1、乙、丙、丁型病毒性肝炎诊断标准及病毒性肝炎诊疗进展,流行病学,全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者。我国是世界上HBV感染最为严重的国家之一，其绝对感染者为世界各国的首位目前我国HBsAg携带率7.18% ，估计约有9300万余人口为HBsAg携带者，人群乙肝抗体阳性率为50.09%(2006年全国流行病学调查)HBV携带者有增加进展为肝硬化、肝失代偿性和肝细胞癌肿发生率的风险丙型肝炎病毒（HCV）是一个重大的公共卫生问题，是引起慢性肝炎的主要病因。估计全球有1亿8千万人感染HCV我国HCV感染率为3.2%，约3000万人群丙型肝炎抗体（抗-HCV）阳性，其中80%存
2、在病毒血症,乙型肝炎诊断原则和分类,诊断原则：乙型肝炎诊断依据流行病学资料、临床表现、实验室检查、病理学及影像学检查等进行初步诊断，确诊须依据血清HBV标志和HBVDNA检测结果诊断分类：乙型肝炎根据临床特点和实验室检查等分为不同临床类型，包括急性乙肝、慢性乙肝、乙肝肝硬化、乙肝病毒相关的原发性肝细胞癌等,乙型肝炎诊断标准（卫生部行标）,乙肝肝硬化及HBV相关的原发性肝细胞癌诊断标准（卫生部行标）,乙型肝炎鉴别诊断（卫生部行标）,1 . 同时须与其他肝炎病毒引起的病毒性肝炎、非嗜肝病毒引起的肝炎、药物性肝 炎、酒精性肝炎，自身免疫性肝炎，以及其他病因所致肝炎相鉴别。2. 乙肝和上述其他肝炎也可
3、合并发生。,慢性乙型肝炎和肝硬化分类（卫生部行标）,HBV感染使用的临床术语（1）,AASLD PRACTICE GUIDELINES Chronic Hepatitis B. HEPATOLOGY, September 2009，136,HBV感染使用的临床术语（2）,AASLD PRACTICE GUIDELINES Chronic Hepatitis B. HEPATOLOGY, September 2009，136,丙型肝炎诊断标准,诊断原则：依据流行病学资料、症状、体征和肝功能试验结果进行初步诊断，确诊丙型病毒性肝炎须依据HCVRNA检测区分急性、慢性丙型病毒性肝炎及丙型病毒性肝炎肝
4、硬化须根据明确的暴露时间、影像学及组织病理学检查结果,丙型肝炎诊断依据（卫生部行标） （1）,丙型诊断依据（卫生部行标） （2）,丙型肝炎诊断标准（卫生部行标）,丙型肝炎鉴别诊断,其他病毒性肝炎：其他病毒性肝炎临床表现和肝功能检查结果可以和丙型病毒性肝炎相似，鉴别诊断主要依靠相应的血清学和（或）病毒学检查阳性，而抗HCV阴性、特别是HCVRNA阴性丙型肝炎病毒感染后已被清除：HCV感染后自行恢复或经治疗后病毒已清除者，抗HCV可以长时间阳性，但反复检测HCVRNA均应为阴性自身免疫性疾病伴抗HCV阳性：一些自身免疫性疾病患者也可出现抗HCV阳性，但通常有多种自身抗体阳性，而HCVRNA始终阴性
5、，可以与丙型病毒性肝炎鉴别母婴抗HCV被动传输：母体的IgG型抗HCV可以通过胎盘进入到胎儿体内，因此6个月以内的婴儿抗HCV阳性并不一定代表HCV感染，应以婴儿HCVRNA阳性（出生2个月以后）作为其HCV感染的依据,急性和慢性HCV感染诊断和分析解释,丁型肝炎诊断标准,诊断原则：丁型病毒性肝炎的诊断须依据流行病学资料、临床表现和实验室检查（包括病毒学检查、肝功能检查等）进行综合诊断确诊须依据患者血清和（或）肝组织中HBV和HDV标志物的检测,丁型肝炎诊断依据（卫生部行标） （1）,1.流行病学史1.1既往无HBV感染史。6个月内接受过血及血制品、或有其他医源性感染HBV和HDV的可能性、生
6、活中同其他HBV感染者有密切接触（尤其是性接触）等。符合该病史者提示急性HBV与HDV同时感染的可能性1.2 既往有慢性HBV感染史。6个月内接受过血及血制品、或有其他医源性感染HDV的可能性、生活中同其他HDV感染者有密切接触（尤其是性接触）等。符合该病史者提示慢性HBV感染的基础上重迭急性HDV感染的可能性1.3既往HBV感染史不详，近期偶然发现HBV感染（无急性起病的临床表现），此类患者多为慢性HBV感染。如同时检出HDV感染，则亦多为慢性HDV感染，即慢性HBV感染重迭慢性HDV感染。但不能区分是HBV与HDV的同时感染转为慢性，抑或是慢性HBV感染的基础上重迭HDV感染,丁型肝炎诊断
7、依据（卫生部行标） （2）,2. 临床表现2.1乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适或隐痛、尿黄、眼黄等。急性患者可有肝脏肿大、触痛或叩痛；慢性患者可有脾大、肝掌、蜘蛛痣等2.2 HBV与HDV同时感染：成年急性HBV和HDV感染大多表现为自限性肝炎经过。急性丁型肝炎的症状体征与急性乙型肝炎的症状体征重迭出现，不能区分。如急性乙型肝炎患者有血清ALT和胆红素的双相升高，应怀疑为HBV与HDV的同时感染2.3 HBV与HDV重迭感染：慢性HBV感染者突然出现病情活动或加重，或迅速发展为重型肝炎，应考虑重迭感染HDV的可能性,丁型肝炎诊断依据（卫生部行标） （3）,3.实验室检测3.1肝功能
8、检测：血清ALT升高。3.2 HDV标志物检测3.2.1血清HDAg阳性。3.2.2血清HDV RNA阳性。3.2.3血清抗-HDV阳性。3.2.4血清抗-HDV IgM阳性。3.2.5肝组织HDAg阳性。3.2.6肝组织HDV RNA阳性。3.3 HBV感染标志物检测：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性。,丁型肝炎诊断（卫生部行标）,丁型肝炎鉴别诊断,因为HDV的感染表现为与HBV的同时感染或重迭感染，因此二者的临床表现亦重迭发生，不易区分HDV同其他病毒性肝炎和其他肝脏损伤性疾病的鉴别只能依赖HDV和HBV病毒指标的检测。符合HDV诊断标准，则诊断为丁型肝炎,肝衰竭分类,肝衰竭诊断（1）,
9、肝衰竭诊断（2）,肝衰竭诊断（3）,急性肝炎治疗（1）,疾病初期应卧床休息，尤其在症状明显时。 卧床休息可减轻患者的自觉症状，增加肝脏的血流量，有利于肝功能改善饮食应以易消化，低油腻的清淡食物，但食物中需含有的丰富维生素对症治疗，补充热量和维生素，适当应用护肝药物为宜。在病程中严密观察有无肝衰竭发生，恢复期定期随访有无慢性化,急性肝炎治疗（2）,护肝药物选用可因地制宜，就地取材，以退黄利胆为主，酌情选用12种药物常用的护肝药物包括 具有保护肝细胞膜作用的水飞蓟宾，甘草酸制 剂等； 有促进肝代谢解毒和抗氧自由基作用的还原性 谷胱甘肽，硫普罗宁等； 具有退黄作用的腺苷蛋氨酸，熊去氧胆酸，苦 黄注射
10、液等； 中成药有垂盆草冲剂，茵栀黄冲剂,慢性乙肝治疗（1）,慢性乙肝的治疗，降低血清病毒水平最为关键。其他的辅助治疗包括抗炎、护肝、抗纤维化和免疫调节等治疗 慢性乙性肝炎治疗目的是持续抑制HBV复制，延缓肝病进展。最终目标是防止肝硬变、肝衰竭和HCC的发生,已批准治疗慢性乙肝的抗病毒药物共有7种：,USFDA,SFDA,1991,1992,IFN -2b,1998,1998,拉米夫定,阿德福韦酯,2002,2005,2005,2005,Peg INF -2a,恩替卡韦,2005,2005,替比夫定,2007,2006,替诺福韦,2008,慢性乙肝治疗（2）,治疗对象：当前慢乙肝患者接受抗病毒治
11、疗并不是根治HBV，仅为有限的长期疗效。因此，在治疗前需要谨慎考虑到患者年龄、肝病的严重度、应答可能性和潜在的不良事件。因而，评估风险需要持续监察药物选择：在选择使用抗病毒药物治疗时，应考虑治疗上的安全性和有效性、药物耐药的风险、治疗价格（药物、实验检测和临床随访）、及给药方式的选择，对女性还应考虑到家庭组成干扰素治疗有明确疗程，核苷类似物治疗通常持续达到至一些治疗终点。之所以存在这种差异是由于干扰素具有免疫调节作用,获准治疗慢性乙肝药物的对比,慢性乙肝治疗的推荐（1）,慢性乙肝治疗的推荐（2）,AASLD PRACTICE GUIDELINES Chronic Hepatitis B. HE
12、PATOLOGY, September 2009，136,慢性乙肝治疗的推荐（3）,AASLD PRACTICE GUIDELINES Chronic Hepatitis B. HEPATOLOGY, September 2009，136,抗增生- 多种细胞类型,B 淋巴细胞增生,免疫调节- 免疫细胞增生, 分化, 激活,NK细胞激活,T淋巴细胞寿命延长,树突状细胞,肌肉,成纤给细胞,分化,抗病毒- 多种细胞类型,脂肪细胞,干扰素,抗新血管形成,干扰素治疗慢乙肝的作用机制,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,LAM ADV ETV L-dT TDF,A(n),有感染性的HBV颗粒,(-)-DN
13、A,有感染性的HBV颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物治疗慢乙肝作用机制,干扰素与核苷类似物比较,慢性乙肝抗病毒治疗应答的分类,核苷类似物治疗的耐药,长期核苷类似物治疗主要涉及的是选择性抗病毒耐药突变选择性核苷类似物耐药突变率与治疗前血清HBV DNA水平下降、抑制病毒的速度、治疗疗程和先前核苷类似物治疗药物有关目前批准用于乙肝治疗的核苷类似物中，在初次接受核苷类似物治疗的患者以拉米夫定耐药发生率最高，恩替卡韦和替诺福韦最低。 基因型耐药发生率差异与耐药突变检测方法的敏感性和被检测的患者群体有关,抗病毒耐药性的术语定义,乙肝病毒逆转录
14、酶区耐药置换,YMDD,F,C,E,D,B,A,G,Das J Virol 2001; Stuyver Hepatol 2001; Bartholomeusz Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004,替诺福韦耐药 (TDFr),rtA194T ？,1,抗病毒耐药HBV的处理,HBV和HDV混合感染,主要治疗终点是HDV复制的抑制，此时通常伴有ALT水平正常和肝活检炎症坏死减轻唯一获准用于慢性丁型肝炎治疗药物是IFN-。一项研究发现大剂量（9MU，每周3次）IFN-在病毒学、生化学和组织学应答率高于接受IFN-3MU
15、/每周3次和安慰剂尽管大多数患者有病毒复发，但接受大剂量IFN-治疗患者中10年后肝组织仍维持改善近期二项试验支持在慢性丁型肝炎中应用Peg-IFN-，一项研究显示加用利巴韦林并不能提高应答,HBV和HDV混合感染,在小规模患者中对拉米夫定进行评估，发现对抑制HDV复制上并无疗效拉米夫定和IFN-联合治疗与单用IFN-相比并不能提高应答率基于现有资料，大剂量IFN-（9MU，每周3次）或Peg-IFN-治疗1年对慢性丁型肝炎患者显现长期的有益性,慢性HCV感染的治疗,治疗目的是预防HCV感染的并发症及死亡。 目前推荐慢性HCV感染的治疗是Pega-IFN联合利巴韦林治疗关键是药物的适当剂量、适
16、宜的治疗持续时间和基因1型、2型和3型患者的不同方案的需要批准用以慢性HCV感染治疗的Pega-IFN有两种形式，治疗时这两种形式的Pega-IFN采用剂量是不同的,慢性HCV治疗抗病毒适应征,年龄18岁血清HCVRNA阳性肝活检示慢性肝炎伴显著纤维化（桥接纤维化或更高）代偿期肝病 (血清总胆红素3.4、血小板计算 75000 mm、无肝脏失代偿期肝病证据 (肝性脑病或腹水)血液及生化指数 (血红蛋白：男性13 g/dL、女性12 g/dL，中性粒细胞数1500 /mm 和血清肌酐1.5 mg/dL依从治疗意愿无禁忌症,慢性HCV治疗禁忌症,尚不能控制的抑郁症既往器官移植者（肾、心或肺部)自身
17、免疫性肝炎或由聚乙二醇IFN和利巴韦林激发的其他自身免疫情况尚未治疗的甲状腺疾病孕妇或不愿适当的避孕者严重高血压、心律衰竭、严重冠心病，尚无控制的糖尿病，慢性阻塞性肺病年龄2岁聚乙二醇IFN和利巴韦林过敏者,慢性HCV合适治疗,个体化治疗人群既往应用IFN有或无联合利巴韦林或聚乙二醇IFN 单药治疗失败者（无应答或复发） 日前使用违禁药物或饮酒者，但意愿参加戒毒药物活动 （如美沙酮程序） 或戒酒者。 但至少持续禁用6 个月肝活检显示无或轻度纤维化证据急性丙肝合并HIV感染年龄75 kg为1200 mg。疗程48周,HCV感染基因1型和4型推荐方案,对基因1型且病毒清除较慢者（即1224周HCV
18、RNA 转阴），疗程应延长至72周没有获得完全EVR者，24周应再次检测HCVRNA，若HCVRNA仍阳性，应停止治疗治疗48周至72周治疗结束且时HCVRNA检测阴性的基因1型患者，治疗结束后24周应再次检测HCVRNA，以评估有无持续病毒学应答,基因2型与3型HCV感染者的推荐治疗方案,聚乙二醇IFN联合利巴韦林治疗24周，利巴韦林剂量800mg治疗24周且HCVRNA检测阴性者， 24周后应再次检测HCVRNA以评估有无SVR(,抗HCV感染的病毒学应答,两种Pega-IFN联合利巴韦林的病毒学应答,基因1型丙肝治疗流程,丙肝患者,检测HCVRNA及基因型，若为基因1型,肝穿刺活检,较汇
19、管区纤维化更重纤维化，开始治疗,无纤维化或仅汇管区纤维化不考虑治疗,PegaIFN+利巴韦林（ 75kg 1000mg； 75kg 1200 mg）,12周检测HCVRNA,部分EVR（HCVRNA 下降2Log）,24周检测HCVRNA,HCVRNA阴性,HCVRNA阳性,48周检测治疗结束时HCVRNA，72周检测HCVRNA确定有无SVR,完全EVR（HCVRNA阴性）,无EVR（HCVRNA下降2Log,继续治疗到48周,停止治疗,基因2型或3型丙肝治疗流程,丙肝患者,检测HCVRNA及基因型，若为基因2型或3型,选择性肝穿刺活检,PegaIFN+利巴韦林 800mg治疗24周,24周检测HCVRNA,48周（治疗结束后24周）检测HCVRNA，确定有无SVR,HCV RNA仍可检测到,HCV RNA检测不到,治疗失败,急性丙型肝炎的治疗,急性丙型肝炎患者应接受IFN为基础的抗病毒治疗，治疗可推迟到急性起病后第812周进行，以观察有无自发性痊愈尽管单用普通IFN治疗效果很好，但从使用方便考虑，采用聚乙二醇IFN更加合适尚需更多的信息才能确定急性丙型肝炎最佳疗程，但至少治疗12周是合理的，也可考虑治疗24周联合或不联合利巴韦林治疗尚无推荐意见，但因根据个案情况决定,Thank You !,
