1、早产儿念珠菌感染,上海交通大学医学院附属新华医院朱建幸,提要,简要背景流行病学资料和主要菌株发病危险因素临床特征和预后预防和治疗,简要背景,危重和疾病早产儿存在许多危险易感因素，真菌特别是念珠菌比较易定植最常见临床念珠菌感染类型 念珠菌败血症/candidemia 侵袭性念珠菌病/invasive fungal candidiasis 中枢神经系统念珠菌感染CNS candidiasis几乎所有脏器均可受累血液,神经系统, 脑膜, 脏器间质,大脑, 肾脏, 眼睛, 骨骼和关节, 多脏器受累死亡率高且存活者留有包括神经发育损害的后遗症,Pappas PG, Kauffman CA, Andes
2、D, et al. Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48 (5):503-35.2. Faix RG, Chapman RL. Central nervous system candidiasis in the high-risk neonate.
3、Semin Perinatol. 2003 Oct;27(5):384-92.3. Moreira ME. Controversies about the management of invasive fungal infections in very low birth weight infants J Pediatr (Rio J). 2005 Mar;81(1 Suppl):S52-8.,流行病学资料,发病率/流行率 念珠菌败血症累积发病率: 7% 出生体重 1,500 g 新生儿侵袭性念珠菌病: 1% Pediatrics. 2006;117:8492ELBW中更为常见生后72 h 血
4、或CSF培养念珠菌阳性率 6.9% Pediatrics 2006 Jan;117(1):84 ELBW念珠菌感染率：7%-20% Curr Opin Infect Dis 2007 Dec;20(6):592ELBW念珠菌感染率：9% Pediatrics 2010 Oct;126(4):e865年发病率: 4.39/100,000新生儿Australia，2001-2004; 97%病例诊断为住院新生儿 Pediatrics 2009 May;123(5):1360总体发病率: 15病例/10,000 住院新生儿 (95% CI: 13-16/ 10,000) Clin Infect Di
5、s 2007 May 1;44(9):1187,流行病学资料,2010 意大利资料: 6 NICUs 监测: 总发病率：1.3%, n=1597VLBW 4%, n= 248ELBW 4.7% , n= 171LBW 0.2%,J prev med hyg 2010; 51: 125-130,流行病学资料,中国NICUs多中心调查资料20092011，发病率,H P Xia, X Y Zhou, J X Zhu, et al. Multi-center clinical survey of Candida infection in the NICUs in the three years du
6、ring 2009 to 2011 in China;Pediatric Infectious Disease Journal. (Revised and Accepted.),主要菌株,Australia, 年龄 1 月,Pediatrics 2009 May;123(5):1360,主要菌株,中国NICUs多中心调查资料 20092011，主要菌株,multiple candida cases: 5,H P Xia, X Y Zhou, J X Zhu, et al. Multi-center clinical survey of Candida infection in the NICU
7、s in the three years during 2009 to 2011 in China;Pediatric Infectious Disease Journal. (Revised and Accepted.),发生念珠菌感染的独立危险因素,ELBW 队列研究: US NICHD, 1998 9月至2001 12月, n= 320 (7%) / 4,579, 生后3d进展为念珠菌感染念珠菌培养阳性: 血液; 307 , CSF: 27多元回归分析结果的独立危险因素：,Pediatrics 2006 Jan;117(1):84,发生念珠菌感染的相关危险因素,前瞻性ELBW队列研究,
8、n=137 (9%) / 1,515, US与侵袭性念珠菌感染相关危险因素,Pediatrics 2010 Oct;126(4),发生念珠菌感染的危险因素:预见因素,Pediatrics 2010;126;e865,相关危险因素,中国NICUs多中心调查资料 20092011,H P Xia, X Y Zhou, J X Zhu, et al. Multi-center clinical survey of Candida infection in the NICUs in the three years during 2009 to 2011 in China;Pediatric Infec
9、tious Disease Journal. (Revised and Accepted.),临床特征,出生后3天中一般无感染危险中枢神经受累一般于生后1周发生难以与败血症类似的非特异性表现鉴别全身状况快速恶化,2个新生儿队列的临床表现,1. Pediatr Clin North Am. 1988 Jun;35(3):543-63. 2. Semin Perinatol. 2003 Oct;27(5):384-92. 3. J Pediatr. 2005 Mar;81(1 Suppl):S52-8.4. Clin Infect Dis 2007 May 1;44(9):1187,临床特征,如出
10、现以下表现应怀疑神经系统受累局灶性神经功能改变 已诊断侵袭性念珠菌感染, 即使无神经系统表现CSF 检查 (微生物学/革兰染色) 和培养: 如确定全身念珠菌感染,即使无神经系统症状或体征4,579 ELBWs的队列样本研究显示：CSF培养阳性的婴儿有48% (13/27)的血培养阴性CT或MRI较B超更好提供影像结果与MRI比较CT确定钙化可能更可靠,临床特征,系列病例: n=27, 上海交大医学院新华医院20092011资料LBW: 25 (92.59%)，VLBW:19 (70.37%)，ELBW: 5 (18.52%)血培养阳性: 平均生后21.6d：26例 28d: 3例, 11.54
11、% CSF 阳性: n=7其他受累器官: 脑和脑膜: n=7，肺: n=1， 肝脏 (脓肿) : n=1 26例血培养由阳性至阴性: 19例平均在治疗后23d, 1例持续阳性但出院时临床改善 CNS 感染: 存活: 6/7 死亡: n=7 (25.93%, 放弃: 4),L Wang，JH Qian，ZJ He. et al. Clinical Characteristics of 27 Neonatess with Invasive Candida Infection. Journal of Chinese Applied Clinical Pediatrics. (accepted),临床
12、特征,新华医院资料临床与实验室特点:呼吸暂停: n=20, 喂养不耐受: N=15, GI 出血: n=13,BPC: n=23/27(85.19%): 在血培养阳性前5.58d (中位数) 19 例；CRP : n=16 (59.26%)，m=50.8mg/dl，max.120mg/dl凝血异常: n=19 (70.37%), 进展至 DIC: n=2血清1,3-D 葡聚糖: n=24 (92.31%，均值 861.76ng/dl; 在血培养阳性前: 9例 影像学检查: 头颅超声或 MRI 异常: n=13,L Wang，JH Qian，ZJ He. et al. Clinical Char
13、acteristics of 27 Neonatess with Invasive Candida Infection. Journal of Chinese Applied Clinical Pediatrics. (accepted),病例1: GA 31+3,生后15d 感染，MRI,治疗前,治疗1月后,临床特征,病例2: GA 29+5,生后23 d 感染，MRI,治疗2月后,临床特征,治疗前,临床特征,生后2d,病例 3: GA 30+2, 生后18d 感染，头颅超声,生后18d 感染时,临床特征,氟康唑预防性用药 : 20 例治疗疗程: 3周至12周两性霉素B脂质体（L-AmB）联
14、合氟康唑 : 12例单用氟康唑 : 11例氟康唑联合5-F胞嘧啶 : 1例卡泊芬净，L-AmB与氟康唑联合 : 1例,L Wang，JH Qian，ZJ He. et al. Clinical Characteristics of 27 Neonatess with Invasive Candida Infection. Journal of Chinese Applied Clinical Pediatrics. (accepted),ELBW患侵袭性念珠菌感染其死亡为配对未患儿的2倍OR: 2.2; 95% CI, 1.4-3.5患与未患念珠菌感染总死亡率的比较研究n=252/住院新生儿2
15、94,783回顾性队列研究ELBW死亡率: 26%(患儿) vs. 13 %(未患) , p 0.05ELBW回顾性队列研究n= 320/4,579 死亡率 32%ELBW 前瞻性队列研究：n=137/1,515, 2004-2007 死亡率 34%,Clin Infect Dis 2007 May 1;44(9):1187 Pediatrics 2006 Jan;117(1):84 Pediatrics 2010 Oct;126(4):e865,预后,预后,Pediatrics 2010;126;e865Pediatrics 2006 Jan;117(1):84,预后,Pediatrics
16、2006 Jan;117(1):84,预后,Pediatrics 2006 Jan;117(1):84,预防,Cochrane 2级 中等水平 证据: RCT氟康唑预防性用药: 早产儿 n=336, BW 3 days的 VLBW, n=384氟康唑 3 mg/kg 预防性应用作为常规中位数: ELBW: 8 剂; 较大儿: 5 剂,Pediatrics 2006 Apr;117(4):1243,治疗: 概述/IDSA指南,临床操作推荐:对所有无菌体液培养阳性新生儿行LP和扩瞳下眼底检查. (IDSA Grade B-III)如无菌体液培养持续阳性，做泌尿道、肝、脾的影像检查 (IDSA Gr
17、ade B-III) 强烈推荐拔除血管内置导管 (IDSA Grade A-II),XII. What Is the Treatment for Neonatal Candidiasis? Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):503-35.,
18、治疗: 概述/IDSA指南,药物疗法推荐: 抗真菌疗法应用:至少3 w两性霉素B脂质体两性霉素B 每天 1 mg/kg IV: 播散性念珠菌感染(IDSA Grade A-II) 两性霉素B脂质体 每天3-5 mg/kg IV: 如已排除泌尿道受累 (IDSA Grade B-II) 氟康唑 12 mg/kg 口服或 IV 每天1次: 为替代疗法 (IDSA Grade B-II)卡泊芬净：谨慎应用，仅在不能应用其他药物时 (IDSA Grade B-III)在侵袭性念珠菌感染高发病房，对出生体重 1,000 g的新生儿可预防性应用氟康唑 (IDSA Grade A-I),XII. What
19、Is the Treatment for Neonatal Candidiasis? Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):503-35.,抗真菌疗程,References:Neonatal Candidaemia and end organ
20、damage: Daniel K Benjamin. Pediatrics; 112; 3; sept 2003Neonatal Candidiasis and neurodevelopmental outcomes: Daniel K Benjamin. Pediatrics 2006;117;84-92Fluconazole Prophylaxis Manzoni P. Paediatrics 2006;117;22-32Treatment of neonatal candidiasis Pediatr Infect Dis J 15:1107-1112, 1996,R Jeenakeri
21、/ S Barr /R Barnes Management of systemic fungal infection in the newborn. March 2008,抗真菌药物选择,Cochrane 资料SR: 纳入1小样本试验比较氟康唑 vs.两性霉素B, n= 21, 新生儿 死亡率无显著差别 3级, 缺乏直接 证据，难治性侵袭性念珠菌感染 n=10, 足月儿 1, 早产儿 9治疗初用两性霉素B, 所有病例血培养阳性持续13-49 d应用卡泊芬净后3 至 7 d所有病例血培转为阴性,Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD003953. Pediat
22、r Infect Dis J 2004 Dec;23(12):1093,抗真菌药物选择,队列样本研究侵袭性念珠菌感染, n=136经验性抗真菌疗法:念珠菌阳性前1天或当天全身抗真菌药: n=38死亡或神经发育损害：经验性疗法 50% vs.非经验性疗法 64% (p 0.05, NNT 8, OR, 0.27; 95% CI, 0.08-0.86),J Pediatr 2012 Aug;161(2):264,双盲RCT: 应用卡泊芬净 vs.两性霉素B治疗 ELBW侵袭性念珠菌感染 卡泊芬净 : 2 mg/kg/day n=15, BW:851140两性霉素B :1 mg/kg/day n=1
23、7, BW:901137,抗真菌药物选择,抗真菌药物的耐药性,念珠菌菌株的耐药方式随时改变抗真菌药物的药敏加拿大分离菌株, n=342, 1999 台湾11所医院分离菌株, n=456, 2002两性霉素耐药从0.3%增加至 2.2%氟康唑耐药从8.8% 下降至2.2% 光滑念珠菌对氟康唑不敏感菌株增多, 1999年为20.8%至2002年为47.4%,BMC Infect Dis 2005 Nov 3;5:99,总结,Neonatal candidiasis is a serious infection especially in extremely low-birth-weight inf
24、ants and prophylaxis has been shown to be effective in preventing candidiasis in high-risk infants. Newer pharmacokinetic, safety and efficacy data for both older and newer antifungal agents are emerging in neonates, and these data may help us achieve more effective,致谢,夏红萍博士, PhD. MD. 新华医院新生儿科，分析和提供中国多中心调查数据王丽硕士研究生; 钱继红主任医师 PhD. MD. 新华医院新生儿科，提供新华医院病例资料和照片刘瑛主任,新华医院检验科副主任，临床微生物实验室主任，及其同事，提供微生物检验结果和照片新华医院新生儿科谢利娟，其他同事,Correspondence to：Departmentof Neonatology ,Xinhua Hospital Shanghai Jiaotong University School of MedicineTel：021 25078302（O）Email: ,Thanks For Your Attention,
