抑制剂合剂；氟喹诺酮类可根据药敏选用。 氨基糖苷类、喹诺酮类在儿童中的应用问题？,克雷伯菌属感染,头孢菌素类+氨
29、基糖苷类；第3代头孢菌素及其它内酰胺类可单用；广谱青霉素类+氨基糖苷类（根据药敏）；内酰胺类+酶抑制剂合剂（根据药敏）；碳青霉烯类适用于产ESBL菌株。,铜绿假单胞菌感染,哌拉西林+阿米卡星；头孢他啶或头孢哌酮+阿米卡星；环丙沙星注射剂+阿米卡星；Timentin(替卡西林+克拉维酸)+阿米卡星；氨曲南、泰能、拉氧头孢+阿米卡星；碳青霉烯类。,葡萄球菌败血症,甲氧西林敏感葡萄球菌首选苯唑西林或氯唑西林对青霉素类药物过敏患者可选用克林霉素或 磷霉素耐甲氧西林的葡萄球菌首选万古霉素或去甲万古霉素联合磷霉素，亦可联合利福平依据药敏可选药物有替考拉宁、SMZ-TMP磷霉素、利福平可能有效，但必须联合用
30、药以防耐药性发生,肺炎链球菌败血症,青霉素敏感株(MIC0.1mg/L)大剂量青霉素或氨苄西林低度耐药或中介株(1mg/L MIC0.1mg/L)头孢曲松或头孢噻肟亚胺培南、头孢吡肟高度耐药株(MIC2mg/L)万古霉素利福平,静脉导管相关败血症,常见病原：金葡菌和表葡菌。首选：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁；替换药品为利奈唑胺。,厌氧菌败血症,脆弱类杆菌所致多见，临床表现与需氧菌所致不易区别。及早送厌氧菌培养、寻找病灶、引流、清除改变厌氧环境选用药物：甲硝唑、克林霉素、头孢西丁、亚胺培南常与大肠杆菌混合感染，应联合应用氨基糖苷类或广谱青霉素类。,感染+高疸新生儿抗生素的治疗,矛盾的认定：
31、抗生素可与血液中游离间接胆红素竞争结合血浆白蛋白，可导致血浆游离间接胆红素升高，引起胆红素脑病。,感染+高疸新生儿的抗生素治疗（1）,矛盾的机制： 新生儿早期多存在黄疸（高胆血症），新生儿感染时黄疸可进一步加重。新生儿血浆白蛋白水平较低，血浆游离间接胆红素需与血浆白蛋白结合后转运至肝脏进行代谢。细菌感染新生儿应用抗生素治疗时，可以和间接胆红素竞争结合血浆白蛋白，使血浆游离间接胆红素水平增加，进入血脑屏障，影响脑细胞代谢。,感染+高疸新生儿的抗生素治疗（2）,矛盾的处理： 新生儿感染合并高间接胆红素血症时，在考虑抗生素抗菌效应的同时，还应顾及其蛋白结合率，最好选择蛋白结合率低于30%的抗生素。,
32、感染+高疸新生儿的抗生素治疗（3）,肝肾功能不全新生儿抗生素的治疗,矛盾的认定： 新生儿肝肾功能本身就不成熟，存在重症细菌感染时可进一步损害肝肾功能，影响包括抗生素在内的许多药物代谢和排泄，导致药物蓄积中毒。而抗生素是治疗重症细菌感染不必可少的药物，许多抗生素在肝脏中代谢后通过肾脏排泄，某些抗生素对肝肾具有明显毒性作用。,肝肾功能不全新生儿抗生素治疗（1）,矛盾的机制： 肝脏是药物代谢的主要器官，而肾脏是药物排泄的主要器官。新生儿肝脏酶系统发育尚未完善，加之感染时肝功能受损，明显影响抗生素等药物的体内代谢过程；新生儿肾功能未成熟，对某些抗生素的清除率低，且严重感染又可进一步损害肾功能。肝肾功能
33、的不成熟和受损可使抗生素血半衰期延长，以至于某些具有肝肾毒性的抗生素在常规剂量和间隔下也可发生药物蓄积，进一步加重肝肾损害。,肝肾功能不全新生儿抗生素治疗（2）,矛盾的处理： 对于新生儿感染，在考虑抗菌效应的同时，注意品种、剂量和用药间隔的选择，尽量选择对肝肾功能无损害或损害小的抗生素治疗，并采取综合措施积极维持肝肾功能，治疗减少药物剂量或延长用药时间。,肝肾功能不全新生儿抗生素治疗（3）,具有严重不良反应的抗生素应用,矛盾的认定： 许多抗生素对新生儿感染具有明显的抗菌效应，但其毒副作用较大，限制了临床应用范围。,具有严重不良反应的抗生素应用（1）,矛盾的机制： 氨基糖苷类、氯霉素、氟喹酮类、
34、磺胺类药物等抗生素单独或与其它抗生素合用时对敏感和耐药菌株具有强大的抗菌效应，但应用于新生儿时可能产生严重不良反应，甚至导致死亡。,具有严重不良反应的抗生素应用（2）,矛盾的处理： 不用或慎用容易引起纠纷的药物是抗生素应用原则之一。新生儿感染时，应选择治疗效果好且不良反应小的抗生素进行治疗，尽量不用具有严重不良反应的抗生素（即使抗菌效应最佳）；在无法找到有效抗生素的情况下，才慎用下列抗生素。,具有严重不良反应的抗生素应用（3）,氨基糖苷类：耳肾毒性，6岁以下禁用？慎用？多肽类：耳肾毒性，非一线抗生素，监测情况下应用。氯霉素：灰婴综合征，儿科不用；四环素：牙齿黄染，儿科不用；氟喹酮类：能造成动物
35、负重关节退化，儿科慎用；磺胺类药物：肾功能损伤、溶血，小婴儿慎用或不用。万一要用，家长签字！,副作用大，容易引起纠纷的药物,抗生素应用的其它策略,大环内酯类抗生素易引起耐药，故主要用于支原体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌和L型细菌的感染，且最好合用。林可/克林霉素主要用于厌氧菌和骨髓感染。万古霉素和替可拉宁，只用于严重G+耐药菌感染（MRSA）。利福霉素类的利福平和利福定，只用于结核菌感染和MRSA。,1. 自我约束某些抗生素的应用,轻症、中症感染病例，口服抗生素作为一线药物序贯治疗，尽量避免治疗创伤。序贯治疗（sequential therapy）：病情稳定后，抗生素治疗从静脉改为口服，静脉与
36、口服都能达到相近的血浓度（喹诺酮类）。常用口服抗生素：羟氨苄、阿莫+棒酸、头孢羟氨苄(力欣奇)、头孢克罗(希刻劳)、头孢泊肟酯(纯迪)、头孢呋新酯(西力欣)、头孢克肟(世福素)、头孢地尼、头孢拉定等。,2. 提倡使用口服抗生素,3. 尽量作到规范治疗（避免复发）,支原体、衣原体感染： 口服克拉霉素（力迈先）或红霉素1015d，然后口服阿奇霉素，服3d停4d3次。耐药金葡菌感染（MRSA）： 敏感抗生素联合治疗，疗程不短于4周。,4. 正确使用抗生素,- 选择最佳给药方案（配伍禁忌）；- 采用正确的剂量；- 选择合适的给药途径；- 注意给药间隔时间：内酰胺类抗生素如一日静滴一次，还应作序贯治疗，
37、只有这样才能达到最大杀菌（抑菌）效应，并尽量减少毒副反应。- 确定恰当的疗程。,5. 联合应用抗生素,经验告诉我们下列情况可以联合用药: - 病因不明的严重感染； - 单一抗生素不能控制的混合感染； - 针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者； - 联合用药使毒性较大的药物得以减量者。,抗菌药物的作用机制,抑制核酸代谢,抑制蛋白质合成,影响胞浆膜的通透性,抑制细菌细胞壁合成,联用抗生素的机理（1）,二者作用机理相同，作用环节或作用点不同： 磺胺抑制二氢叶酸合成酶 使细菌叶酸代谢双重受阻。 TMP抑制二氢叶酸还原酶 青霉素作用于PBP-2 使细菌成为球状体。美西林作用于PBP-3 使细菌形成丝状体。
38、,二者作用机理不同，有协同作用： 内酰胺类 作用于细菌胞壁。 大环内酯类/氨基糖苷类 进入菌体靶位对30s、50s核糖体发挥作用 文献例证：羧苄青霉素（氧哌嗪青霉素）丁胺卡那霉素对粪链球菌、鼠伤寒沙门氏菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌感染效果较好。,联用抗生素的机理（2）,6. 重视抗生素的PAE和MIC,PAE：抗生素后作用MIC：最低抑菌浓度（图）,抗菌药浓度,大于MIC的时间 （TMIC）,MIC,时间,TMIC是血药浓度维持在最低抑菌浓度以上的时间,药物：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素。 定义：当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，达到最大的杀菌效应，即杀菌作用取决于血药浓度的高低，故此类药
39、物应用原则是将其浓度尽可能提高到允许的最大限度。,浓度依赖性抗生素,首次接触效应(first exposure effect)。 较长PAE，这类药物临床疗效的关键是提高药物 浓度，所以给药的关键是剂量，较宽的用药间隔 是合理的，给药间隔也逐渐转向一天一次疗法。 (3)药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应 进行血药浓度监测，以保证其安全性。,浓度依赖性抗生素特点,- 浓度依赖性抗生素，一日给药一次的疗效与一日2次静点疗效相同；- 耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关；- 只有6岁以上可选用氨基糖甙类抗生素？,浓度依赖性抗生素：氨基糖甙类,时间依赖性抗
40、生素（1）,- 药物：-内酰胺类等。 - 特点： 当4MIC时，杀菌效应达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。 无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。,- 应用时间依赖型抗生素，要求考虑其持效时间： 持效时间超过MIC的半衰期时间药物的PAE时间- 应用时间依赖型抗生素，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度。,时间依赖性抗生素（2）,- 采用延长其排出的药物： 泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin） 艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid） - 低剂量多次给药； - 持续静脉给药；
41、- 选用长半衰期而作用相等的内酰胺类抗生素 - 先静滴后口服同类抗生素（序贯治疗）。,延长-内酰胺类抗生素血药浓度的方法,时间+浓度依赖性抗生素, 包括碳青霉素类、万古霉素、大环内酯类和克林霉素； 杀菌作用主要取决于药物浓度超过MIC的时间； 有一定的PAE，故用药间隔可以适当延长。,7.熟悉新生儿抗生素代谢特点, 肝脏酶系统的发育尚未完善，影响抗生素的体内代谢； 细胞外液容积较大，药物排泄较慢，药物半衰期延长； 血浆白蛋白水平和与药物的结合能力低，血液和组织中游离药物浓度增加； 胆红素可与某些药物竞争性结合白蛋白； 肾小球滤过和肾小管分泌功能较差，对某些抗生素的清除率低。,耐药细菌的防治对策
42、,耐药机制：细菌产生灭活抗生素的酶,-内酰胺酶青霉素耐药青霉素酶头孢类耐药ESBLs酶抑制剂耐药AmpC型酶碳青霉烯耐药金属酶金葡耐药耐甲氧西林酶MRSA对万古耐药PBPs亚类,非-内酰胺酶氯霉素：乙酰转移酶、核苷转移酶;氨基糖苷类：纯化酶、磷酸转移酶、腺苷转移酶、乙酰转移酶;氟喹酮类：DNA旋转酶A、B亚基;大环内酯类：乙酰转移酶。,耐药机制：细菌产生灭活抗生素的酶,已超过300种 1990年Ambler根据酶分子结构的不同分为A、B、C、D四型： A、B、D类酶活性基团是丝胺酸；C类酶的活性基团是锌。其中A、D类酶可被内酰胺酶抑制剂所抑制。 1995年Bush将内酰胺酶分为四型：其中重要者
43、为和型,内酰胺酶,由染色体介导的AmpC型酶由阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷氏菌等产生。 由质粒介导的AmpC型酶由肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。,型酶：AmpC酶（1）,AmpC型酶能使广谱头孢菌素、广谱青霉素和氨曲南等都失去抗菌活性。 AmpC型酶不能被内酰胺酶抑制剂所抑制（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦），由这种耐药菌引起的感染，病死率很高。 AmpC型酶可被第四代头孢菌素和碳青霉烯类抑制。,型酶：AmpC酶（2）,型酶是由质粒介导的ESBLs，包括TEM-1、2和SHV-1的变异体等8个亚型 TEM从一个病人的大肠杆菌中分离到的耐药酶63种 SHV硫化氢抑制剂酶41种 OXA苯唑青霉素水解酶12种 CTX-M=17种 PSE假单胞菌相关酶133种 主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌属和沙门属产生。,型酶：ESBLs（1）,ESBLs作用于大多数青霉素、第1-3代头孢菌素和单环类（氨曲南），使其水解，失去抗菌活性。第四代头孢菌素和碳青霉烯类不受该酶作用。ESBLs能被内酰胺酶抑制剂（克拉维酸和舒巴坦）所抑制。ESBLs可将耐药质粒可以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌都产生耐药性。,
