1、多重耐药环境下，碳青霉烯类药物的临床定位,主要内容,1,2,多重耐药(MDR)现状及治疗策略,碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用,产ESBL肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单胞菌感染,KPC感染,MDR致病菌的定义,MDR (multidrug resistance,多重耐药)对3类抗生素耐药XDR (extensive drug resistance,广泛耐药)所有抗生素耐药对除1或2种(粘菌素或替加环素)外的PDR (pandrug resistance,泛耐药)对所有抗生素耐药,Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,我国院
2、内感染的主要耐药菌：产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属,G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329,产ESBL大肠埃希菌,产ESBL肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属*,铜绿假单胞菌*,检出率(%),*在G-菌中的检出率,MDR菌感染显著增加患者死亡风险,Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resist
3、ance.2013(1)123130.,产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001),死亡风险因素(RR),一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析,患者相关的存活概率,随访时间(天),一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01),患者存在以下高危
4、因素长期住院(14天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气,考虑可能存在MDR感染风险,首先考虑产ESBL菌株感染,既往接受头孢菌素治疗,既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发,既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等,鲍曼不动杆菌定植,考虑铜绿假单胞菌感染,根据患者临床表现/体征评估,鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见,关注MDR风险，从容应对多重耐药,MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗,中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13,主要内容
5、,1,2,多重耐药(MDR)现状及治疗策略,碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用,产ESBL肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单胞菌感染,KPC感染,产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗,1.中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物,敏感率(%),N=651,N=477,N=402,N=635,N=203,N=1
6、48,N=140,N=192,2009年度Mohnarin耐药监测：血标本来源,亚胺培南敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率60%,碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高,碳青霉烯类对产ESBL菌活性最强,与头孢菌素类、氨基糖苷类、-内酰胺酶抑制剂等相比，碳青霉烯类药物对产ESBL菌株活性最强,敏感率,Zakariya Al Muharrmi et al. Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.,碳青霉烯类对产ESBL菌始终保持强大抗菌活性,SMART研究显示：产ESBL大肠埃希菌对亚胺培南和厄他培南的敏感率最高,一项全球性大型耐药监测，入选2002-
7、2010年的30840株来自腹腔内感染大肠埃希氏菌的临床分离株，监测厄他培南对大肠埃希菌的体外抗菌活性,Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8,哌拉西林/他唑巴坦,碳青霉烯类显著降低患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1,病死率(%),83%,(n=42),(n=29),1.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.
8、,使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%,病死率,4/11,碳青霉烯类单药治疗,1/27,喹诺酮单药治疗(环丙沙星),-内酰胺酶抑制剂复合制剂,2/4,头孢菌素单药治疗,2/5,未使用适当抗菌药物治疗,7/11,产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象,即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/
9、-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实,无论经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低,Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301,小 结,碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌产ESBLs肠杆菌的首选单药治疗药物。,主要内容,1,2,多重耐药(MDR)现状及治疗策略,碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用,产ESBL肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单
10、胞菌感染,KPC感染,针对MDR鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染,泰能 +,氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平-内酰胺类,泰能联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应,Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,以亚胺培南为基础的联合治疗对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳,碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优,亚胺培南+多粘菌素,美罗培南+舒巴坦,美罗培南+多粘菌素,舒巴坦+多粘菌素,30/30,21/30,22/30,16/30,J Med Asso
11、 Thai 2010; 93(2):161-71,碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染死亡率,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),死亡率 (%),Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：无论何种方案，亚胺培南皆是必不可少的药物,碳青
12、霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用,Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,热病鲍曼不动杆菌感染：如果亚胺培南敏感，则首选亚胺培南,1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339,碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用,亚胺培南与阿米卡星联合
13、50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journ
14、al of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性,碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强,C38菌株,Log菌落数 CFU/mL,时间(h),C50菌株,Log菌落数 CFU/mL,时间(h),GC:细菌生长对照组; AMK:阿米卡星; ETP:厄他培南; IPM:亚胺培南; MEM:美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性,Le J,et al. J Clin Med R
15、es.2011 May 19;3(3):106-10.,含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染显著降低死亡率,在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案,6/31,22/72,死亡率%,Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,治疗失败率(%),3/36,18/63,5/21,10/
16、36,34/72,32/59,A：2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当,A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。,产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类,一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效,5/14,双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长,体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南MI
17、C，4mg/mL),对照组,厄他培南单药,多利培南单药,多利培南联合厄他培南,时间(h),给药方案,D 2g q8h,D 2g q8h+E 1g q24h,D 2g q8h+E 2g q24h,D：多利培南；E：厄他培南,24小时内Log CFU/mL变化,多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较,P 0.008,P 0.006,Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(6):3002-4.,小 结,鲍曼不动杆菌：如果亚胺培南敏感，首选亚胺培南，如果不敏感，可选择以亚胺培南为基础的联合
18、治疗铜绿假单胞菌：可选择碳青霉烯类联合治疗产KPC细菌：以碳青霉烯类为基础联合治疗,以亚胺培南为基础的经验性治疗，可解决临床常见的耐药菌感染问题,亚胺培南,肠杆菌科(耐药: ESBL, AmpC, MDR),鲍曼不动杆菌,铜绿假单胞菌,厌氧菌或其它细菌,CRAB,CRPA,舒巴坦Cefoperazone- or ampicillin-),多黏菌素,磷霉素,环丙沙星,Extended coverage,Synergy resistance,阿米卡星,替加环素,利福平,+,KPC,对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和KPC感染，碳青霉烯类药物是基础联合治疗药物,此外，在治疗MDR感染时应注意碳青霉烯的给
19、药剂量和方案,厄他培南针对肠杆菌科和葡萄球菌属MIC值为4mg/l,厄他培南的血药浓度高于4mg/l的时间约18hr，除以给药间隔24小时，得出%TMIC约75,1类碳青霉烯(厄他培南)一天1g给药一次,厄他培南作为一线治疗推荐一天1g给药一次,2类碳青霉烯(亚胺培南)治疗MDR感染的给药剂量为1g q6h-8h,热病推荐亚胺培南治疗成人铜绿假单胞菌感染的给药剂量为1g q6h-8h专家共识推荐亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量为500mg q6h 1g q6-8h,1.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Dise
20、ases.2010; 51(1):79843.泰能(注射用亚胺培南西司他丁钠)说明书,1g泰能 1g亚胺培南,产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL细菌感染：碳青霉烯单药治疗显著降低死亡率，是首选药物鲍曼不动杆菌感染：以碳青霉烯为基础的联合治疗铜绿假单胞菌感染：以碳青霉烯为基础的联合治疗KPC感染：含碳青霉烯联合方案疗效更佳；双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长,总 结,多重耐药时代，碳青霉烯类药物是经验性治疗重症感染的基础用药,对于危急患者，限制以仿制药替换原研药,美国家庭医师学会在1998年年会上公布
21、了“针对仿制药的白皮书”，强调随意改换药物的危险性10。“在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的+ /-20%。” 因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。 “很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研药厂的药物，故认为不具有生物等效性。”仿制药只是复制了原研药的主要成份的分子结构，而原研药中其他成份的添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异。 “对于危急患者、危急情况下用药、危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换。 “在急救患者时，尽可能使用原研药”。,10.源自美国家庭医师学会，转载自http：/ Intensive Care Med. 20
22、08 January; 34(1)： 1760.,对于危急的严重感染患者,没有机会允许犯错11,静脉注射用抗生素制备方法比较,干燥混合,喷雾干燥,冷冻干燥,超临界流体技术,便宜简单耗时少,最大问题是不溶性颗粒物,生产成本居第2位,药物需要对热稳定、在溶液中稳定,相对复杂、昂贵、耗时,将药物溶解在共溶剂中，然后进行加热蒸发,与干燥混合相比，不溶性颗粒物产生较少,将药物真空冷冻、升华干燥,药物粉末快速溶解，不溶性颗粒物产生极少,最昂贵的方法,复杂、昂贵、耗时,将药物溶解在超界流体中 (CO2),均一、纯度高，不溶性颗粒物产生极少,适用于对热不稳定、在溶液中不稳定的药物,对药物无限制,Data on
23、 file,将亚胺培南/西司他丁溶解在超临界流体CO2中，通过喷雾得到注射用干粉,1.Satish P and Navneet P. Int. Pat. No. WO 2004/056341 A1. Process for preparing pharmaceutical formulations using supercritical fluids. 8 July 2004. 2.刘辉等。药学学报， 2006, 41 (12) ： 1123 - 1129,泰能超细化处理，不溶性颗粒物少,有利于微血管分布,这项超临界流体技术的专利(WO/2004/056341) 适合用于两种有效成分混合的药物
24、，特别是抗感染药物干粉的制备，这些药物中包括亚胺培南/西司他丁1,备注：超临界流体（ CO2 ）技术制备药物，将药物超细化处理，药物粒径大小均一， 避免了传统抗生素制备中有机溶剂的使用，无污染，不溶性颗粒物极少，有利于微血管分布2,泰能通过超临界流体技术制备,control filter,filter 24,filter 34,filter 44,Tienam,空白,泰能与仿制品杂质颗粒的比较,污染微粒影响受损微循环功能1,污染微粒对于正常组织无影响-左污染微粒对于的损伤微循环可造成FCD的减少-右微循环损伤会进一步降低药物的组织浓度,A: 原研药 B：仿制1 C：仿制2左： 正常横纹肌组织 右：损伤后横纹肌组织FCD:功能性毛细血管密度,1. Lehr JB etal. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 514520, 2002,组织学依据1,毛细血管中可见微粒阻塞,1. Lehr JB etal. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 514520, 2002,多重耐药时代，原研碳青霉烯类药物是经验性治疗重症感染的基础用药,谢谢！,
