1、系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE),附一院内二科 任豪,讲授主要内容,概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗,SLE是表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病SLE患者血清具有以抗核抗体为主的多种自身抗体以病情缓解和急性发作交替为特点SLE好发于2040岁的育龄女性，男:女=1:7-9我国的患病率为1/1000,概 述,确切病因未明，与多种因素有关：遗传环境因素雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9,病 因,遗传,流行病学：近亲发病率5%-13%；同卵双胎发病率5-10倍于异卵双胎;不同人种发病率有差异：有色白
2、人;存在易感基因，是个多基因病；基因位点与自身抗体的类型有关:HLA-DQB1与dsDNA有关；HLA-DQW6与抗Sm抗体有关。,环境因素,紫外线照射皮肤上皮细胞凋亡上皮细胞核DNA解聚自身抗原（胸腺嘧啶二聚体） 自身抗体引起光敏感紫外线波长290-320nm，可透云层和玻璃含芳香族胺或联胺基团的药物可出现狼疮样症状：肼苯达嗪、异烟肼、青霉胺等（需慎用）含补骨脂素的食物（芹菜、无花果等）、药物（四环素、磺胺）可增强光敏感的潜在作用感染（病毒）,发病机制,易感者,紫外线,病原体,免疫耐受性减弱,发病机制,内、外因素的作用导致机体免疫功能紊乱，自体免疫耐受减弱，在活化T细胞的刺激下，B细胞产生多
3、种自身抗体。 通过致病性自身抗体（如抗血小板抗体、抗磷脂抗体等）；致病性免疫复合物（因免疫复合物形成过的质和量异常、免疫复合物清除障碍等）；T细胞及NK细胞功能异常，对CD4+T细胞的抑制减弱。最终导致血细胞及组织损伤。,病理,主要病理改变：炎症反应和血管损伤结缔组织的纤维蛋白样变性（免疫复合物及纤维蛋白构成的嗜酸性物质沉积于结缔组织）结缔组织的基质粘液性水肿坏死性血管炎,病理,特征性改变（阳性率不高）苏木紫小体（细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块）洋葱皮样改变（小动脉周围显著向心性纤维增生） 免疫荧光：免疫球蛋白和补体沉积,WHO将狼疮肾炎的肾小球病变分六型：正常或轻微病变型（I型）系膜病变型
4、（II型）局灶增殖型（III型）弥漫增殖型（IV型）膜性病变型（V型）肾小球硬化型（VI型）,临床表现,1、全身症状：发热、疲倦、体重下降等2、皮肤黏膜：80患者在病程中出现皮疹颊部蝶形红斑，最具特征性盘状红斑指掌部或甲周红斑,光过敏(photosensitivity)网状青斑（livedo reticularis）口腔无痛性溃疡(oral ulcers)脱发（alopecia）雷诺现象(raynauds phenomenon),与SLE相关的特殊皮肤类型： 亚急性皮肤型红斑狼疮 subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE 皮疹广泛，位于暴露部位，病
5、变浅表，呈对称性， 有时可形成疱状或大疱状，愈合不留瘢痕 深层脂膜炎型 panniculitislupus profundus 较少见，累及真皮深层及皮下脂肪层 不累及表皮，表现为皮下结节,病变坚实，可有压痛。,3、浆膜炎：胸腔积液、心包积液4、肌肉骨骼 关节痛、红肿，股骨头坏死 肌痛，肌炎5、狼疮肾炎（lupus nephritis, LN) 约75患者有LN的临床表现，尿异常、氮质血症、肾性高血压、尿毒症 表现为慢性肾炎型、肾病综合征型，偶可为急进性肾炎型,6、心血管 心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变 可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭 7、肺35%患者有双侧中小量胸腔积液狼
6、疮性肺炎肺间质性病变肺动脉高压,8、神经系统 神经精神狼疮（neuropsychiatric lupus，NP） 提示SLE病情活动 病变累及脑表现头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍; 幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状 脊髓、周围神经均可受累,9、消化系统 消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关 约30%患者有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等 约40患者血清转氨酶升高，少数并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻,10、血液系统 贫血：见于60%的活动期SLE，10%为AIHA，Coombs试验阳性 白细胞减少：40%患者，抗中性粒细胞胞浆抗体可能阳性 血小板减少：20%患者，抗血小板抗体阳性 轻中
7、度淋巴结肿大：20%患者，病理示淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎 脾大：15%患者11、眼：约15%患者有视网膜血管炎；血管炎可累及视神经,抗磷脂综合征 (antiphospholipid antibody syndrome, APS),临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，血清抗磷脂抗体阳性 APS出现在SLE者为继发性APS,干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS）,SS主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性炎症，分为原发性和继发性 约30%的SLE患者有继发性SS，表现为口、眼干燥，腮腺肿大，抗SSA（+），抗SSB（+）,实验室和其他检查,
8、血常规异常尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿素氮，肌酐血沉增快,（一）抗核抗体谱 1.抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA） ANA是筛选结缔组织病的主要试验,见于几乎所有的SLE患者，特异性低 2. 抗dsDNA抗体 诊断SLE的标记抗体之一 多出现在SLE的活动期,自身抗体,3. ENA抗体（1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99， 敏感性25。阳性不代表疾病活动性（2）抗RNP抗体：阳性率40,往往与雷诺现象及肌炎有关（3）抗SSA(Ro)抗体：往往出现在SCLE、SLE合并干燥综 合征及新生儿红斑狼疮
9、的母亲（4）抗SSB(La)抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同（5）抗rRNP抗体（抗核糖体P蛋白抗体）：阳性说明病情活动，提示有NP狼疮或其他重要内脏的损害,（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等（三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，Coombs试验阳性，抗血小板相关抗体 抗神经原抗体多见于NP狼疮（四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体pANCA,补 体,常用的有总补体（CH50）、C3、C4的检测 C3下降是SLE活动的指标之一 C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现,一、狼疮带试验(LBT)：LBT：免
10、疫荧光法检测沉积于真皮和表皮间之间的免疫球蛋白；阳性与阴性的意义：阳性率50，可出现假阳性和假阴性：取材的部位：腕上方的正常皮肤。,狼疮带试验阳性,病理检查,二、肾活检病理 对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值,LN 的免疫病理表现,X线及影像学检查,X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害 超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断,多浆膜腔积液,1.颧部红斑 (Malar rash)2.盘状红斑 (Discoid rash)3.光过敏 (Photosensitivity)4.口腔溃疡 (Oral ulcers)5.关节炎 (Arthritis)
11、6.浆膜炎 (Serositis)7.肾病变 (Renal disorder)8.神经系统病变 (Neurologic disorder)9.血液系统异常 (Hematologic disorder)10.免疫学异常 (Immunologic disorder)(与1982年诊断标准的区别是此项中将狼疮细胞阳性改为APL阳性) 11.抗核抗体阳性 (Positive antinuclear antibodies),如果11项中有4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。其特异性为85，敏感性为95%,SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）,诊断标准,2009 SLI
12、CC（国际协作组）修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准,临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次 4000/mm3） 或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3）11.至少一次血小板减少(100,000/mm3),免疫学标准1.ANA高于实验室
13、参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围）3.抗sm阳性4.抗磷脂抗体 狼疮抗凝物阳性梅毒血清学试验假阳性 抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度 抗2 糖蛋白1阳性5.低补体低C3低C4低CH506.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性,患者如果满足下列条件至少一条，则归类于系统性红斑狼疮：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准 。在入选的患者中应用此标准，较ACR标准有更好的敏感性(94% vs. 86%)，并与ACR标准有大
14、致相同的特异性(92% vs. 93%)，同时明显减少误分类(p=0.0082)。,鉴别诊断,需与各种皮炎、癫痫病、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、药物性狼疮、类风湿关节炎及其他结缔组织病等进行鉴别。,SLE病情的判断,疾病的活动性 常用SLE疾病活动指数（SLEDAI）进行评估疾病的严重性 依据受累器官的部位和程度，伴心、脑、肾等主要脏器受累，发生AIHA或血小板减少伴出血倾向时表明病变严重 并发症 感染、高血压、糖尿病等合并症使病情加重,SLEDAI评分：抽搐（8分）精神异常（8分）脑器质性症状（8分）视力下降（8分）颅神经受累（8分）狼疮头痛（8分）脑血管意外（8分）血
15、管炎（8分）关节炎（4分）肌炎（4分）管型尿（4分）血尿（4分）蛋白尿（4分）脓尿（4分）新出皮疹（2分）脱发（2分）口腔溃疡（2分）补体降低（2分）抗dsDNA阳性（2分）发热（1分） 血小板减少（1分）白细胞减少（1分） 前10天内总分10分疾病活动,治 疗,早期诊断、早期治疗，个体化治疗 治疗原则：疾病活动且病情重的患者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗处理难控制的病例,抢救SLE危重症处理或防治药物副作用,心理治疗，使患者对疾病建立乐观情绪急性活动期要卧床休息避免诱发因素和刺激 药物，阳光曝晒和紫外线照射 注意避孕，防治感染,1.一般治疗,2.糖皮质激素（glucoco
16、rticoid, GC）,根据病情以及对激素的反应行个体化使用 不甚严重的患者： 糖皮质激素剂型：泼尼松或甲泼尼龙； 给药途径：口服； 起始剂量：泼尼松0.5-1mg/kg体重； 减药时间：病情稳定后2周或疗程8周内； 减药速度：开始每1-2周减原剂量的10%，减至0.5mg/kg后速度更慢； 理想维持剂量：泼尼松每日10mg。,重症患者： 糖皮质激素剂型：甲基强的松龙；给药途径：静脉冲击；起始剂量：泼尼松500-1000mg/天；冲击时间：3天，必要时1周后可重复冲击后治疗：同上述病情不甚严重的SLE患者；理想维持剂量：泼尼松不超过10mg/天。,不良反应 如向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱
17、发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等，应密切监测 常用激素的等效剂量 泼尼松5mg、甲泼尼龙4mg、地塞米松0.75mg 大剂量激素联用免疫抑制剂治疗412周，激素在病情允许情况下，宜尽快减小剂量,3.免疫抑制剂,较严重的SLE，应用大剂量激素联合免疫抑制剂，更好地控制SLE活动，减少SLE暴发，减少激素； 应监测免疫抑制剂的副作用。,（1）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） CTX冲击疗法，每次剂量1016mgkg，每24周1次，6次后，改为每3个月1次，至活动静止后1年 副作用:胃肠道反应、脱发、肝损害及骨髓抑制等，当血白细胞3109L时，暂停使用,（2）硫唑嘌呤（aza
18、thioprine） 疗效不及CTX好，适用于中等严重病例，脏器功能恶化缓慢者，剂量每日口服2mgkg （3）环孢素（cyclosporin） 大剂量激素联合免疫抑制剂使用412周，病情仍不改善，应加用环孢素，每日5mgkg，分2次服，3个月后渐减量，维持治疗，注意肝、肾损害,（4）吗替麦考酚酯 (mycophenolate mofetil，MMF) 可与激素，或其他免疫抑制剂同时应用 （5）羟氯喹(hydroxychloroquine) 对皮疹、关节痛及轻型患者有效，久服可能对视力有影响（6）雷公藤总甙(tripterygium Glycosides) 有一定疗效，不良反应较大，如对性腺的毒
19、性（7）甲氨蝶呤,IVIG静脉注射适用于某些病情严重而体质极度衰弱者或（和）并发严重感染者每日0.4g/kg，静脉滴注，连用35天,4.大剂量免疫球蛋白,轻型：以皮损和(或)关节痛为主，可选用羟氯喹(或氯喹)，辅以非甾体抗炎药。无效应尽早服用激素，每日泼尼松0.5mg/kg。一般型：有发热、皮损、关节痛及浆膜炎，并有轻度蛋白尿者，泼尼松，每日0.5mg1mg/kg。重型：伴心、脑、肾等脏器受累，发生溶贫或血小板减少伴出血倾向时，泼尼松每日1mgkg或甲泼尼龙冲击疗法，同时免疫抑制剂治疗。缓解期：每日晨服泼尼松7.5mg。,药物治疗方案,狼疮危象的治疗（一）,甲基强的松龙：0.5-1.0加入5G
20、S250ml ivgtt(1-2h) 3d 常见副作用：头痛、失眠、血压升高、高血糖等 严重副作用：感染、上消化道出血、水钠潴留、诱发高血压危象、精神症状等,狼疮危象的治疗（二）,静脉大剂量丙球：可明显提高治疗成功率 1) 对SLE具有免疫治疗作用；2) 非特异性的抗感染作用 用法：0.4kg/d *5d对症治疗,特殊治疗,血浆置换：用于重症、多种治疗无校的患者，可暂时迅速改善病情。干细胞移植:免疫重建，可以是传统免疫抑制治疗无效的患者病情缓解，但移植后可复发，远期疗效未确定。生物制剂：生物制剂:作用于自身免疫的不同环节（如干扰细胞因子、阻断T-B细胞作用、减少B细胞、抑制补体活化等），目前报
21、道有抗CD20单抗（美罗华）和CTLA-4。生物制剂可能是SLE治疗的新途径，但缺少大规模长期用药研究的报道。,SLE与妊娠,SLE具备下列条件者能够安全妊娠 没有中枢神经系统、肾或心脏损害停用免疫抑制剂3月以上，仅小剂量泼尼松维持，病情缓解半年以上密切监测,非缓解期SLE易流产、早产或死胎妊娠可诱发SLE活动，特别在妊娠早期和产后6周有习惯性流产病史或抗磷脂抗体阳性者，妊娠时应服低剂量阿司匹林（50mg/d）激素通过胎盘时被灭活（但地塞米松和倍他米松例外），不会对胎儿有害，妊娠时及产后一个月内均可按病情需要给予激素治疗产后避免哺乳,狼疮性肾炎,（1）发生情况：SLE肾脏累及发生率100%，最
22、常见、严重的临床损害，SLE慢性期的主要死因之一。（2）发病机制：肾脏内有循环免疫符合物或/和原位免疫符合物沉积，介导炎症反应，导致肾脏损伤。（3）病理：SLE肾炎分肾小球肾炎分I-型，病变进展或适当治疗后肾病理类型可以改变。（4）临床表现：无症状或蛋白尿或肾病综合征或肾炎综合征表现，晚期为尿毒症。（5）辅助检查：见SLE辅助检查，其中肾活检病理改变及活动性评价对诊断、治疗、预后判断有较大价值。（6）诊断和鉴别诊断：确诊SLE患者狼疮肾炎不易误诊，但肾损害患者需除外其继发于SLE。,狼疮肾炎的分型：正常或轻微病变型（I型）系膜病变型（II型）局灶增殖型（III型）弥漫增殖型（IV型）膜性病变型
23、（V型）肾小球硬化型（VI型）,（7）治疗：轻度肾损害（病理-型）：对症+控制肾外SLE治疗；型：小剂量糖皮质激素+CTX；严重者治疗同型狼疮肾炎；型：无症状蛋白尿且肾功能稳定者控制肾外狼疮，肾病综合征者大剂量糖皮质激素+细胞毒药物；型：近期肾功能显著恶化者甲泼尼龙冲击（每天15mg/kg3天），联合CTX或环孢素或吗替麦考酚酯治疗。（8）预后：狼疮肾炎能缓解但易复发。早期发现并予合理的糖皮质激素+细胞毒药物联合治疗，可明显改善预后。狼疮肾炎10年存活率已提高到80-90%。,预 后,生存率 5年约85%，10年约75%，20年约68%有下述者预后差 血肌酐已升高；高血压；心肌损害伴心功能不全；严重NP狼疮死亡原因 死于SLE本身病变者约占半数。最常见的是肾衰竭、脑损害和心力衰竭。死于SIE并发症者亦约占半数，主要是感染,
